放療前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 血小板/淋巴細(xì)胞 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)及CA19-9與胰腺腺癌放療后預(yù)后關(guān)系的分析

劉建輝羅妍陳曉徐向升周平

放療前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 血小板/淋巴細(xì)胞 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)及CA19-9與胰腺腺癌放療后預(yù)后關(guān)系的分析

劉建輝①羅妍②陳曉②徐向升②周平②

目的：探討胰腺癌患者放療前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞的比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）與總生存時(shí)間（overall survival，OS）關(guān)系。方法：回顧性分析2008年3月～2013年3月空軍總醫(yī)院61例經(jīng)病理確診為胰腺腺癌的患者臨床資料，并通過(guò)電子病歷查詢患者治療前檢驗(yàn)結(jié)果，通過(guò)電子病歷記錄或電話隨訪獲得患者OS。采用Ka?plan-Meier方法構(gòu)建生存曲線，組間差異比較用Log-rank檢驗(yàn)，單因素及多因素的分析運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行。結(jié)果：利用log-rank檢驗(yàn)及單因素回歸分析，提示NLR、PLR、CA19-9增高、PNI降低、TNM分期晚，患者生存期短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素回歸分析顯示，NLR（P=0.029，OR 2.344，95%CI：1.090～5.041）；PNI（P=0.026，OR 0.477，95%CI：0.248～0.917）是胰腺癌患者OS的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：NLR、PLR、PNI等是評(píng)價(jià)胰腺癌患者預(yù)后較為簡(jiǎn)單、有效的可靠指標(biāo)之一。

胰腺癌 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值 血小板與淋巴細(xì)胞的比值 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù) CA19-9 預(yù)后

胰腺癌是上腹部常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)胰腺癌死亡率達(dá)90.1/10萬(wàn)［1］。由于胰腺解剖位置深且隱秘，早期胰腺癌無(wú)特異性臨床癥狀，50%的胰腺癌患者在確診時(shí)已到Ⅳ期［2］，80%～85%不能行根治性切除術(shù)［3-4］；能夠手術(shù)切除的僅占20%，中位生存期15個(gè)月，術(shù)后5年生存率20%左右［5］，預(yù)后極差。腫瘤大?。?］、臨床分期［7］等影響胰腺癌患者預(yù)后，而用于判斷其預(yù)后的臨床分子指標(biāo)較少，近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用［8］。一些炎癥指標(biāo)，如與C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）相關(guān)的改良后道格拉斯評(píng)分系統(tǒng)（mGPS），中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ra?tio，NLR）；血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lympho?cyte ratio，PLR）；預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等被證明與腫瘤預(yù)后相關(guān)［9-11］。但是目前關(guān)于NLR、PLR、PNI與胰腺癌患者預(yù)后關(guān)系的臨床研究很少，且尚缺乏對(duì)上述指標(biāo)的綜合評(píng)價(jià)報(bào)道。本研究通過(guò)分析胰腺癌患者NLR，PLR、PNI等指標(biāo)的變化與患者OS的關(guān)系，以客觀評(píng)價(jià)NLR，PLR、PNI等在預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后中的臨床價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 材料

收集中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院2008年3月至2013年3月經(jīng)病理確診為胰腺腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并從電子病歷系統(tǒng)中收集患者放療前信息（所有患者治療前相關(guān)檢查結(jié)果均從空軍總醫(yī)院獲得），包括NLR、PLR、PNI、白細(xì)胞（WBC）、CA19-9及通過(guò)隨訪獲得OS。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理診斷為胰腺腺癌；2）確診前后7天內(nèi)有完整的血常規(guī)報(bào)告；3）所有患者均行放療；4）未行胰腺癌手術(shù)切除者；5）診療資料和隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）治療前合并有其他系統(tǒng)疾病，如血液疾病、心腦腎臟等疾病；2）治療前存在感染；3）自身免疫相關(guān)性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等；4）入院前外院進(jìn)行過(guò)治療的病例；5）失訪病例。共收集71例患者，其中失訪7例，3例患者缺乏本院治療前血常規(guī)、生化等外周血檢測(cè)數(shù)據(jù)的病例；最后入組有完整資料的病例共61例。分別按年齡、性別、臨床分期等特征進(jìn)行分組比較（表1）。整組患者中男性34（55.7%）例，女性27（44.3%）例，中位年齡是60（37～83歲）歲。參照患者影像學(xué)資料進(jìn)行TNM分期：采用2010年胰腺癌UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)。Ⅰ期1例，Ⅱ期15例，Ⅲ期23例，Ⅳ期22例。63.9%（39例）的患者體力狀態(tài)良好（KPS評(píng)分≥80分）。

1.2.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)選擇 研究者們?cè)貌煌腘LR及PLR值用于預(yù)后判斷，但大部分醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)均提示NLR分界值為5［12-13］及PLR分界值為200［14-15］時(shí)，能更好地用于判斷炎癥相關(guān)腫瘤的預(yù)后。本組數(shù)據(jù)中，NLR、PLR分別取5、200進(jìn)行分析，結(jié)果提示有顯著差別，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。根據(jù)同一次抽血化驗(yàn)結(jié)果，計(jì)算PNI值，計(jì)算公式為［16］PNI=血清白蛋白值（g/ L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）。CA19-9及PNI整組數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，故選取中位數(shù)。生存數(shù)據(jù)來(lái)自患者電子病歷記錄及電話隨訪。OS是從病理診斷時(shí)間開始計(jì)算至隨訪終點(diǎn)或患者死亡時(shí)間。所有患者隨訪均從獲得病理診斷開始計(jì)算至死亡、失訪或隨訪至2015年1月。

表1 患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathological characteristics of patients with pancreatic cancer

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS 16.0分析。采用Kaplan-Meier方法構(gòu)建生存曲線，組間差異比較用Log-rank檢驗(yàn)，單因素及多因素的分析運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。Cox回歸分析結(jié)果用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）和95%的可信區(qū)間（95%CI）表示。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR、PNI及CA19-9組間生存率比較

本研究中，患者生存期為非正態(tài)分布，中位生存期為10個(gè)月，平均總生存時(shí)間為20.7個(gè)月。利用log-rank檢驗(yàn)對(duì)NLR、PLR、PNI、CA19-9做組間比較，并用Kaplan-Meier構(gòu)建生存曲線，提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：NLR≥5.0（中位生存期5.2個(gè)月）組OS較NLR＜5（中位生存期19.4個(gè)月）組縮短（P＜0.001，圖1）；PLR≥200.0（中位生存期7.0個(gè)月）組OS與PLR＜200.0（中位生存期19.4個(gè)月）組比較縮短（P=0.01，圖2）；PNI≥46.0（中位數(shù)）（中位生存期19.1個(gè)月）組OS較PNI＜46.0（中位生存期7.0個(gè)月）組延長(zhǎng)（P=0.001，圖3）；CA19-9≥379.0 IU/L（中位數(shù)）（中位生存期5.2個(gè)月）組OS與CA19-9＜379.0 IU/L（中位生存期19.0個(gè)月）組相比縮短（P=0.004，圖4）。

圖1 放療前不同NLR水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Overall survival curves of patients with different pre-radiation neutrophil to lymphocyte ratio

圖2 放療前不同PLR水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Overall survival curves of patients with different pre-radiation platelet to lymphocyte ratio

2.2 影響患者OS相關(guān)的因素

在單因素回歸分析中，與OS有明顯相關(guān)性的因素為NLR、PLR、PNI、CA19-9，具體為TNM分期（P＜0.05，OR=1.615，95%CI：1.110～2.351），NLR（P＜0.0002，OR=2.997，95%CI：1.654～5.430）；PLR（P＜0.05，OR=2.055，95%CI：1.152～3.665）；PNI（P＜0.02， OR=0.406，95%CI：0.227～0.728）；CA19-9（P=0.006，OR=2.267，95%CI 1.264～4.068）；顯示TNM分期越晚、NLR、PLR、CA19-9值升高的患者，其總生存時(shí)間縮短的危險(xiǎn)性逐步升高。而PNI與胰腺癌患者的OS呈負(fù)相關(guān)。而年齡、性別、WBC計(jì)數(shù)、腫瘤位置、糖尿病史對(duì)OS均無(wú)顯著影響（表2）。通過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLR（P＜0.05，OR=2.344，95%CI：1.090～5.041）、PNI（P＜0.05，OR=0.477，95%CI：0.248-0.917）是OS的獨(dú)立影響因素（表3）。

圖3 放療前不同PNI水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 3 Overall survival curves of patients with different prognostic nutritional index

圖4 放療前不同PNI水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 4 Overall survival curves of patients with different pre-radiation CA19-9

表2 單因素回歸分析Table 2 Univariate analyses

表3 多因素回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis

3 討論

目前大部分學(xué)者認(rèn)為炎癥是影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)鍵因素［17］。也有研究表明持續(xù)的炎癥刺激可以使病變從感染或自身免疫性炎癥進(jìn)展為腫瘤［18-20］。目前已有關(guān)于NLR、PLR、PNI與肺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體腫瘤研究報(bào)道［15-16］，但尚無(wú)與胰腺癌患者放療后OS關(guān)系的綜合評(píng)價(jià)報(bào)道，因此對(duì)該機(jī)制的深入研究具有極其重要的臨床價(jià)值。本研究?jī)H通過(guò)對(duì)胰腺癌患者外周血的檢測(cè)，即得到NLR，PLR、PNI、CA19-9等與患者OS密切相關(guān)的指標(biāo)，方法簡(jiǎn)單、有效，重復(fù)性好，實(shí)用性強(qiáng)。

系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生與患者的營(yíng)養(yǎng)、功能狀態(tài)及免疫下降相關(guān)，但確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為其與中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞在血液循環(huán)中的修飾有關(guān)［21-22］。有文獻(xiàn)報(bào)道，提高中性粒細(xì)胞在外周血中的數(shù)量可能為腫瘤進(jìn)展提供一種有利的增長(zhǎng)環(huán)境，可參與包括可切除胰腺癌的多種細(xì)胞因子和炎癥趨化因子的釋放過(guò)程［14，23-24］。在本研究中，NLR、PLR比值升高的患者生存期較短，高水平的NLR、PLR分別與中性粒細(xì)胞、血小板（PLT）計(jì)數(shù)上升和/或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低相關(guān)，其機(jī)制可能與導(dǎo)致胰腺癌的炎癥因素有關(guān)。胰腺癌患者中性粒細(xì)胞增多，釋放大量氧自由基和一氧化氮，兩者共同上調(diào)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和腫瘤轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（tumor growth factor，TGF-β）的表達(dá)，從而抑制淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少［25-26］。目前已有相關(guān)研究對(duì)NLR在晚期胰腺癌中的作用進(jìn)行評(píng)估［17，27-28］，通過(guò)對(duì)124例胰腺癌患者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)NLR和PLR對(duì)患者預(yù)后有顯著影響，并認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)化的NLR和PLR測(cè)量將有望成為評(píng)價(jià)胰腺癌患者首次化療療效的指標(biāo)。同時(shí)，Lee等［29］研究表明NLR升高與患者OS呈正相關(guān)。本研究通過(guò)回顧性分析61例胰腺癌患者資料發(fā)現(xiàn)，放療前NLR、PLR的變化與患者預(yù)后顯著相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［30］。

胰腺癌患者預(yù)后極差，大多數(shù)60歲以上年齡的患者因腫瘤相關(guān)的惡病質(zhì)、瘤負(fù)荷或繼發(fā)感染和炎癥性并發(fā)癥等而導(dǎo)致不良功能狀態(tài)。而KPS等對(duì)患者功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估的評(píng)分系統(tǒng)過(guò)多依賴于臨床醫(yī)師的主觀印象，未能在臨床實(shí)踐中普遍應(yīng)用。在本研究中，PNI與胰腺癌患者的OS呈負(fù)相關(guān)，即PNI越高的患者OS越短，而PNI值的獲得與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)血清白蛋白及炎性指標(biāo)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)，提示僅通過(guò)常規(guī)的外周血液測(cè)試，即可篩選出處于不良功能狀態(tài)的患者，并通過(guò)早期介入姑息治療改善癥狀，使其在避免化療相關(guān)毒性反應(yīng)的同時(shí)從全身抗腫瘤治療中獲益，并為后期化療及其它后續(xù)治療提供保障，從而為指導(dǎo)胰腺癌治療提供新思路。

當(dāng)然，本研究目前還存在一些局限性。首先這是一個(gè)相對(duì)小樣本、單一機(jī)構(gòu)的回顧性分析，對(duì)有些指標(biāo)的論證可能存在選擇性偏倚。如多因素回歸分析未能得出TNM分期為影響患者OS的獨(dú)立因素，可能與入組患者較少有關(guān)，結(jié)果出現(xiàn)偏倚；其次對(duì)于研究中的高危（NLR，PLR升高和/或PNI降低）患者，是否應(yīng)該進(jìn)行更積極的治療或是研究新的治療方案，尚無(wú)法進(jìn)行定論。

本研究表明，NLR、PLR和PNI可作為具有臨床意義的生物標(biāo)志物幫助臨床醫(yī)生將胰腺癌患者分層為不同的預(yù)后群體，并協(xié)助其制定治療方案。但這些預(yù)后標(biāo)志物尚需進(jìn)一步前瞻性臨床試驗(yàn)研究來(lái)驗(yàn)證。通過(guò)檢測(cè)胰腺癌患者治療前后的NLR、PLR、PNI值的變化聯(lián)合TNM分期綜合評(píng)估患者預(yù)后，較傳統(tǒng)單一評(píng)估預(yù)后更為準(zhǔn)確。

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（2017-01-10收稿）

（2017-03-15修回）

Pre-radiation neutrophil to lymphocyte ratio,platelet to lymphocyte ratio,prognostic nutritional index,and CA19-9 as prognostic factors in pancreatic cancer patients treated with radiotherapy

Jianhui LIU1,Yan LUO2,Xiao CHEN2,Xiangsheng XU2,Ping ZHOU2
1Hebei North University,Zhangjiakou 075000,China;2Air Fouce General Hospital,PLA,Beijing 100142,China

Ping ZHOU;E-mail:zhouping4946@163.com

Objective:To investigate the prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio(NLR),platelet to lymphocyte ratio(PLR), and prognostic nutritional index(PNI)before radiation in pancreatic cancer patients underwent radiation therapy.Methods:Clinical data of 61 patients with pathologically confirmed pancreatic cancer were retrospectirely analyzed.Query index values for each patient were clinically tested through electronic medical records.Overall survival(OS)data were collected through electronic medical records or telephone follow-up.Survival curves were compared using Kaplan-Meier methodology and log-rank test.Cox regression methodology was used for univariate analysis.Results:Using log-rank test and univariate regression analysis,we found that patients with lower NLR,PLR,CA19-9,increased PNI,and lower TNM-staging lived longer than those with increased NLR,PLR,CA19-9,lower PNI,and higher TNM-staging,and that the difference was statistically significant.Through multivariate analysis,we found that NLR(P=0.029,OR 2.344,95%CI:1.090-5.041)and PNI(P=0.026,OR 0.477,95%CI:0.248-0.917)were independent predictors of OS in patients with pancreatic cancer.Conclusion:NLR,PLR,and PNI are simple,effective,and reliable indicators for evaluating the prognosis of pancreatic cancer.

pancreatic cancer,neutrophil to lymphocyte ratio,platelet to lymphocyte ratio,prognostic nutritional index,CA19-9,prognostic

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.06.042

①河北北方學(xué)院（河北省張家口市075000）；②中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院

周平 zhouping4946@163.com

劉建輝 專業(yè)方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤的防治。

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