低分子肝素鈉聯(lián)合低劑量黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床觀察

管金麗　潘晨萍　朱　虹　嚴(yán)麗慧

浙江省海寧市人民醫(yī)院(314400)

先兆流產(chǎn)一種婦產(chǎn)科常見的妊娠期疾病，孕早期黃體功能缺陷是誘發(fā)原因之一[1-2]。目前黃體酮是臨床治療先兆性流產(chǎn)的首選藥物[3-5]。然而有報道顯示，部分患者在常規(guī)劑量黃體酮治療過程中會出現(xiàn)皮膚瘙癢紅腫、頭痛惡心、乳房腫脹和宮腔分泌物增多等不良反應(yīng)[6-7]。近年來臨床研究表明，低分子肝素鈉對于先兆流產(chǎn)患者臨床癥狀具有良好的改善作用[8-9]，但關(guān)于低分子肝素鈉與黃體酮聯(lián)合應(yīng)用治療鮮有文獻(xiàn)報道。本研究以先兆流產(chǎn)患者為研究對象，觀察了低分子肝素鈉聯(lián)合低劑量黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床療效和用藥安全性，以期找到安全且有效的藥物治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2015年3月-2016年7月來本院接受治療的先兆流產(chǎn)孕婦為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn) ：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第七版中先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：陰道出血并伴有腰腹酸痛，小腹下墜，宮頸未開。排除標(biāo)準(zhǔn) ：①患生殖系統(tǒng)疾病；②不明原因陰道出血；③患生殖器腫瘤；④患妊娠期高血壓；⑤患糖尿病等其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑥異位妊娠；⑦嚴(yán)重精神性疾病無法配合完成研究。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對象按隨機(jī)數(shù)字表方式分為觀察組和對照組。本研究獲得本院倫理委員會審核通過，所有研究對象及其家屬均被告知本研究內(nèi)容及目的，自愿參與研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均依據(jù)孕婦早上空腹孕酮(P)值3次平行檢測結(jié)果的平均值予以不同劑量的黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格20 mg /1ml，國藥準(zhǔn)字H33020828)肌內(nèi)注射治療。當(dāng)孕婦P<10 ng/ml時，對照組予以黃體酮20 mg/d，觀察組予以10mg/d；P 為10 ng/ml～20ng/ml時，對照組予以黃體酮10 mg/d，觀察組予以5 mg/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組增加低分子肝素鈉注射液(昆明積大制藥股份有限公司，規(guī)格:4250IU/0.4ml，國藥準(zhǔn)字H20053199)腹壁皮下注射治療，1次/日，直到陰道出血癥狀停止后維持用藥7d。B超復(fù)查胎兒發(fā)育情況。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后觀察患者陰道出血止血、腹痛緩解和腰酸緩解等時間，記錄患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計兩組保胎成功率、新生兒畸形率、新生兒體重和分娩時妊娠天數(shù)。評價患者先兆流產(chǎn)的治療效果：①顯效，腹痛癥狀完全消失，陰道流血完全停止，B超與婦科檢查均證實為正常妊娠；②有效，腹痛癥狀有一定改善，陰道流血減少，B 超與婦科檢查證實均為正常妊娠；③無效，胚胎停止發(fā)育，陰道流血不止，出現(xiàn)完全或不完全流產(chǎn)[10]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象基本情況

共納入研究150例，每組各75例。兩組患者基本臨床資料均無差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組對象基本資料比較

2.2 兩組治療后臨床癥狀緩解情況

觀察組臨床癥狀緩解時間及先兆流產(chǎn)治療總體有效率均優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2　兩組對象治療效果比較(n=75)

表3　兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 兩組保胎成功率和新生兒畸形率比較

觀察組保胎成功率(92.0%)高于對照組(80.0%)(χ2=2.723，P=0.010)；新生兒畸形(0.0%)與對照組(2.7%)無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.930，P=0.172)。

2.5 兩組新生兒體重和分娩時妊娠天數(shù)比較

觀察組69例成功分娩，新生兒體重(3.4±0.2 kg)和分娩時妊娠天數(shù)(279.4±28.2d)均大于對照組(成功分娩60例)(3.1±0.1 kg、228.9±24.0d)(t=2.375、P=0.042，t=3.427、P=0.000)。

3 討論

先兆流產(chǎn)是孕婦妊娠早期的一種常見疾病，在孕婦人群中的發(fā)病率高達(dá)15%，且多發(fā)于孕早期階段。先兆流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，既有胎兒因素又有母體因素，孕早期黃體功能不全是該疾病的重要誘因，黃體功能不全會出現(xiàn)黃體細(xì)胞激素合成和分泌孕激素水平下調(diào)，導(dǎo)致孕婦宮腔環(huán)境不利于胚胎穩(wěn)定著床，出現(xiàn)陰道出血和腰部腫痛等癥狀。人工給予孕激素可以彌補黃體功能不全而造成的孕激素水平偏低狀態(tài)，有利于改善患者先兆流產(chǎn)癥狀和胎兒著床繼續(xù)發(fā)育。黃體酮作為一種天然孕激素，是目前治療先兆流產(chǎn)的常用藥物，在婦產(chǎn)科臨床上應(yīng)用極為廣泛[11-12]。然而，在黃體酮長期的臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，患者常出現(xiàn)局部或系統(tǒng)性藥物不良反應(yīng)，一定程度上對部分先兆流產(chǎn)患者的治療帶來了用藥安全性風(fēng)險[13]。低分子肝素鈉作為一種抗凝劑，可通過抑制纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化過程，阻滯纖維蛋白在胎盤基底膜的凝集血栓形成，改善先兆流產(chǎn)患者宮腔血液循環(huán)狀況[14]。

本研究以150例先兆流產(chǎn)孕婦為研究對象，觀察了低分子肝素鈉聯(lián)合低劑量黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床療效和用藥安全性。研究結(jié)果表明，觀察組陰道止血時間、腹痛緩解時間和腰酸緩解時間均短于對照組，且先兆流產(chǎn)治療總體有效率高于對照組，說明較常規(guī)劑量黃體酮單方治療，低分子肝素鈉聯(lián)合低劑量黃體酮可顯著提高先兆流產(chǎn)治療效果，縮短癥狀改善和康復(fù)周期。這是由于先兆流產(chǎn)患者陰道出血癥狀與胎盤絨毛膜損傷有關(guān)，而胎盤微循環(huán)血液的高凝狀態(tài)和炎癥反應(yīng)是造成絨毛膜血管內(nèi)皮損傷及破裂出血的重要誘因。低分子肝素鈉可通過緩解胎盤血液高凝狀態(tài)，增加子宮內(nèi)膜細(xì)胞對絨毛膜血腫的消化吸收以減少陰道出血的癥狀；黃體酮可通過下調(diào)炎癥因子水平，抑制絨毛膜和虹膜血管損傷，增加血管彈性，減少血管破損出血的癥狀。本研究在治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，新生兒體重和分娩時妊娠天數(shù)均大于對照組，說明較常規(guī)劑量黃體酮單方治療，聯(lián)合低分子肝素鈉用藥安全性更好，可顯著提高先兆流產(chǎn)患者的保胎成功率，改善胎兒發(fā)育狀況。分析原因，可能是由于低分子肝素鈉通過降低宮腔微循環(huán)血栓形成，增加胚胎供血，促進(jìn)胚胎發(fā)育成熟，改善了胎兒的營養(yǎng)狀況。李慧等[15]通過低分子肝素鈉與地屈孕酮聯(lián)合用藥，顯著改善了先兆流產(chǎn)患者的治療效果，且藥物不良反應(yīng)與地屈孕酮常規(guī)治療并無增加，聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合低劑量黃體酮用以治療先兆流產(chǎn)具有更好的用藥安全性和有效性。由于納入研究例數(shù)較小，觀察時間較短，本研究結(jié)論有待進(jìn)一步多中心、大樣本的臨床實踐驗證。

[1]左圣蘭, 黃熙理. 晚期先兆流產(chǎn)研究進(jìn)展[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2015, 17(02):194-197.

[2]胡萍芳, 楊愛平, 陳玉潔, 等. 先兆流產(chǎn)的常見病因及相關(guān)實驗室指標(biāo)[J]. 中國衛(wèi)生檢驗雜志, 2015, 25(21):3789-3792.

[3]吳旭艷. 黃體酮治療黃體功能不全所致先兆流產(chǎn)的臨床觀察[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué), 2015, 21(13):142-143.

[4]孫佳, 高衛(wèi)真. 地屈孕酮與黃體酮治療黃體功能不全型先兆流產(chǎn)的臨床效果觀察[J]. 中國婦幼保健, 2015, 30(28):4833-4835.

[5]朱冰, 李艷卿, 陳艷燕. 地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床效果觀察[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2015, 22(04):88-90.

[6]蔡志善, 黃河. 低劑量黃體酮注射液聯(lián)合保胎無憂膠囊治療先兆流產(chǎn)的療效分析[J]. 中國藥房, 2017, 28(06):759-761.

[7]孫青苗, 金彥, 陳捷, 等. 肌肉注射黃體酮致局部不良反應(yīng)相關(guān)因素分析[J]. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 2009, 6(05):300-302.

[8]楊敏, 何耀娟. 低分子肝素鈉對D-二聚體異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦Toll樣受體4及核因子-Kappa B p65表達(dá)的影響[J]. 中國婦幼保健, 2017, 32(11):2458-2461.

[9]汪杰, 黃官友, 葉貴丹, 等. 低分子肝素鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對前置胎盤及早產(chǎn)的影響[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志, 2017, 33(06):450-452.

[10]樂杰. .婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 7版. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2008:94-105.

[11]鄭新, 秦小蓮, 王緝義, 等. 黃體酮在婦產(chǎn)科外領(lǐng)域的研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國藥房, 2016, 27(16):2292-2295.

[12]韋佩佳. 不同劑量黃體酮治療早孕先兆流產(chǎn)的臨床分析[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊, 2014, 16(04):671-672.

[13]劉小清, 劉婕, 龍凱欣, 等. 黃體酮制劑的不良反應(yīng)與臨床合理用藥[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實踐, 2015, 28(20):2836-2838.

[14]Petriglia G, Palaia I, Musella A, et al. Threatened abortion and late-pregnancy complications: a case-control study and review of literature[J]. Minerva Ginecol, 2015, 67(6):491-497.

[15]李慧, 吳小妹, 周玉華. 低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)的臨床觀察[J]. 中國藥房, 2017, 28(18):2499-2502.