急性白血病免疫治療的臨床經(jīng)驗(yàn)與前景

童春容

急性白血病免疫治療的臨床經(jīng)驗(yàn)與前景

童春容

童春容教授，現(xiàn)任河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院血液科及免疫治療科主任。兼任中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)醫(yī)藥生物技術(shù)臨床專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)生物治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中華骨髓庫(kù)專(zhuān)家委員會(huì)委員和《中國(guó)腫瘤生物治療雜志》編委。擅長(zhǎng)血液病整合診治，惡性血液腫瘤的免疫治療。

近年來(lái)，急性白血?。╝cute leukemia，AL）的免疫治療已獲得一些突破性進(jìn)展。本文旨在總結(jié)AL免疫治療的結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)，如抗CD19抗原嵌合受體基因工程修飾T細(xì)胞、抗CD3/19雙特異抗體治療，使部分難治復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血?。╮efractory re?lapse acute B lymphocytic leukemia，r/r B-ALL）獲得完全緩解（complete remission，CR）。本研究團(tuán)隊(duì)采用化療聯(lián)合自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，明顯提高第一次CR期中低危險(xiǎn)性AL的長(zhǎng)期無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）。其他多種免疫治療方法的研究也逐步開(kāi)展，如針對(duì)其他靶點(diǎn)的抗原嵌合受體基因工程修飾T細(xì)胞、T細(xì)胞抗原受體基因修飾的T細(xì)胞，其他靶點(diǎn)的雙特異性抗體、針對(duì)免疫細(xì)胞周期卡控點(diǎn)的抗體或藥物等。多種免疫治療及方法的聯(lián)合有望提高AL的治愈率及生存質(zhì)量，從而減少采用對(duì)生存質(zhì)量影響更大的異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HCT）的治療方法。

急性白血病 免疫治療 臨床結(jié)果 經(jīng)驗(yàn) 前景

目前，治療急性白血?。╝cute leukemia，AL）的主要方法是化療、異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HCT），其他方法有靶向治療、放療、免疫治療。放化療、造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HCT）后白血病復(fù)發(fā)的主要原因之一是白血病細(xì)胞發(fā)生新的染色體及基因突變。因?yàn)榉呕熓侵匾恼T變劑，所以不良反應(yīng)較小的免疫治療、靶向治療等越來(lái)越受到關(guān)注。近年來(lái)，19-CAR-T、CD3/CD19雙特異性抗體治療r/r B-ALL獲得突破性進(jìn)展，其他多種免疫治療方法也進(jìn)入全面發(fā)展階段。現(xiàn)將AL的免疫治療方法、經(jīng)驗(yàn)及展望綜述如下。

1 過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療

過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療是指將自體或同種異體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給患者，直接殺傷患者體內(nèi)的AL細(xì)胞。由于AL一般需要反復(fù)化療或HCT，且AL細(xì)胞主要占據(jù)骨髓及血液使正常免疫細(xì)胞大量減少；或免疫細(xì)胞本身是白血病細(xì)胞的起源細(xì)胞，其免疫功能往往低下。在此情況下，疫苗及非特異免疫刺激劑等需要激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)的方法很難在早期見(jiàn)效。因此，過(guò)繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療逐漸受到重視。Al?lo-HCT后輸注同一供者的淋巴細(xì)胞（DLI）是防治Al?lo-HCT后AL復(fù)發(fā)的最常用且經(jīng)濟(jì)的過(guò)繼性免疫治療方法。迄今為止，CAR-T細(xì)胞是治療r/r B-ALL見(jiàn)效較快、療效較好的細(xì)胞。CIK、NK、抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）也在清除微小殘留白血病（minimal residual disease，MRD），防止復(fù)發(fā)，提高治愈率上顯示出療效。

1.1 CAR-T

CAR-T是通過(guò)基因改造后獲得靶抗原單克隆抗體單鏈可變區(qū)（scFv）的T細(xì)胞。目前，CAR-T的組成主要為：病毒基因載體將識(shí)別靶抗原的單抗單鏈可變區(qū)（scFv）、T細(xì)胞抗原受體穿膜部分及T細(xì)胞共刺激信號(hào)基因組合在一起，再轉(zhuǎn)移給患者自身或同種異體的T細(xì)胞。2011年，美國(guó)賓夕法利亞州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)首先報(bào)告采用抗CD19的CAR-T（19-CAR-T）治療1例難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lym?phocytic leukemia，CLL）獲得完全分子學(xué)緩解（com?plete molecular remission，CRm）［1］，這是首次采用免疫細(xì)胞治療晚期白血病獲得成功，此后CAR-T迅速成為熱門(mén)研究方向。由于CD19是大部分B細(xì)胞腫瘤最穩(wěn)定表達(dá)的抗原，且CD19幾乎僅在B細(xì)胞上表達(dá)，攻擊CD19導(dǎo)致的B細(xì)胞功能降低可以輸注免疫球蛋白來(lái)彌補(bǔ)。因此，CD19-CAR-T是迄今為止報(bào)告最多、療效最好，不良反應(yīng)最低的CAR-T。19-CAR-T治療r/r B-ALL療效最好，完全緩解（complete remission，CR）率可達(dá)90%以上［2］，預(yù)估2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）會(huì)正式批準(zhǔn)其臨床應(yīng)用。

2015年7月至2016年11月20日，本研究團(tuán)隊(duì)共采用慢病毒載體自體19-CD3ξ-41BB-CAR-T治療55例原發(fā)耐藥或難治性血液學(xué)復(fù)發(fā)患者［3-4］，治療后92%（49/53）可評(píng)估患者獲得CR或CRi（達(dá)到CR，但血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)正常）。開(kāi)展19-CAR-T治療前2個(gè)月，2例死于治療相關(guān)毒性（treatment related mortality，TRM），其中1例為腦出血，1例為持續(xù)白細(xì)胞嚴(yán)重低下后的重度感染，療效不可評(píng)估；有6例患者發(fā)生≥3級(jí)的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），本研究團(tuán)隊(duì)考慮CRS的嚴(yán)重程度主要與患者體內(nèi)白血病細(xì)胞負(fù)荷高，尤其是血液中白血病細(xì)胞比例高，輸注的CAR-T細(xì)胞數(shù)有關(guān)；另有4例患者治療未獲得CR（NR），這4例均輸注CAR-T細(xì)胞≤0.5×105/kg體質(zhì)量，輸注細(xì)胞前或輸注后血液白血病細(xì)胞倍增太快，可能是無(wú)效的原因。

總結(jié)前期的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)后，本研究團(tuán)隊(duì)近期連續(xù)治療33例患者，選擇標(biāo)準(zhǔn)為血液白血病細(xì)胞＜30%，頭顱核磁共振檢查顱內(nèi)無(wú)腫塊及其他嚴(yán)重病灶者，且回輸CAR-T細(xì)胞均達(dá)到1×105/kg體質(zhì)量；如果回輸CAR-T細(xì)胞前血液白血病細(xì)胞絕對(duì)值成倍增長(zhǎng)，先凍存CAR-T細(xì)胞，用化療降低血液白血病細(xì)胞至＜1×109/L后再回輸。最近隨訪(fǎng)，此33例患者均獲得CR/CRi（100%），無(wú)1例死亡。采用19-CD3ξ-41BB-CAR-T先后治療9例難治性流式細(xì)胞技術(shù)（flow cytometry，F(xiàn)CM）檢測(cè)MRD陽(yáng)性（FCM-MRD+）的患者，既往觀察此類(lèi)患者僅采用化療全部復(fù)發(fā)，如果采用Allo-HCT，復(fù)發(fā)率高于FCM-MRD陰性者。19-CAR-T治療后全部患者獲得CRm（CR of molecular，CRm）；CRS均＜1級(jí)，無(wú)TRM，明顯低于難治性血液性疾病復(fù)發(fā)患者。但是，19-CAR-T治療CR后未移植者較多復(fù)發(fā)，且多為CD19陰性或弱陽(yáng)性復(fù)發(fā)；CR后接受Allo-HCT者，80%以上獲得CRm至今［5］。有研究顯示，CAR-T獲得CR后行Allo-HCT可明顯改善長(zhǎng)期無(wú)病生存率（disease free survival，DFS）［6］。因此，對(duì)r/r B-ALL，本研究團(tuán)隊(duì)建議在CAR-T治療CR后1個(gè)月余，予以Allo-HCT達(dá)到治愈。本研究團(tuán)隊(duì)采用19-CAR-T細(xì)胞數(shù)明顯低于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)告，可以明顯降低治療成本，有助于我國(guó)患者的應(yīng)用；目前，國(guó)外采用CAR-T治療成本及費(fèi)用均較高，現(xiàn)階段難以在我國(guó)廣泛開(kāi)展。19-CAR-T治療的主要問(wèn)題是CD19陰性或弱陽(yáng)性者易復(fù)發(fā)，這可能是膜表面單靶點(diǎn)治療難以克服的短板；如果患者在CAR-T治療達(dá)CR后不能接受Allo-HCT（如年齡較高，無(wú)合適的供者，臟器功能太差等），可能需要加入其它的治療，如靶向治療、免疫治療（CAR-T、TCR-T）等。CD22是B細(xì)胞腫瘤的另一個(gè)靶點(diǎn)。近期有研究采用22-CART治療19-CAR-T后r/r B-ALL的CR率約為40%［7］。本研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)采用慢病毒載體的22-CAR-T治療3例19-CAR-T治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者，均獲得CRi，不良反應(yīng)與19-CAR-T相似，長(zhǎng)期結(jié)果尚在觀察中。由于CAR-T的殺傷作用很大，因此要求選擇的靶點(diǎn)特異，主要在白血病細(xì)胞上，而不在重要細(xì)胞上。Ritchiel等［8］采用LeY-CAR-T細(xì)胞治療5例急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）患者，3例有一定療效，1例達(dá)到完全遺傳學(xué)緩解，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。123-CAR-T治療漿母細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤正在臨床前研究中［9］。由于尚未發(fā)現(xiàn)很特異的靶點(diǎn)，目前對(duì)AML尚無(wú)更好的CAR-T治療。

1.2 CIK

有研究提示，采用CD3單抗、白細(xì)胞介素2（inter?leukin 2，IL2）、γ干擾素（interferonγ，IFNγ）、IL1培養(yǎng)正常人外周血淋巴細(xì)胞（peripheral blood lymphocyte，PBL），稱(chēng)為細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）［10］。本團(tuán)隊(duì)的研究顯示培養(yǎng)后白血病患者自體CIK中各類(lèi)T淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值均增加（占90%以上），CD3+/CD8+/ CD56+NKT細(xì)胞增加倍數(shù)最高，也含有對(duì)自身白血病細(xì)胞特異性反應(yīng)的CTL。迄今為止，本研究團(tuán)隊(duì)采用自體CIK聯(lián)合化療治療300余例中低危險(xiǎn)性化療后獲得第1次CR（CR1）期的AL患者，5年持續(xù)完全緩解（continous complete remission，CCR）概率比本研究團(tuán)隊(duì)相同危險(xiǎn)分層僅接受化療患者提高20%以上，可使部分MRD轉(zhuǎn)陰［11-13］。供者來(lái)源CIK可防治Allo-HCT后白血病復(fù)發(fā)，對(duì)DLI無(wú)效者也有效，比DLI更安全，無(wú)嚴(yán)重GVHD發(fā)生，從而提高Allo-HCT對(duì)AL的治愈率［14］。

1.3 自然殺傷細(xì)胞（NK）

自然殺傷細(xì)胞（NK）在Allo-HCT后抗AML的作用較受肯定［15］。NK主要通過(guò)識(shí)別丟失自身的MHC-Ⅰ類(lèi)分子的腫瘤或病毒感染細(xì)胞來(lái)識(shí)別并殺傷靶細(xì)胞。較多腫瘤細(xì)胞因MHC分子表達(dá)下降或丟失逃避T細(xì)胞攻擊，而NK細(xì)胞可能有效。2005年美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道，在大劑量氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺后輸注HLA半相同的異基因NK細(xì)胞治療預(yù)后差的AML，NK在體內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增（血＞50 NK/L持續(xù)12～16 d）的患者中30%AML獲得CR［15］。本團(tuán)隊(duì)的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，部分采用化療及自體CIK不能清除的MRD，用半相同NK可有效；AML在移植后復(fù)發(fā)，用DLI及CIK無(wú)效者，部分對(duì)NK仍有效，但是NK細(xì)胞對(duì)ALL的療效較差［16］。NK細(xì)胞接觸靶細(xì)胞是否能被激活，是激活及抑制性信號(hào)綜合作用的結(jié)果，需要對(duì)供者NK受體與患者的配體進(jìn)行篩查，據(jù)了解，美國(guó)M.D.安德森癌癥中心（MDACC）通過(guò)篩選臍帶血來(lái)選擇適合患者的NK用于治療。

2 抗體治療

約20%B-ALL表達(dá)CD20，聯(lián)合人鼠嵌合性CD20單抗及化療治療CD20+且＜60歲的B-ALL可提高總生存率［17］。近年來(lái)，獲得突破性進(jìn)展的抗體治療是應(yīng)用CD3/CD19雙特異抗體（blinatumomab），治療r/r B-ALL者43%獲得CR或完全血液學(xué)緩解（complete hematologic remission，CHr），78%MRD陽(yáng)性的B-ALL在1個(gè)療程后獲得CRm，被美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)上市。本研究團(tuán)隊(duì)采用blinatumomab先后治療3例r/r B-ALL均獲得CR，不良反應(yīng)較小，但是價(jià)格較昂貴，不符合中國(guó)國(guó)情。與抗腫瘤抗生素結(jié)合的人源化CD33單抗（稱(chēng)為mylotarg或gemtuzumab ozogamicin，GO）已被批準(zhǔn)用于治療AML。多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示，單用GO治療復(fù)發(fā)AML的CR率約為30%，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)較大，已經(jīng)在美國(guó)退市。有研究提示，采用CD22單抗治療19例B-ALL，67%的患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰，且持續(xù)8個(gè)月，但是37%出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)［18］，目前尚未被批準(zhǔn)上市治療B-ALL。CD3/22及針對(duì)AML的CD3/CD33雙特異抗體尚在臨床前研究階段。

3 疫苗

疫苗治療是指給予患者腫瘤抗原以激發(fā)其體內(nèi)的特異性抗AL免疫反應(yīng)。早年的腫瘤抗原多為放射線(xiàn)照射、其他方式滅活的自體/異體白血病細(xì)胞或細(xì)胞溶解物。近年來(lái)，蛋白、多肽或腫瘤抗原基因疫苗發(fā)展迅速，如WT1、PR3、PR1、MAGE-A1、MAGEA3、NY-ESO-1等，上述抗原也可以負(fù)載到抗原遞呈細(xì)胞上；疫苗常常與免疫佐劑聯(lián)合應(yīng)用。Rosenblatt等［19］研究提示，采用自體白血病細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞融合的疫苗治療17例CR期的AML患者，中位觀察時(shí)間為57個(gè)月，12例持續(xù)CR。其他疫苗的病例數(shù)均較少，尚難得出明確結(jié)論。但是，因難以清除大量白血病細(xì)胞，疫苗主要用于CR期患者［20-21］。

4 非特異免疫調(diào)節(jié)劑及細(xì)胞因子

Coly's毒素（多種細(xì)菌毒素混合物）是最早采用的非特異免疫刺激劑，其他尚有卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌、細(xì)胞壁骨骼（CWS）、內(nèi)毒素、脂多糖（LPS）、胸腺肽、多種佐劑等。目前，非特異免疫刺激劑主要以佐劑的形式與疫苗等聯(lián)用，如琥珀?；€孔傶血蘭蛋白（KLH）、不完全福氏佐劑、含有非甲基化的胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤二核苷酸的寡脫氧核苷酸（CpGODN）、Toll樣受體（TLR）拮抗劑等。佐劑可通過(guò)以下幾個(gè)方面增強(qiáng)疫苗的作用：模仿炎癥或細(xì)胞死亡信號(hào)吸引APC到達(dá)抗原注射部位，促進(jìn)APC攝取抗原，誘導(dǎo)APC成熟以增加抗原的遞呈，刺激T細(xì)胞，激活和擴(kuò)增抗原特異性CTL或B細(xì)胞。部分細(xì)胞因子有增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能及抗腫瘤增殖的作用。應(yīng)用最多的是干擾素α（interferon α，IFNα）及IL2，但是多項(xiàng)研究未顯示IFNa、IL2可提高AL的治愈率。部分細(xì)胞因子還可以作為佐劑聯(lián)合疫苗應(yīng)用，如IFN及粒單細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stim?ulating factor，GM-CSF）是最成功的佐劑。

5 消除體內(nèi)的免疫抑制因素

很多研究顯示，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制自體免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用的免疫細(xì)胞或因子，導(dǎo)致免疫治療無(wú)效。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（Na?tional Cancer Institute，NCI）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，先給予氟達(dá)拉濱及環(huán)磷酰胺治療以降低體內(nèi)的免疫抑制因素，再回輸腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL），明顯提高了療效。本研究團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)也顯示先化療再輸注CIK、NK細(xì)胞比單獨(dú)化療或單獨(dú)用CIK療效好，如輸注CAR-T前需要先用氟達(dá)拉濱及環(huán)磷酰胺才能有效。多種免疫治療方法均與此方法聯(lián)用以增強(qiáng)免疫治療效果［20-21］。

6 小結(jié)

綜上所述，免疫治療的優(yōu)勢(shì)使之成為治愈AL最有希望的方法之一。在今后的工作中，亟需研究更多新的免疫治療方法，如不誘導(dǎo)新的染色體及基因突變，可較特異性地攻擊AL細(xì)胞而不傷害自身的正常細(xì)胞等，以期為AL免疫治療提供新的方法和依據(jù)。

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（2016-12-28收稿）（2017-02-08修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：楊紅欣）

Immunotherapy of acute leukemia:clinical experience and prospect

Chunrong TONG
Department of Blood Specialty,Hebei Yanda Lu Daopei Hospital,Langfang 065201,China

Chunrong TONG;E-mail:tongcr.21@163.com

Breakthroughs in the immunotherapy of acute leukemia have been achieved in recent years.The paper summarizes the clinical results,experience,and prospect in this area.One of the most significant advancements is the finding that anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells(CAR-T)or CD3/CD19 bispecific antibody increases the rate of complete remission in patients with refractory relapse acute B lymphocytic leukemia.The disease-free survival of patients with low or intermediate risk was dramatically improved by combining chemotherapy and adoptive cytokine-induced killer or natural killer cells.Many immunotherapy methods,such as those focusing on other targets of CAR-T,T-cell antigen receptor-modified T cell,and other targets of bispecific antibodies,are currently being examined.Combined methods can further increase cure rate and improve patients'quality of life,decreasing application of allogeneic hematopoietic cell transplantation which increases risks and reduces the quality of life.

acute leukemia,immunotherapy,clinical results,experience,prospect

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.06.475

河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院血液科（河北省廊坊市065201）

童春容 tongcr.21@163.com