槲寄生水煎液治療更年期女性干眼癥的臨床療效

余 靜 葉鱗泓 裴重剛 姜 楠 徐 丹 葉 蕾 高桂平 邵 毅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

槲寄生水煎液治療更年期女性干眼癥的臨床療效

余 靜1葉鱗泓 裴重剛 姜 楠 徐 丹 葉 蕾 高桂平 邵 毅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

目的 探討槲寄生水煎液治療更年期女性干眼癥的臨床效果。方法 60例(60眼)女性干眼癥患者(45～55歲)被隨機(jī)分為兩組：實驗組30例口服槲寄生水煎液和對照組30例口服安慰劑維生素C片。兩組均加用羥糖甘滴眼液滴眼治療；分別在治療前和治療后1 w，1、2個月各時間點檢測并評定患者干眼眼表疾病指數(shù)(OSDI)、淚膜 4 項、淚液蛋白，觀察治療前后角膜共聚焦顯微鏡下情況。結(jié)果 治療前，兩組患者各檢測指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1 w、1、2個月后，試驗組患者OSDI、淚膜破裂時間(BUT)、淚液分泌實驗(SIT)、淚河高度及角膜災(zāi)光素染色(FL)均有顯著變化(均P<0.05)；淚液蛋白(TP)，乳鐵蛋白(LF)，溶菌酶(LZM)，分泌型免疫球蛋白(sIgA)均有不同程度改變，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；對照組治療1 w、1個月后，OSDI均有變化(均P<0.05)；至治療后第2個月時患者的OSDI、BUT、SIT、淚河高度及FL均無明顯變化(均P>0.05)。經(jīng)過治療2個月后，試驗組上皮朗格漢細(xì)胞和炎癥細(xì)胞密度分別為(8±4)cells/mm2和(52±22)cells/mm2，而對照組上皮朗格漢細(xì)胞和炎癥細(xì)胞密度分別為(51±24)cells/mm2和(251±66)cells/mm2，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論 槲寄生水煎液可有效減輕更年期女性干眼癥的癥狀和體征，具有一定的臨床意義。

槲寄生水煎液；干眼癥

絕經(jīng)后婦女和老年男性雄激素水平下降常常會誘發(fā)干眼〔1〕。槲寄生為桑寄生科，味苦、性平，歸肝、腎經(jīng)，具祛風(fēng)濕、補肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎的功效，為歷版藥典所收載。槲寄生主要含有黃酮類物質(zhì)，可與性激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雄激素類似可以起到擬雄激素的作用，但不會像雄激素引起女性男性化、粉刺等多種并發(fā)癥，具有明顯的優(yōu)勢，并能有效地縮短病程，達(dá)到治本的目的〔2〕。

1 資料與方法

1.1 對象 2014年10月至2015年10月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科確診為干眼癥的60例更年期女性。(1)更年期女性的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡45～55歲的女性，除月經(jīng)失調(diào)外，潮熱多汗為典型癥狀，或伴有易怒、心悸、精神、神經(jīng)癥狀表現(xiàn)異常，記憶力減退，腰酸背痛等；②內(nèi)分泌水平測定：雌二醇(E2)降低，促卵泡激素(FSH)、促黃體生成激素(LH)增高；③排除心血管疾病，精神、神經(jīng)性疾病，甲狀腺功能異常等。(2)干眼的納入標(biāo)準(zhǔn)〔2〕：①主要癥狀(必需)：干澀感、異物感、疲勞感、各種不適癥狀；②淚膜不穩(wěn)定(必需)：通過淚膜破裂實驗，測淚膜破裂時間(BUT)陽性<10 s；③淚液分泌實驗(SIT)及淚河高度測驗提示淚液分泌減少；④淚液乳鐵蛋白(LF)減少或滲透壓增加(加強(qiáng)診斷)；⑤出現(xiàn)眼表損害(加強(qiáng)診斷)：角膜熒光素染色(FL)淚液滲透壓增加。排除其他原因時，具有①+②(≤5 s)或①+(5 s<②≤10 s)+③或⑤可確診。④⑤兩項為加強(qiáng)診斷。本研究按照赫爾辛基宣言的原則進(jìn)行，根據(jù)兩家醫(yī)院倫理委員會的要求，向每一例患者對于研究的方法及內(nèi)容做了詳盡的解釋，并獲得患者同意簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 槲寄生水煎液的調(diào)制方法 槲寄生20 g，清洗后加水至200 ml，煎煮前在砂鍋內(nèi)用水浸泡約30 min，采用直火煎煮法煮沸3 min后去火調(diào)制而成。

1.2.2 實驗分組 為確保實驗組與對照組間具有最大程度的可比性，最大限度地減少非實驗因素的影響，如年齡、病程等，按不平衡指數(shù)最小的分配原則將60例入選者(60眼)隨機(jī)分成兩組：試驗組30例口服槲寄生水煎液350 ml/次，2次/d；對照組30例口服安慰劑維生素C片50 mg/次，2次/d；連續(xù)服用2個月，兩組均加用羥糖甘滴眼液滴眼治療。根據(jù)“80%把握度下每組樣本例數(shù)公式n=15.6R+1.6，確定本研究兩組樣本量30例〔3〕。

1.3 眼表疾病指數(shù)(OSDI)問卷調(diào)查表 被廣泛應(yīng)用于評估眼表面疾病，如眼部不適的癥狀：干眼及干眼相關(guān)疾病。受試者回答表中的問題并進(jìn)行評分，最終匯總分值判斷有無干眼癥。但在評估其他并存的眼部疾病時，應(yīng)注意這份問卷的多維性。總分計算使用方程：12.5×〔(個人問題分?jǐn)?shù)之和)/(回答問題)〕，產(chǎn)生總得分從0～100分不等。按嚴(yán)重程度分類：正常=0～12分，輕度=13～22分，中度=23～32分，嚴(yán)重=33～100分。除了總OSDI得分，相同的公式用于計算兩個部分的得分：OSDI 視覺相關(guān)分?jǐn)?shù)和OSDI眼相關(guān)不適分?jǐn)?shù)。OSDI 視覺相關(guān)分?jǐn)?shù)評估了眼部表面疾病對視覺功能的影響(視力模糊、視力不良、閱讀，開車，使用電腦及看電視的限制)。OSDI眼相關(guān)不適分?jǐn)?shù)評估有關(guān)刺激癥狀或不適(光感性；異物感或疼痛/酸痛；在風(fēng)中、干燥或空調(diào)環(huán)境的不適)〔4〕。

1.4 淚膜四項〔5〕BUT：熒光素鈉染色后囑患者做瞬目運動，從最后一次瞬目后睜眼至角膜出現(xiàn)一個黑斑的時間。FL：將眼科測試紙貼近患者眼球，主要檢查角膜的情況。正常角膜上皮在用熒光素鈉染色后，裂隙燈下觀察不染色，若角膜上皮受損則會被染色。SIT：用一條濾紙并將一端折彎置眼內(nèi)，其余部分懸垂于皮膚表面，輕閉雙眼，5 min后測量濾紙被淚水滲濕的長度，<5 mm提示干眼。淚河高度測量：采用裂隙燈檢查法觀察在角結(jié)膜表面的光帶和下瞼瞼緣光帶的交界處淚液的液平高度。

1.5 淚液中蛋白質(zhì) 淚中含有多種抗微生物蛋白質(zhì)，de Souza等〔6〕研究已發(fā)現(xiàn)淚液中含有491種不同的蛋白質(zhì)，目前最主要的蛋白包括淚液蛋白(TP)、LF、溶菌酶(LZM)和分泌型免疫球蛋白(sIg)A。從上午9點至11點收集所有淚液，采用Brandford法測量TP的含量，采用放射免疫法測定了LF濃度。最后，用濁度計測定LZM濃度。

1.6 角膜共聚焦顯微鏡檢查 操作方法參考文獻(xiàn)〔7〕，將病人眼表麻醉后，頭固定在顯微鏡下，囑他們眼睛直視前方。慢慢地向前推鏡頭觀察選擇有價值的圖片和視頻保存，計算角膜上皮朗格漢細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的密度。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件行t檢驗、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后眼表癥狀評分和淚膜情況比較 兩組治療前的OSDI、BUT、SIT、淚河高度及FL相比差異均無顯著性差異(tOSDI=0.491，tBUT=0.729，t淚河高度=0.913，tSIT=0.734，tFL=0.813，均P>0.05)；治療后1 w及1個月兩組患者SIT、淚河高度及FL相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(tSIT=4.539，t淚河高度=5.124，tFL=9.329，均P<0.05)，兩組患者OSDI 、BUT相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(tOSDI=1.012，tBUT=0.924；tOSDI=1.537，tBUT=0.849，均P>0.05)；治療后2個月兩組患者的OSDI、BUT、SIT、FL及淚河高度相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(tOSDI=9.522，tBUT=10.324，t淚河高度=8.721，tSIT=6.329，tFL=5.743，P均<0.05)。試驗組患者治療后，OSDI、BUT、SIT、淚河高度在術(shù)后1 w和1個月也均有變化(1 w：tOSDI=8.323，tBUT=4.515，t淚河高度=6.301，tSIT=10.419；1個月：tOSDI=6.831，t淚河高度=9.226，tSIT=7.133，均P<0.05)，至治療后2個月時患者OSDI、BUT、SIT、淚河高度及FL也均有變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為tOSDI=13.516，tBUT=12.552，t淚河高度=16.378，tSIT=12.247，tFL=9.417，均P<0.05)；對照組患者治療后1 w和1個月OSDI均有變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (tOSDI=10.532，13.929；均P<0.05)，至治療后第2個月時患者的OSDI、BUT、SIT、淚河高度及FL均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(tOSDI=0.641，tBUT=0.956，t淚河高度=0.428，tSIT=0.685，tFL=0.367，均P>0.05)。見表1。

2.2 治療前后兩組間各時間點TP對比 見表2。治療前，兩組患者淚液TP，LF，LZM，sIgA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(tTP=0.774，tLZM=0.532，tLF=0.758，tslgA=0.537，均P>0.05)；治療后1 w，兩組患者TP，LF，LZM，sIgA較治療前均有不同程度下降，但兩組在不同時間段比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后1個月及2個月，兩組患者淚液TP，LF，LZM，sIgA較治療前均有不同程度提高，但兩組在不同時間段比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

組別時間OSDIBUT(s)SIT(mm)淚河高度(mm)2%FL試驗組 術(shù)前43.22±10.132.58±3.123.12±1.120.18±0.229.02±2.46 術(shù)后1w37.13±9.862)3.82±2.642)4.36±2.591)2)0.26±0.271)8.54±2.281) 術(shù)后1個月28.24±11.852)6.84±3.762)10.67±4.221)2)0.69±0.211)3.89±2.351) 術(shù)后2個月21.12±10.431)2)9.15±2.871)2)11.88±6.591)2)0.76±0.151)2)2.71±2.611)2)對照組 術(shù)前44.83±12.252.39±3.543.24±1.070.19±0.248.97±2.58 術(shù)后1w38.89±18.522)2.71±2.663.66±1.310.24±0.318.36±2.19 術(shù)后1個月34.32±14.962)3.51±3.973.82±2.120.28±0.298.52±1.97 術(shù)后2個月34.67±11.593.69±3.823.89±2.380.31±0.228.43±2.12

與對照組相比：1)P<0.05；與術(shù)前相比：2)P<0.05

組別TPLZMLFsIgA試驗組術(shù)前12.23±2.861.25±0.881.33±0.36139.79±10.96術(shù)后1w11.39±2.561.39±0.621.42±0.39142.01±15.19術(shù)后1個月14.84±1.812.37±1.261.61±0.34150.18±16.82術(shù)后2個月15.79±2.932.29±1.611.68±0.49154.19±18.94對照組術(shù)前11.73±2.911.26±0.921.38±0.29137.81±12.61術(shù)后1w10.09±1.771.43±0.571.45±0.21139.79±19.28術(shù)后1個月13.52±2.262.29±1.121.51±0.33148.56±16.74術(shù)后2個月13.74±2.182.42±1.261.69±0.28147.20±18.69

2.3 兩組治療前后角膜共聚焦顯微鏡結(jié)果 正常角膜上皮細(xì)胞為光暗均勻細(xì)胞體，細(xì)胞邊界較輕；治療前角膜上皮層間可見炎癥細(xì)胞和朗格漢細(xì)胞明顯增加；試驗組1個月角膜上皮層可見極少數(shù)的炎性細(xì)胞浸潤和朗格漢細(xì)胞，上皮細(xì)胞密度較治療前明顯增加；對照組1個月后，角膜上皮細(xì)胞體積縮小，角膜上皮層可見有大量的呈亮光樣炎性細(xì)胞和形體彎曲的朗格漢細(xì)胞，上皮基底細(xì)胞密度明顯減少。見圖1。治療2個月后，試驗組上皮朗格漢細(xì)胞和炎癥細(xì)胞密度分別為(8±4)cells/mm2和(52±22)cells/mm2，而對照組上皮朗格漢細(xì)胞和炎癥細(xì)胞密度分別為(51±24)cells/mm2和(251±66)cells/mm2，兩組比較差異顯著(tBC=6.256，tIC=8.732，均P<0.05)。

圖1 治療前后兩組角膜共聚焦顯微鏡結(jié)果

3 討 論

干眼癥包括眼睛干澀、有異物感、視力模糊、刺激和眼痛。對于干眼，各種損傷可能會導(dǎo)致眼表面的損害，包括感染、炎癥、創(chuàng)傷、眼部解剖結(jié)構(gòu)異常和高淚液滲透壓等。干眼分為淚液生成不足型、蒸發(fā)過強(qiáng)型兩種類型〔8〕。目前，干眼多是以局部對癥治療為主，包括人工淚液、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等眼液滴眼以及行淚道栓塞治療。若選用人工淚液，需注意藥物應(yīng)不含有抗生素，并且需藥內(nèi)所含的保存劑對角膜結(jié)膜影響極小或沒有影響。若患者需長期使用人工淚液制劑，應(yīng)首選不含防腐劑或所含的防腐劑對角膜影響小的人工淚液。目前雄激素替代療法是治療此類干眼的主要方法，但長期雄激素的使用會產(chǎn)生很多嚴(yán)重的副作用。尋找雄激素替代藥物勢在必行。近年來已有研究表明，密蒙花茶、鬼針草不僅在動物實驗上能用于治療兔雌/雄激素下降導(dǎo)致的干眼模型〔9〕，可明顯減輕中重度更年期干眼女性的癥狀和體征，具有一定的臨床價值。其中的黃酮類化合物結(jié)構(gòu)因與雄激素類似，所以可以發(fā)揮功效〔10〕。但密蒙花味較甜，不適合糖尿病患者；鬼針草苦，味道不佳，患者依從性下降。

有學(xué)者從槲寄生中分離出36個黃酮類化合物，間接或可能直接產(chǎn)生擬雄激素活性作用，淚腺等眼表組織有雄激素受體〔11〕，與雄激素結(jié)合而發(fā)揮作用，治療雄激素水平下降引起的淚液分泌功能失調(diào)綜合征。槲寄生中的甲基鼠李素用于抗新生血管、抗感染和抗腫瘤，能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)信號通道而發(fā)揮抑制新生血管、抗感染和抗腫瘤作用，而干眼本身就是一種眼部炎癥，對干眼抗炎發(fā)揮一定的作用〔12〕。槲寄生中含有茶堿，常常引起患者流淚，可起到防止干眼患者干眼癥狀繼續(xù)惡化的作用。Deeni等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，槲寄生有著廣譜的抗菌活性，對某些多重耐藥細(xì)菌和真菌均有效果。同時槲寄生中含有凝集素、磷脂成分可促進(jìn)機(jī)體的免疫力，提高抑菌能力。

本研究結(jié)果表明槲寄生水煎液可以明顯改善干眼癥狀，可能因為槲寄生水煎液中的黃酮類化合物發(fā)揮擬雄激素的作用；治療后1 w，兩組患者TP、LF、LZM、sIgA較治療前下降，而治療后1個月及2個月提高，可能是因為開始時淚液分泌增多、各成分稀釋，微環(huán)境恢復(fù)后蛋白分泌恢復(fù)正常；對照組治療效果不明顯。此外，本文還發(fā)現(xiàn)槲寄生水煎液能有效減少雄激素失調(diào)性干眼癥的炎癥細(xì)胞和朗格漢細(xì)胞浸潤，減少炎癥反應(yīng)；且經(jīng)槲寄生水煎液治療干眼后無明顯眼部和全身反應(yīng)。

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〔2016-05-17修回〕

(編輯 郭 菁)

國家自然科學(xué)基金資助(81160118，81400372)；江西省遠(yuǎn)航工程(2014022)；江西省學(xué)位與研究生教育教學(xué)改革研究項目(2015)；江西省科技平臺建設(shè)項目(2013116)；江西省青年科學(xué)基金(20151BAB215016)；江西省科技支撐計劃項目(20151BBG70223)；江西省衛(wèi)計委科技計劃項目(20155154)；贛江學(xué)者計劃(2015)

1 杭州市中醫(yī)藥針灸科

邵 毅(1982-)，男，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事干眼癥研究。

余 靜(1989-)，女，住院醫(yī)師，主要從事干眼癥研究。

R320.37

A

1005-9202(2017)07-1710-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.061