頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療臨床重癥感染的Meta評價

左 蕾 楊曉秋 劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，重慶 400042)

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療臨床重癥感染的Meta評價

左 蕾 楊曉秋 劉丹彥

(重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，重慶 400042)

目的 系統(tǒng)評價頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療重癥感染的有效性和安全性。方法 計算機檢索1990～2013年在CNKI、VIP、CBM、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的以碳青霉烯類(亞胺培南鈉/西司他丁鈉、美羅培南)為對照，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為試驗組的隨機對照研究，按納入及排除標準評價文獻質量和提取有效數(shù)據(jù)，采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果 共納入合格文獻9篇，中文8篇，英文1篇，納入病例786例，試驗組395例，對照組391例。Meta分析結果顯示，試驗組在臨床有效性〔OR=1.17，95%CI(0.78～1.75)，P=0.44〕、細菌清除率〔OR=0.60，95%CI(0.35～1.05)，P=0.07〕及安全性〔OR=1.00，95%CI(0.61～1.62)，P=0.99〕與對照組無統(tǒng)計學差異。結論 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療重癥感染與碳青霉烯類的有效性和安全性相當，可作為治療重癥感染的有益補充。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；亞胺培南鈉/西司他丁鈉；美羅培南；重癥感染；隨機對照研究

重癥監(jiān)護病房(ICU) 是醫(yī)院危、急重癥患者最集中的地方，也是細菌感染的高危地方。文獻報道，ICU病房感染的常見病原菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌〔1，2〕。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素類與β-內酰胺酶抑制劑組成的復方制劑，體外試驗研究顯示，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對銅綠假單胞菌、不動桿菌屬和嗜麥芽家事單胞菌等抗菌活性強于亞胺培南，腸桿菌科細菌等抗菌活性僅次于亞胺培南〔3〕，臨床亦有頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療ICU重癥感染取得良好療效的回顧性研究〔4〕。目前我國大部分醫(yī)院治療ICU感染常選用碳青霉烯類(如亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南等)，因此造成碳青霉烯類過度使用，易造成耐藥。因此，有關頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與碳青霉烯類治療重癥感染的隨機對照研究(RCT) 見于學術期刊，但是大部分 RCT均為小規(guī)模的臨床試驗，數(shù)據(jù)零散、入選病例少，說服力不足。因此，本文擬采用Meta分析對頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與碳青霉烯類治療重癥感染的有效性和安全性進行系統(tǒng)分析，為臨床合理選擇抗菌藥物，延緩碳青霉烯類泛耐藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1) 研究類型：RCT或回顧性對照研究；(2) 研究對象：所有患者均為重癥感染，包括老年院內獲得性肺炎(HAP)、老年慢性阻塞性肺病(COPD)、白血病化療后中性粒細胞缺乏合并嚴重感染等。治療前兩組患者在年齡、性別、部分癥狀和體征、實驗室檢查、并發(fā)癥及合并基礎疾病情況比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性；(3) 干預措施：試驗組為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；對照組為碳青霉烯類(亞胺培南鈉/西司他丁鈉、美羅培南)；(4) 結局指標：臨床有效性、細菌清除率、藥物不良反應發(fā)生率。 (5) 文獻排除標準:①原始資料為非公開發(fā)表的文獻；②非RCT研究；③動物試驗；④綜述；⑤重復報道的研究文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Ovid、CNKI、VIP、CBM、萬方等數(shù)據(jù)庫；手工在百度、谷歌等檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，檢索年限為2000～2013年，檢索語種為中文或英文。主要檢索詞：頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南鈉/西司他丁鈉、美羅培南、重癥感染、RCT、Cefoperazone / Sulbactam，Imipenem sodium / Cilastatin sodium，Meropenem，Severe infection。

1.3 文獻資料提取和質量評價 由2名研究者獨立依據(jù)預定的文獻納入標準對檢索出的引文信息進行篩選，剔除明顯不合格的文獻，對肯定和不能肯定的文獻檢索全文后再進行篩選。如果文獻中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧者，通過與作者聯(lián)系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協(xié)助解決分歧。

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊和Jada 評分量表制定方法學質量評價表，對所有納入文獻互盲評分：①隨機方法，正確和充分：據(jù)入院或就診的先后次序編碼，采用隨機數(shù)字表或計算機統(tǒng)計軟件如SAS等產生的隨機序列分組；不充分：以入院順序、住院號、出生日期等交替分組；不清楚：未描述隨機方法又無法通過原作者核實的文獻。②隱藏分組，正確和充分：產生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封隨機數(shù)字表或由計算機或專人產生并保密隨機序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機序列；不清楚：未提及分配隱藏；未使用：未隱藏隨機序列。③盲法：是否采用盲法，包括單盲、雙盲或三盲。④失訪及其處理：是否全程隨訪，是否報告失訪人數(shù)，失訪人數(shù)是否控制在10%以內。隨機(描述了隨機為1分，描述了具體隨機方法加1分)；雙盲(描述了盲法為1分，描述了具體盲法加1分)；失訪病例(如描述了失訪及失訪原因為1分)?？偡?分，0分為非隨機研究，≥3分為高質量研究，討論解決所有分歧。

1.4 資料提取 由2名研究者獨立依據(jù)預定的文獻納入標準對檢索出的引文信息進行篩選，剔除明顯不合格的文獻，對肯定和不能肯定的文獻檢索全文后再進行篩選。如果文獻中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧者，通過與作者聯(lián)系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協(xié)助解決分歧。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Rev Man5.0軟件計數(shù)資料采用比值比(QR)統(tǒng)計；計量資料采用加權均數(shù)差(WMD)或均數(shù)差(MD)統(tǒng)計，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。采用 檢驗分析各研究見的異質性，顯著水平為α=0.01，如P≥0.10，I2≤50%，表明各亞組間異質性無統(tǒng)計學差異，采用固定效應模型；如P<0.10，I2>50%，表明各亞組間存在明顯異質性，采用隨機效應模型分析。

2 結 果

2.1 納入研究文獻基本信息 檢索到與夫西地酸鈉相關文獻23篇，依據(jù)照文獻納入及排除標準，對文獻進行篩選，最后納入9篇合格文獻，其中為1篇文英文，8篇為中文。共納入病例786例，其中試驗組395例，對照組391例，9篇文獻均提到隨機分組，但只有2篇〔12，13〕提到采用隨機數(shù)字表法，其余7篇均未提到隨機方法。所有文獻均未報道分配隱藏、盲法及失訪等。9個試驗組間均衡性良好，Jadad 評分3分3篇，2分4篇，1分2篇。見表1。

表1 納入研究文獻基本信息

① 臨床有效性；② 細菌清除率；③ 不良反應發(fā)生率

2.2 臨床有效性評價 9篇文獻〔5～13〕均對臨床有效性做了研究，其中試驗組395例，有效343例，有效率86.84%，對照組391例，有效332例，有效率84.91%。各研究間異質性較小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效應模型進行分析，見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組總有效率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.17，95%CI(0.78～1.75)，P=0.44〕。

2.3 細菌清除率評價 6篇文獻〔6，7，10～13〕均對細菌清除率做了研究，其中試驗組分離細菌173株，消除133株，清除率76.88%，對照組分離細菌166株，消除140株，清除率84.34%。各研究間異質性較小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效應模型進行分析，見圖2。試驗組細菌清除率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.60，95%CI(0.35～1.05)，P=0.07〕。

2.4 安全性評價 9篇文獻〔5～13〕均對安全性做了研究，其中試驗組393例，發(fā)生ADR 37例，ADR發(fā)生率9.41%，對照組389例，ADR 37例，ADR發(fā)生率9.51%。各研究間異質性較小(P>0.10，I2<50%)，故采用固定效應模型進行分析，見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組ADR發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.00，95%CI(0.61～1.62)，P=0.99〕。

圖1 兩組臨床有效性比較森林圖

圖2 兩組細菌清除率比較森林圖

圖3 兩組安全性比較森林圖

3 討 論

近年來由于二、三代頭孢菌素的濫用，誘導細菌產生了超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)，如大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、產氣桿菌等，臨床一般首選碳青霉烯類。但頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉中的舒巴坦借助自身的β-內酰胺環(huán)與超廣譜β-內酰胺酶形成不可逆性結合，徹底阻斷超廣譜EBLS對頭孢哌酮的滅活作用，使頭孢哌酮對產超廣譜EBLS的各種基因型細菌均有強大的抑制作用。同時，頭孢哌酮可通過銅綠假單胞菌外膜3種孔蛋白通道，使更多頭孢哌酮深入菌體內部，起到更大的殺菌作用的舒巴坦可以使頭孢哌酮對產AmpCβ內酰胺酶和外排泵的銅綠假單胞的最小抑菌濃度(MICs)(抗菌藥物抑制50%受試菌株生長所需的最低有效抑菌濃度)下降8倍〔4〕。因此，從理論而言，頭孢哌酮鈉/舒巴坦可用于ICU感染的初始經驗性治療。

本研究說明頭孢哌酮鈉/舒巴坦在臨床中可用于經驗性重癥感染治療。Meta分析準確性與納入文獻質量有關，由于本次納入文獻質量偏低，僅有2篇質量評價為B級，其余均為C級，多數(shù)研究隨機方法不詳，隨機分配是否隱藏不清楚，是否采用盲法不明確，不排除個別研究數(shù)據(jù)不嚴謹，因此引起統(tǒng)計分析存在一定偏倚。因此準確結果仍需采用多中心大樣本的隨機對照試驗進一步驗證，以獲得最佳證據(jù)。但是，現(xiàn)有證據(jù)表明，頭孢哌酮鈉/舒巴坦治療重癥感染安全、有效，可作為重癥感染經驗性治療的首選藥物，以延緩泛耐藥細菌的產生。

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〔2014-11-09修回〕

(編輯 趙慧玲/曹夢園)

左 蕾(1987-)，女，醫(yī)師，碩士，主要從事疼痛與重癥研究。

R453.2

A

1005-9202(2017)07-1715-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.063