黃體酮陰道環(huán)中藥物釋放速率與溶解度及擴(kuò)散速率間相互關(guān)系的研究

邱順晨　姚小東　劉振齊　谷翊群　寧美英

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所藥物和醫(yī)用材料研究中心(北京，100081 )

陰道環(huán)是一種環(huán)狀、柔韌有彈性的載藥裝置，以硅橡膠彈性體或熱塑性材料為主要材質(zhì)，能夠在陰道中長(zhǎng)期緩慢地釋放藥物，從而發(fā)揮局部或全身治療的作用[1]。由于陰道環(huán)中藥物的釋放是緩慢恒定的，所以陰道環(huán)中藥物釋放速率的大小是考察陰道環(huán)制劑的重要指標(biāo)，也是決定該藥物能否制備成合適的陰道環(huán)制劑的重要依據(jù)。通過對(duì)陰道環(huán)中藥物釋放速率大小的調(diào)節(jié)，可讓更多的藥物制備成陰道環(huán)制劑，擴(kuò)大陰道環(huán)的應(yīng)用范圍。黃體酮是由卵巢黃體分泌的一種孕激素，臨床上主要用其治療月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、功能性子宮出血、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)、經(jīng)前期綜合征及絕經(jīng)后的激素替代治療等。黃體酮為甾體類激素，溶解度低，體內(nèi)吸收差，口服給藥被迅速代謝，生物利用度低于10%[2-3]，因此，目前臨床給藥劑型主要是注射劑。然而，黃體酮注射液注射時(shí)刺激性大，會(huì)造成患者的疼痛和不適，長(zhǎng)期使用易引起藥物淤積于局部肌肉組織而造成腫塊結(jié)癤等，給臨床使用帶來(lái)不便[4]。因此黃體酮陰道環(huán)制劑的研究受到廣泛關(guān)注。由美國(guó)人口理事會(huì)研發(fā)的基質(zhì)型黃體酮陰道環(huán)已在智利等國(guó)上市，主要用于婦女產(chǎn)后哺乳期避孕，此產(chǎn)品能夠連續(xù)使用3個(gè)月，商品名為“Progering”[5]。Helbling等[6]以乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)為基質(zhì)，采用熱熔擠出法制備黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)，能持續(xù)釋放90d，釋放量為(12.05 ± 8.9 )mg/d，與Progering 90d釋放量(11.71 ± 7.89 )mg/d相似。本研究通過差示掃描量熱分析法(DSC)對(duì)黃體酮、孕二烯酮、米非司酮在硅橡膠(MED-6382)中溶解度與藥物釋放速率關(guān)系的研究，以及黃體酮在硅橡膠(C6-165)中擴(kuò)散系數(shù)與藥物釋放速率關(guān)系的研究，獲得控制藥物釋放速率的方法，希望可以擴(kuò)大硅橡膠彈性體在藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，使更多的藥物能夠通過硅橡膠彈性體實(shí)現(xiàn)緩慢控制釋放的目的。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑

黃體酮原料藥(批號(hào)：1511001W，云南麗江映華生物藥業(yè)有限公司)；孕二烯酮原料藥(批號(hào)：T01520120201，北京紫竹天工科技有限公司)；米非司酮原料藥(批號(hào)：T01320120403，北京紫竹天工科技有限公司)；MED-6382 硅橡膠彈性體基質(zhì)(批號(hào)：63227，美國(guó) Nusil Technology)，辛酸亞錫(批號(hào)：63227，美國(guó) Nusil Technology)；C6-165硅橡膠(批號(hào)：0005308947,美國(guó)道康寧公司)，Q7-4765硅橡膠(批號(hào)：0006934680,美國(guó)道康寧公司)；異丙醇(批號(hào)：20100412，北京化工廠)；殼聚糖(批號(hào)：F20080430，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；硅藻土(批號(hào)：20130830，天津市永大化學(xué)試劑有限公司)；正己烷(批號(hào)：20130103，北京化工廠)；乳糖(批號(hào)：20130303，北京化工廠)；十二烷基硫酸鈉(批號(hào)：20120306，天津市大茂化學(xué)試劑廠)。

1.2 儀器

ZRS-8G智能溶出儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；X(S)K-160煉膠機(jī)(上海雙翼橡塑機(jī)械有限公司)；QLB-25D/Q平板硫化機(jī)(上海雙翼橡塑機(jī)械有限公司)；Lambda35 紫外/可見分光光度計(jì)(美國(guó)Perkin Elmer公司)；Sartorius-BT 2245電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)；CSR-4-10超純水機(jī)(北京愛斯泰克科技開發(fā)有限公司)；Diamond型差示掃描量熱儀(美國(guó)Perkin Elmer公司)；ED23型烘箱(德國(guó)賓得公司)；陰道環(huán)模具(北京東洛機(jī)電有限責(zé)任公司)。

1.3 藥物在硅橡膠中溶解度的測(cè)定

將黃體酮原料藥與MED-6382硅橡膠彈性體基質(zhì)以2.0%,5.0%,10.0%,15.0%和20.0%(w/w)比例混合均勻，按照硅橡膠彈性體基質(zhì)：辛酸亞錫為100:0.5的比例加入辛酸亞錫后，再次攪拌均勻，壓成1.0 mm薄層，置于80 ℃烘箱中硫化30 min。硫化得到的載藥硅橡膠薄片再次于60 ℃烘箱中放置1周，以完全除去硫化過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物異丙醇。稱取約6 mg混合物薄層于鋁鉗中，以空鋁鉗為參比物，升溫速度10 ℃/min，掃描范圍為50～180 ℃，分別對(duì)黃體酮與硅橡膠混合物進(jìn)行DSC分析，記錄熱焓值，每個(gè)樣品平行做3次。同法對(duì)孕二烯酮與MED-6382硅橡膠彈性體基質(zhì)的混合物進(jìn)行DSC分析，升溫速度20 ℃/min，掃描范圍為50～250 ℃。同法對(duì)米非司酮與MED-6382硅橡膠彈性體基質(zhì)的混合物進(jìn)行DSC分析，升溫速度20 ℃/min，掃描范圍為50～220 ℃。

1.4 載藥陰道環(huán)的制備

1.4.1基質(zhì)型載藥陰道環(huán)的制備將MED-6382硅橡膠彈性體與辛酸亞錫按照100：0.5(w/w)的比例混合均勻,加入1 g黃體酮與10.0 g硅橡膠彈性體的混合物混合30 s，然后用50 ml塑料注射器注射到適合實(shí)驗(yàn)室用的不銹鋼的環(huán)狀模具中。將混合物在80 ℃ 烘箱中加熱25 min，即得載藥量為300 mg的基質(zhì)型陰道環(huán)，也為儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的藥芯(圖1)。該藥芯規(guī)格：外徑50 mm；橫截面直徑5 mm。同法制備規(guī)格和載藥量相同的孕二烯酮、米非司酮基質(zhì)型陰道環(huán)。

圖1　黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)的制備流程

1.4.2含固體添加物的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)的制備按1:1的比例共稱取10g C6-165硅橡膠A、B組分，將兩組分按等量遞加的原則于開放式煉膠機(jī)上混煉均勻；稱取1g黃體酮原料藥與硅橡膠混合物于開放式煉膠機(jī)上混煉均勻，稱取2 g殼聚糖，采用等量遞加的原則添加殼聚糖與黃體酮和硅橡膠混合物于開放式煉膠機(jī)中混煉均勻，并壓制成厚度為1 mm的薄膜，將薄膜切割成寬5 mm、長(zhǎng)度為模具周長(zhǎng)的硅橡膠條，將硅橡膠條放入模具中，置于平板硫化機(jī)上熱壓硫化，硫化溫度125℃，硫化時(shí)間10 min，得到含20% 殼聚糖的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)。其規(guī)格：外徑50 mm；橫截面直徑5 mm。同法制備規(guī)格和載藥量相同的硅藻土及乳糖的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)。

1.4.3控釋膜中含固體添加物的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的制備按1:1的比例共稱取10g C6-165硅橡膠A、B組分，將兩組分按等量遞加的原則于開放式煉膠機(jī)上混煉均勻；稱取0.3 g殼聚糖，采用等量遞加的原則添加殼聚糖與硅橡膠混合物于開放式煉膠機(jī)中混煉均勻，并壓制成厚度為1 mm的含有3% 殼聚糖的硅橡膠薄膜，包裹于已制備好的含有300 mg黃體酮的MED-6382藥芯表面，置于125 ℃的平板硫化機(jī)上加熱硫化10 min，即得載藥量為300 mg，控釋膜中含有3% 殼聚糖的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)。其規(guī)格：環(huán)外徑為50 mm；橫截面直徑為7 mm。同法制備載藥量為300mg，控釋膜中含有5%、10%、20%的殼聚糖，5% 硅藻土和5% 乳糖的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)。

1.4.4 含異丙醇的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)的制備根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)具有揮發(fā)性的液體物質(zhì)存在于硅橡膠中時(shí)，該物質(zhì)將會(huì)從硅橡膠的內(nèi)部向表面遷移，最終從硅橡膠表面揮發(fā)進(jìn)入空氣中。如果分散于硅橡膠中的藥物恰好能夠溶解于該揮發(fā)性物質(zhì)中，那么該物質(zhì)在向硅橡膠表面的滲透過程中將會(huì)帶著所溶解的藥物同時(shí)向陰道環(huán)表面滲透，使得藥物在硅橡膠的表面積聚，且隨著藥物在該揮發(fā)性物質(zhì)中溶解度的增加，在硅橡膠表面積聚的藥物將會(huì)越多[7]。由于異丙醇的毒性較低，揮發(fā)性強(qiáng)，且為大多數(shù)脫醇縮合型硅橡膠的副產(chǎn)物，易于除去。參照1.4.2，將添加物更換為適量的異丙醇制備得到含異丙醇的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)。其規(guī)格為外徑50 mm；橫截面直徑5 mm，備用。同法制備含有溶解了50 mg、75mg黃體酮的異丙醇的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)。

1.5 陰道環(huán)的體外釋放度試驗(yàn)

1.5.1釋放量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)采用紫外-可見分光光度法作為黃體酮陰道環(huán)體外釋放度的檢測(cè)方法。檢測(cè)波長(zhǎng)為241nm；檢測(cè)溫度為室溫。

1.5.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立精密稱取黃體酮對(duì)照品約25 mg，置于25 ml棕色容量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取0.5, 0.8, 1.0, 1.2 和1.5 ml 置于100 ml棕色容量瓶中，加超純水稀釋至刻度，搖勻。按照紫外分光光度法，分別測(cè)定不同濃度黃體酮溶液的吸光度(A)，以吸光度對(duì)樣品濃度(C)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A=0.0193C+8.9E-5，r=0.9999，線性范圍為5～15μg/ml。

1.5.3體外釋放度試驗(yàn)采用釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XD第一法)，以750ml 0.25%十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液為釋放介質(zhì)(滿足漏槽條件)，溫度為(37±0.5 )℃，用細(xì)尼龍絲將黃體酮陰道環(huán)固定在溶出儀的攪拌槳上，轉(zhuǎn)速為50r/min，每24 h取樣10 ml，并更換釋放介質(zhì)，經(jīng)0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液在紫外/可見分光光度計(jì)下測(cè)定吸光度。黃體酮、孕二烯酮、米非司酮3種藥物陰道環(huán)的體外釋放介質(zhì)均為0.25% SDS水溶液；釋放介質(zhì)體積分別為 900，200， 200 ml；吸光度測(cè)定波長(zhǎng)分別為 241，239，310 nm。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用美國(guó)食品藥品管理局(FDA)推薦使用相似因子(f2)法評(píng)價(jià)添加物實(shí)驗(yàn)中體外釋放度的差異。相似因子的計(jì)算公式如下：

其中Rt、Tt分別為參比樣品、試驗(yàn)樣品t時(shí)的釋放度，n為取樣點(diǎn)的數(shù)目。f2值越接近100，相似程度越高。當(dāng)f2<50時(shí)，認(rèn)為兩制劑的體外釋放行為的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)50≤f2≤100時(shí)，認(rèn)為兩制劑的體外釋放行為的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，釋放行為相似。

2 結(jié)果

2.1 藥物在硅橡膠中的溶解度

以熱焓值(ΔH)為縱坐標(biāo)，濃度(C)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得到MED-6382硅橡膠中黃體酮的回歸方程為ΔH=0.84021C-1.0976，r=0.9997。當(dāng)ΔH為零時(shí)，所對(duì)應(yīng)的C值視為黃體酮在MED-6382硅橡膠彈性體中的溶解度，根據(jù)方程計(jì)算得出黃體酮的溶解度(CSIL)為13.06 mg/g。同法可得MED-6382硅橡膠中孕二烯酮的回歸方程為ΔH=1.2469C-2.3332，r=0.9994；CSIL值為18.71 mg/g。MED-6382硅橡膠中米非司酮的回歸方程為ΔH=0.75441C-0.56613，r=0.9994；CSIL值為7.5 mg/g。

2.2 藥物的體外釋放結(jié)果

黃體酮、孕二烯酮、米非司酮7 d的體外釋放結(jié)果見表1和圖2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：平均釋放量黃體酮最高，孕二烯酮次之，米非司酮最低。結(jié)合前面溶解度測(cè)定的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在MED-6382中溶解度最大的孕二烯酮的釋放速率遠(yuǎn)低于黃體酮，表明雖然藥物在硅橡膠中的溶解度與體外釋放度在理論上存在著一定線性關(guān)系，但在實(shí)際情況中不能單獨(dú)以藥物在硅橡膠中溶解度的大小推斷不同藥物釋放速率的快慢，需要同時(shí)考慮藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散系數(shù)DSIL。

表1　3種藥物基質(zhì)型陰道環(huán)體外釋放結(jié)果 (mg)

2.3 添加物對(duì)黃體酮陰道環(huán)體外釋放的影響

2.3.1固態(tài)添加物對(duì)黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)和儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)體外釋放度的影響添加物于C6-165基質(zhì)型陰道環(huán)中的釋放結(jié)果: 在黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)中加入相同含量的殼聚糖、硅藻土、乳糖后，體外釋放結(jié)果見圖3和表2。從結(jié)果中可以看出，當(dāng)在陰道環(huán)中添加一定量的添加物后，黃體酮的平均日釋放量及累積釋放量均下降明顯，第1天的突釋量也有所下降，但幅度不大。f2判定結(jié)果如下：無(wú)添加物的陰道環(huán)與添加乳糖、硅藻土、殼聚糖的陰道環(huán)間的f2分別為53.6，46.2，40.3，這一結(jié)果表明，加入乳糖后的黃體酮陰道環(huán)體外釋放與不加添加物的陰道環(huán)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而加入殼聚糖或硅藻土體外釋放的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尤其是在陰道環(huán)中加入殼聚糖，體外釋放改變最為明顯。表明可以通過加入添加物改變藥物在陰道環(huán)中的釋放度。

圖2　黃體酮，孕二烯酮和米非司酮基質(zhì)型　　陰道環(huán)的體外釋放曲線(n=3)圖3　加入不同添加物的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)體外釋放曲線(n=3)

表2　不同添加物黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)體外釋放結(jié)果(mg)

2.3.2添加物于黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的控釋膜中的釋放結(jié)果在控釋膜中加入等量的乳糖、硅藻土或殼聚糖的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果如圖4和表4所示，從結(jié)果中可見，在控釋膜中加入添加物和不加添加物的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)均符合零級(jí)釋放(r均>0.99)，且在控釋膜中加入添加物后還能降低黃體酮陰道環(huán)的第1天突釋量，同時(shí)也能降低黃體酮的平均日釋放量。不僅如此，在控釋膜中加入硅藻土或殼聚糖后還能降低相對(duì)突釋量(第1天突釋量/平均日釋放量)，提高零級(jí)方程的r 值，使得藥物的釋放更加平穩(wěn)。f2判定結(jié)果如下：無(wú)添加物的陰道環(huán)與控釋膜中添加乳糖、硅藻土、殼聚糖的陰道環(huán)間的f2分別為52.2，38.7，49.7，這一結(jié)果顯示，在控釋膜中加入乳糖并不能明顯改變黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的釋放行為，而加入等量的硅藻土或殼聚糖卻能明顯的改變黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的釋放行為。

圖4　添加物在控釋膜中的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的體外釋放曲線(n=3)

添加物r第1天突釋量(mg，x±s)日均釋放量(mg)相對(duì)突釋量無(wú)　　0．9971716．4±0．211．51．43乳糖　0．9955513．9±0．29．51．46硅藻土0．9988410．4±0．28．11．28殼聚糖0．999312．1±0．49．61．37

2.3.3控釋膜中加入不同含量殼聚糖的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果控釋膜中加入不同含量的殼聚糖的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)體外釋放結(jié)果如圖5和表4所示。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著殼聚糖含量的增加，黃體酮第1天突釋量與平均釋放量均逐漸降低，藥物釋放更加4平穩(wěn)，相對(duì)突釋量更加接近于1。

圖5　在控釋膜中加入不同含量的殼聚糖的黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的體外釋放曲線(A)和累計(jì)釋放曲線(B)(n=3)

殼聚糖含量(%)零級(jí)釋放方程r第1天突釋量(mg，x±s)平均日釋放量(mg)相對(duì)突釋量3Y=9．2191x+3．02450．998711．2±0．19．51．185Y=9．1514x+3．55430．999012．1±0．49．61．2610Y=6．2086x+0．003040．99976．3±0．26．21．0220Y=5．4054x+0．039770．99975．4±0．25．41．01

2.3.4含異丙醇的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果含異丙醇的黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果見圖6。f2判定結(jié)果如下：加入純異丙醇與加入事先溶解50mg或75mg黃體酮的異丙醇陰道環(huán)間體外釋放差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，f2分別為94.9和83.3。加入事先溶解75mg黃體酮的異丙醇的陰道環(huán)與不加異丙醇的陰道環(huán)間的體外釋放差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，f2為52.2。而加入純異丙醇及加入事先溶解50mg黃體酮的異丙醇的陰道環(huán)與不加異丙醇的陰道環(huán)的體外釋放差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，f2分別為48.8和49.2。不僅如此，所有加入異丙醇的黃體酮陰道環(huán)第1天的突釋量較不加異丙醇的陰道環(huán)增加明顯，說(shuō)明異丙醇在揮發(fā)過程中確實(shí)能夠攜帶部分藥物向環(huán)體表面滲透，改變藥物的釋放情況。

圖6　加入異丙醇的黃體酮陰道環(huán)的體外釋放曲線(n=3)

3 討論

目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為藥物在陰道環(huán)中的釋放速率可以由以下兩個(gè)公式來(lái)描述[8]，公式(1)和(2)分別用于描述基質(zhì)型和儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)。

(1)

(2)

其中，Q表示每單位面積的累積釋藥量(mg/cm2)，A表示載藥量(mg/cm3)，CSIL是藥物在硅橡膠彈性體中的溶解度(mg/cm3)，DSIL是藥物在彈性體中的擴(kuò)散速率(cm2/d)，hsheath表示控釋膜層的厚度，t表示時(shí)間(d)。從公式中可以看出，藥物的釋放速率與藥物在硅橡膠彈性體中的溶解度CSIL及擴(kuò)散系數(shù)DSIL密切相關(guān)。對(duì)于確定的藥物和硅橡膠彈性體，藥物在硅橡膠中的溶解度CSIL和擴(kuò)散系數(shù)DSIL均為定值。此時(shí)，公式(1)中單位面積t 時(shí)間內(nèi)的累積釋藥量Q可以看成是載藥量A的冪函數(shù)。當(dāng)A=CSIL/2時(shí)，Q=0，藥物無(wú)法從彈性體中釋放，表明在制備陰道環(huán)時(shí)，要使藥物從彈性體中釋放出來(lái)，載藥量A應(yīng)該大于溶解度的一半；當(dāng)A>CSIL/2時(shí)，Q隨著A的增加而不斷增加，表明要提高藥物的釋放速率，可以通過提高藥物在硅橡膠中的載藥量來(lái)實(shí)現(xiàn)。

3.1 陰道環(huán)中藥物釋放速率與藥物在硅橡膠中溶解度的相互關(guān)系

為更加明確的討論藥物在硅橡膠中溶解度CSIL與藥物釋放速率的關(guān)系，將公式(1)變形為公式：

(3)

其中，時(shí)間t與載藥量A均可以看成常數(shù)，為重點(diǎn)分析溶解度CSIL，假設(shè)擴(kuò)散系數(shù)DSIL可以忽略不計(jì)，那么t時(shí)間內(nèi)單位面積的累積釋放量Q可以看作是關(guān)于溶解度CSIL的冪函數(shù)。由冪函數(shù)的增長(zhǎng)趨勢(shì)可知，累積釋放量Q隨著(-CSIL2+2ACSIL)DSILt增加而不斷增加。而(-CSIL2+2ACSIL)DSILt的變化趨勢(shì)又取決于(-CSIL2+2ACSIL)。根據(jù)數(shù)學(xué)分析可以看出(-CSIL2+2ACSIL)為拋物線函數(shù)，其開口向下，對(duì)稱軸為CSIL=A。當(dāng)CSILA時(shí)，(-CSIL2+2ACSIL)隨著CSIL的增大而不斷減小，則累積釋藥量Q也不斷減?。划?dāng)CSIL=2A時(shí)，根據(jù)公式(1)，累積釋藥量Q=0，藥物無(wú)法從硅橡膠中釋放出來(lái)；根據(jù)冪函數(shù)的性質(zhì)有2A-CSIL必須≥0，因此CSIL2A。

綜上所述，當(dāng)A

在本實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，黃體酮、孕二烯酮、米非司酮在MED-6382中的溶解度分別為13.06,18.71,7.5 mg/g，3種藥物陰道環(huán)載藥量均為300 mg，表明三者在硅橡膠中的溶解度CSIL均小于載藥量A。按照上述結(jié)論，三者的累積釋藥量理論上由大到小依次為孕二烯酮、黃體酮、米非司酮。然而，所測(cè)得的含3種藥物的陰道環(huán)7 d的體外累積釋放量由大到小依次為黃體酮(149.8 mg)、孕二烯酮(29.2 mg)、米非司酮(15.6 mg)，說(shuō)明藥物在硅橡膠中的溶解度與藥物的釋放速率雖然理論上存在著一定的線性關(guān)系，但是在實(shí)際情況中，藥物的釋放速率是由溶解度和擴(kuò)散系數(shù)二者共同決定的，不能單一由藥物在硅橡膠中的溶解度的大小推斷其釋放速率的大小，需要同時(shí)考慮藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散系數(shù)DSIL。

采用公式(3)，根據(jù)藥物的累計(jì)釋放度和藥物在MED-6382中的溶解度，計(jì)算出3種藥物在MED-6382中的擴(kuò)散系數(shù)，黃體酮為0.4183，孕二烯酮為0.0112，米非司酮為0.0078。通過對(duì)黃體酮和孕二烯酮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散系數(shù)對(duì)藥物的釋放速率的影響更大。因此在研究陰道環(huán)中藥物的釋放速率時(shí)，除了要考慮藥物在硅橡膠中的溶解度，還應(yīng)該考慮藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散系數(shù)。

3.2 陰道環(huán)中藥物釋放速率與藥物在硅橡膠中擴(kuò)散速率的相互關(guān)系

3.2.1固體添加劑對(duì)于藥物在硅橡膠中擴(kuò)散速率的影響Malcolm等[8]認(rèn)為藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散過程可以看作是一種“跳躍”機(jī)制，在這個(gè)過程中，一個(gè)溶解的藥物分子存在于硅橡膠彈性體結(jié)構(gòu)的一個(gè)空隙中，當(dāng)它與另一個(gè)相鄰的空隙之間的通道打開時(shí)，它便通過兩個(gè)空隙之間的通道完成“跳躍”。陰道環(huán)在無(wú)其他添加成分的情況下，藥物分子向表層的運(yùn)動(dòng)是通過跳躍實(shí)現(xiàn)的，其跳躍的速率主要取決于通道的數(shù)量。而陰道環(huán)中通道的數(shù)量主要取決于補(bǔ)強(qiáng)材料的含量，補(bǔ)強(qiáng)材料增加，通道的數(shù)量減少，藥物分子跳躍的速率降低，體外釋放速率減慢。本研究增加陰道環(huán)中硅藻土含量時(shí)，藥物的釋放量明顯的降低，證明了上述觀點(diǎn)。

Kajihara 等[9]認(rèn)為，當(dāng)在硅橡膠中添加一定擴(kuò)散劑后，將對(duì)藥物分子的擴(kuò)散起到促進(jìn)或阻礙的作用，從而影響藥物的擴(kuò)散速率，進(jìn)而改變藥物在陰道環(huán)中的釋放速率；當(dāng)基質(zhì)型陰道環(huán)環(huán)體中加入水溶性物質(zhì)時(shí)，會(huì)隨著水溶性物質(zhì)的吸水膨脹和不斷溶出，為藥物分子提供釋放通道，從而提高藥物的釋放速率。本研究將等量親水性物質(zhì)乳糖分別添加到黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)中和儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的控釋膜中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種結(jié)構(gòu)陰道環(huán)的平均釋藥量較不添加乳糖時(shí)均有所降低，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不符，而與李春曉等[10]在孕二烯酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的研究中所得的結(jié)果類似。推測(cè)可能是由于加入乳糖的量過多，乳糖分子無(wú)法及時(shí)吸水膨脹溶出，反而與藥物分子競(jìng)爭(zhēng)擴(kuò)散通道，阻礙了藥物分子的釋放，但是具體的原因還有待進(jìn)一步研究。

殼聚糖是一種天然高分子物質(zhì)，具有良好的生物相容性，被廣泛的應(yīng)用于凝膠劑的制備。本研究將殼聚糖添加到基質(zhì)型陰道環(huán)中發(fā)現(xiàn)黃體酮的釋放速率明顯降低，說(shuō)明殼聚糖的加入阻礙了藥物分子的擴(kuò)散。推測(cè)可能原因是殼聚糖接觸溶出介質(zhì)后發(fā)生溶脹而阻礙藥物分子的擴(kuò)散。在黃體酮儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)的控釋膜中加入了不同量的殼聚糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著殼聚糖含量的增加，藥物釋放速率及第1天突釋量均降低，藥物釋放更加平穩(wěn)。

3.2.2液體添加劑對(duì)于藥物在硅橡膠中擴(kuò)散速率的影響Woolfson等[7]發(fā)現(xiàn)縮合型硅橡膠彈性體MED-6382在交聯(lián)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物異丙醇在揮發(fā)過程中會(huì)帶著溶解于其中的藥物向陰道環(huán)表面擴(kuò)散，從而導(dǎo)致藥物在陰道環(huán)表面積聚，增加基質(zhì)型陰道環(huán)的突釋量。在本研究中，以3種方式在陰道環(huán)中加入了等量的異丙醇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃體酮基質(zhì)型陰道環(huán)第1天的突釋量明顯增加。對(duì)于基質(zhì)型陰道環(huán)來(lái)說(shuō)，過高的突釋量會(huì)給使用者帶來(lái)不良反應(yīng)。然而，姚小東等[11]發(fā)現(xiàn)，儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)藥芯載藥量的增加雖然會(huì)提高藥芯表面藥物的濃度并增加藥物的釋放速率，但是并不會(huì)明顯提高第1天的突釋量。因此對(duì)于儲(chǔ)庫(kù)型陰道環(huán)來(lái)說(shuō)，藥物在藥芯表面積聚不僅不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，反而會(huì)使得藥芯表面在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持一定的過飽和濃度，從而保證藥物能夠在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)平穩(wěn)釋放。通過加入滲透促進(jìn)劑，不僅可以增加藥芯表面藥物的濃度，以較低的載藥量達(dá)到與高載藥量相似的藥物釋放效果，減少原料藥的使用量；還可以避免高載藥量時(shí)由于大量藥物滯留于陰道環(huán)內(nèi)部無(wú)法釋放而導(dǎo)致的藥物浪費(fèi)，節(jié)約制劑成本。

綜上所述，不同藥物在同一硅橡膠中的溶解度CSIL不同；在理論上溶解度CSIL與陰道環(huán)釋放速率存在一定的線性關(guān)系，而實(shí)際情況中陰道環(huán)釋放速率同時(shí)由溶解度CSIL和擴(kuò)散系數(shù)DSIL兩個(gè)因素決定，并不能簡(jiǎn)單的通過藥物在硅橡膠中溶解度CSIL的大小比較藥物釋放速率的快慢；分別加入硅藻土、乳糖及殼聚糖可以阻礙藥物分子的擴(kuò)散，降低藥物的釋放速率。加入揮發(fā)性物質(zhì)異丙醇則可以促進(jìn)藥物向陰道環(huán)表面擴(kuò)散，增加基質(zhì)型陰道環(huán)的突釋。本文通過深入研究藥物在硅橡膠中的溶解度CSIL及擴(kuò)散系數(shù)DSIL對(duì)藥物釋放速率的影響，得出了溶解度變化對(duì)藥物釋放速率影響的規(guī)律，找到了通過加入擴(kuò)散促進(jìn)劑和阻礙劑調(diào)節(jié)藥物釋放速率的方法。

今后會(huì)將其應(yīng)用到硅橡膠彈性體在藥物遞送領(lǐng)域的相關(guān)研究中，使更多的藥物能夠通過硅橡膠彈性體實(shí)現(xiàn)緩控釋并得到更廣泛的應(yīng)用。

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