逍遙丸對肝氣郁結(jié)型輕度認(rèn)知功能障礙患者情緒和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

侯俊林 詹向紅 閆國立 梁 鶴 劉 永 關(guān)徐濤 孫前明 李 偉

(河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

逍遙丸對肝氣郁結(jié)型輕度認(rèn)知功能障礙患者情緒和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響

侯俊林 詹向紅 閆國立 梁 鶴 劉 永 關(guān)徐濤 孫前明 李 偉

(河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

目的 探討逍遙丸對肝氣郁結(jié)型輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者情緒狀態(tài)、肝郁程度和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響。方法 用國際MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)和肝氣郁結(jié)證癥狀篩選標(biāo)準(zhǔn)篩選40～65歲的肝氣郁結(jié)型MCI患者，用 Beck抑郁量表(BDI)、Beck焦慮量表(BAI)、肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分表對肝氣郁結(jié)型MCI患者的情緒狀態(tài)、肝氣郁結(jié)程度進(jìn)行評測，用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者用藥前后的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、腎上腺糖皮質(zhì)激素(GC)和去甲腎上腺素(NE)水平。結(jié)果 與用藥前相比，患者用藥后的BDI、BAI、肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分降低(P<0.05)，ACTH水平降低(P<0.05)，NE水平升高(P<0.05)，GC值無明顯變化(P>0.05)。結(jié)論 逍遙丸能夠改善肝郁型MCI患者的抑郁、焦慮情緒和肝氣郁結(jié)癥狀，ACTH濃度降低、NE濃度升高是其可能的原因。

逍遙丸；肝氣郁結(jié)；輕度認(rèn)知功能障礙

大量研究表明，情緒調(diào)節(jié)不良嚴(yán)重影響人類身心健康，引發(fā)學(xué)習(xí)記憶障礙、癡呆、抑郁癥、免疫力低下等多系統(tǒng)疾患〔1～3〕。這些疾患與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA) 軸持續(xù)亢進(jìn)、糖皮質(zhì)激素(GC)水平升高密切相關(guān)〔4〕。海馬是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵部位，GC受體表達(dá)最高，對應(yīng)激反應(yīng)非常敏感，極易受損〔5〕。因此，長期情緒調(diào)節(jié)不良必定使海馬功能衰退，學(xué)習(xí)記憶能力下降，腦老化進(jìn)程加速。中醫(yī)證候?qū)W研究表明，肝氣郁結(jié)是情緒調(diào)節(jié)不良的常見證候。肝氣郁結(jié)，疏泄失職，全身氣機(jī)不暢，一方面可致氣滯、血瘀、痰阻，使精微物質(zhì)不能上達(dá)于腦；另一方面影響脾胃運(yùn)化功能，導(dǎo)致氣血虧虛，其他臟腑受累致虛，進(jìn)而使大腦功能下降，引起輕度認(rèn)知障礙(MCI)等腦老化相關(guān)疾病的發(fā)生。對于MCI患者而言，長期肝氣郁結(jié)可能會(huì)加重其認(rèn)知功能障礙的程度，導(dǎo)致病程加速發(fā)展。本研究擬觀察逍遙丸對肝氣郁結(jié)型MCI患者情緒狀態(tài)、肝郁程度和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響。

1 材料與方法

1.1 對象 來自2013年7月至2015年1月河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、第三附屬醫(yī)院體檢科參加體檢人員，以及鄭州市莆田、賈崗、磨李等大型社區(qū)的志愿者。符合實(shí)驗(yàn)要求的肝氣郁結(jié)型MCI患者共47例，2例因身體原因中途退出，實(shí)際參與本項(xiàng)研究者45例。本研究以自愿為前提，遵從赫爾辛基宣言，履行知情同意程序，取得調(diào)查對象的書面同意，并報(bào)河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國際MCI工作組標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。②神經(jīng)心理學(xué)量表：MMSE得分文盲>17分、小學(xué)>20 分、中學(xué)或以上>24分；MoCA得分<26分，若受教育年限≤12年，則MoCA得分加1分以校正；GDS為2～3級；ADL得分<26分。③符合肝氣郁結(jié)證癥狀篩選標(biāo)準(zhǔn)〔7〕。④年齡40～65歲，母語為漢語，右利手，裸眼或校正視力1.0以上，聽覺和語言功能正常。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：不能配合調(diào)查及檢測者；腦部腫瘤；存在神經(jīng)系統(tǒng)疾??；重要臟器病變可能影響腦功能或影響對認(rèn)知功能的評價(jià)；精神疾病史；活動(dòng)性癲癇者；癡呆患者；服用影響認(rèn)知功能的藥物者。

1.2 實(shí)驗(yàn)量表 一般情況及病史調(diào)查表；簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)；蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)；全面衰退量表(GDS)；日常生活活動(dòng)量表(ADL)；肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分表；Beck抑郁量表(BDI)；Beck焦慮量表(BAI)。

1.3 實(shí)驗(yàn)藥品和試劑 逍遙丸(河南省宛西制藥股份有限公司，批號：140409)。人血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)酶免試劑盒(美國R & D公司，批號：14-11)；人血漿去甲腎上腺素(NE)酶免試劑盒(美國R & D公司，批號：14-11)；人血漿GC酶免試劑盒(美國R & D公司，批號：14-11)。

SK30臺式多功能高速冷凍離心機(jī)(美國Sigma公司)；994型-86℃超低溫冰箱(美國熱電)；全波長自動(dòng)酶標(biāo)分析儀(美國熱電)；1575自動(dòng)酶標(biāo)洗板機(jī)(美國熱電)；HPS-250生化培養(yǎng)箱(哈爾濱市東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司)；HY-2調(diào)速多用振蕩器(江蘇金壇市金城國勝實(shí)驗(yàn)儀器廠)。

1.4 藥物干預(yù) 逍遙丸(河南宛西制藥)，8粒/次，3次/d，口服，持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.5 ACTH、GC、NE的檢測方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件定量資料，用藥前后采用自身配對t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 BDI、BAI、肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分結(jié)果 與用藥前相比，患者用藥后的BDI、BAI、肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分降低(P<0.05)。見表1。

量表用藥前用藥后t值P值BDI12.58±10.523.29±3.085.7360.000BAI11.87±7.607.18±6.583.6870.001肝氣郁結(jié)證癥狀程度計(jì)分6.73±1.144.11±1.808.1980.000

2.2 ACTH、GC、NE檢測結(jié)果 與用藥前相比，患者用藥后的ACTH水平降低(P<0.05)，NE水平升高(P<0.05),GC值無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 MCI患者用藥前后ACTH、GC、NE水平比較〔 M(P25～P75)，pg/ml〕

3 討 論

本文結(jié)果顯示，逍遙丸可以降低肝氣郁結(jié)型MCI患者的抑郁、焦慮和肝氣郁結(jié)程度。

HPA軸主要由下丘腦的室旁核、腺垂體及腎上腺皮質(zhì)組成。下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)可控制腺垂體ACTH的釋放，進(jìn)而調(diào)控GC的合成和分泌，同時(shí)ACTH的釋放又受到GC負(fù)反饋抑制作用的影響，三者密切相關(guān)。HPA軸的活動(dòng)受到體內(nèi)外各種應(yīng)激的影響。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致HPA軸的過度興奮，進(jìn)而影響血漿ACTH和GC水平，故目前多采用血漿ACTH、GC等的水平變化作為評價(jià)慢性應(yīng)激程度的指標(biāo)。在人類，ACTH促進(jìn)釋放的GC主要是皮質(zhì)醇，在大鼠則主要為皮質(zhì)酮(CORT)。趙桂景等〔8〕研究顯示慢性應(yīng)激抑郁大鼠血清ACTH和CORT含量明顯升高。FitzGerald等〔9〕發(fā)現(xiàn)被試在急性心理應(yīng)激時(shí)血漿 ACTH、GC 水平上升，但也有研究〔10〕發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠血漿CORT含量與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物實(shí)驗(yàn)研究方面，李云輝等〔11〕用柴胡疏肝散對抑郁大鼠進(jìn)行干預(yù)后，大鼠抑郁樣行為顯著改善，血漿ACTH濃度較模型組降低(P<0.05)。但也有研究發(fā)現(xiàn)對慢性束縛應(yīng)激所致肝郁脾虛證大鼠用逍遙散進(jìn)行干預(yù)后，其ACTH和CORT水平與模型組及正常對照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)〔12〕。Mcyer等〔13〕通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血漿ACTH濃度升高，而經(jīng)抗抑郁治療后，隨著抑郁程度的緩解ACTH濃度下降。本研究結(jié)果與Mcyer等〔13〕的報(bào)道相似，為逍遙丸緩解患者的抑郁等情緒提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。近年來研究提示，許多神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)、阿片類藥物、生長因子、細(xì)胞因子、脂肪因子甚至細(xì)菌配體都可以在不依賴于垂體ACTH的情況下調(diào)節(jié)ACTH的釋放〔14〕。上述因素甚至?xí)?dǎo)致ACTH和GC水平分離〔15〕。這可能是本研究患者用藥后ACTH濃度降低而GC濃度變化不明顯的原因。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)NE與邊緣系統(tǒng)情緒活動(dòng)密切相關(guān)，具有極其重要的生理功能。血中一定含量的NE可產(chǎn)生興奮和欣快的情緒，濃度過高可能導(dǎo)致躁狂和攻擊行為，說明NE水平波動(dòng)與情緒變化密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，解郁方藥可通過增強(qiáng)模型大鼠腦內(nèi)NE表達(dá)改善抑郁癥狀〔16〕。臨床研究顯示，針灸能提高抑郁癥患者外周血NE含量，從而起到治療作用〔17〕。本研究結(jié)果與上述研究相似，這可能是患者抑郁、焦慮情緒和肝氣郁結(jié)癥狀改善的原因之一。

綜上所述，本研究結(jié)果表明逍遙丸能夠改善肝郁型MCI患者的抑郁、焦慮情緒和肝氣郁結(jié)癥狀，ACTH濃度降低、NE濃度升高是其可能的原因。

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〔2016-07-15修回〕

(編輯 袁左鳴)

Effect of Peripateticism pill on the mood and neuroendocrine function in MCI patients with liver qi stagnation

HOU Jun-Lin, ZHAN Xiang-Hong, YAN Gou-Li,etal.

Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, Henan, China

Objective To study the effect of Peripateticism pill on the mood, liver depression degree and neuroendocrine function in MCI patients with liver qi stagnation.Methods International diagnostic criteria for MCI and symptoms of liver qi stagnation screening standard were used to screen 40 ～ 65 years old MCI patients with liver qi stagnation.Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory and the degree of liver qi stagnation scores table were used to evaluate emotional state and the degree of liver qi stagnation.Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to analyze adrenocorticotropic hormone (ACTH), glucocorticoid (GC) and norepinephrine (NE) in patients before and after treatment.Results Compared with before treatment, scores of BDI, BAI and symptoms of liver qi stagnation screening were all reduced (P<0.05), ACTH was decreased (P<0.05), NE was increased (P<0.05), GC had no significant changes(P>0.05) after treatment.Conclusions Peripateticism pill could reduce depression, anxiety and symptoms of liver qi stagnation in MCI patients with liver qi stagnation.The possible reason is ACTH concentration decrease and NE concentration increase.

Peripateticism pill; Liver qi stagnation;MCI

國家自然科學(xué)基金(81173148，81473556)；河南中醫(yī)藥大學(xué)博士科研基金(BSJJ2011-08)

詹向紅(1963-)，女，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事情志與衰老相關(guān)疾病的理論及應(yīng)用研究。

侯俊林(1981-)，男，博士，講師，主要從事情志與衰老相關(guān)疾病的理論及臨床研究。

R741

A

1005-9202(2017)07-1642-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.031