甲狀腺激素及其受體與乳腺癌關(guān)系研究進(jìn)展

張義丹

（大連市普蘭店區(qū)中心醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116200）

甲狀腺激素及其受體與乳腺癌關(guān)系研究進(jìn)展

張義丹

（大連市普蘭店區(qū)中心醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116200）

乳腺癌與人體多種激素分泌具有密切聯(lián)系，臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者95%以上為女性，女性患者多集中在絕經(jīng)前后，即40～60歲，其中50～54歲為乳腺癌發(fā)病率高峰期。目前乳腺癌發(fā)病因素尚不清晰，臨床普遍認(rèn)為乳腺癌的發(fā)生與個(gè)體遺傳因素、月經(jīng)變化、乳腺疾病以及個(gè)體日常生活作息有關(guān)，其中乳腺癌患者與月經(jīng)變化的聯(lián)系最為緊密。絕經(jīng)前后雌激素、孕激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素變化明顯，甲狀腺素是一種與個(gè)體新陳代謝具有緊密聯(lián)系的激素，可調(diào)控乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)分化，也可間接影響雌激素以及孕激素的分泌，因此近些年乳腺癌與甲狀腺激素及其受體之間的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)。

甲狀腺激素；甲狀腺激素受體；乳腺癌

乳腺發(fā)育與機(jī)體內(nèi)分功能有密切的關(guān)系，影響人體乳腺發(fā)育的內(nèi)分泌激素主要有雌激素、孕激素、催乳素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)甾體類激素、甲狀腺激素、胰島素等，其中雌激素、孕激素、催乳素對(duì)乳腺細(xì)胞生長(zhǎng)分化具有密切的聯(lián)系，生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)甾體類激素、甲狀腺激素、胰島素等與機(jī)體新生代謝具有密切的聯(lián)系。甲狀腺激素（TH）是調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)代謝的重要內(nèi)分泌激素。本文主要論述甲狀腺激素及其受體（TR）與乳腺癌的發(fā)展[1]。

1 甲狀腺激素水平與乳腺癌流行病學(xué)研究

乳腺癌為乳腺細(xì)胞惡性增生疾病，臨床研究認(rèn)為本病具有明顯的年齡、性別特點(diǎn)，多集中在絕經(jīng)期前后45～50歲左右中年女性，根據(jù)乳腺癌細(xì)胞病理分型不同，大體將乳腺癌分為浸潤(rùn)性癌以及非浸潤(rùn)性癌，患者早期多為非浸潤(rùn)性癌，腫瘤病灶多局限在乳腺導(dǎo)管以及腺泡中，未浸潤(rùn)乳腺基底膜，臨床治療以局部治療為主。浸潤(rùn)性癌在局部治療的同時(shí)多輔以放化療以及內(nèi)分泌治療，放化療主要是使用抗癌藥物達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖分裂的一種治療方法，但是副作用大[2]。近些年臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血清中T3、T4、FT3、FT4與健康個(gè)體相比，血清中T3、T4、FT3、FT4明顯降低，其中T3以及FT3與正常健康個(gè)體血清含量降幅明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。人體內(nèi)正常甲狀腺激素分泌主要是因個(gè)體每日攝入的無(wú)機(jī)碘化合物經(jīng)胃腸吸收后隨全身血液循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入甲狀腺，經(jīng)甲狀腺濃縮后與甲狀腺細(xì)胞中氧化酶發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生活性碘，活性碘與甲狀腺球蛋白受體上的絡(luò)氨酸進(jìn)行特異性結(jié)果，從而促進(jìn)一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）的結(jié)合，增加甲狀腺素（T4）、以及三碘甲狀腺原氨酸（T3）含量，從而提高機(jī)體代謝功能。當(dāng)機(jī)體代謝功能低下，個(gè)體出現(xiàn)心率、呼吸緩慢時(shí)，機(jī)體可刺激下丘腦，促使下丘腦分泌促甲狀腺激素，從而促進(jìn)垂體合成以及甲狀腺激素的分泌，從而提高人體代謝，當(dāng)機(jī)體甲狀腺激素濃度大于正常水平時(shí)，則反饋至下丘腦以及垂體，從而抑制促甲狀腺激素分泌。乳腺癌患Ⅳ期患者血清中T3以及FT3含量明顯低于乳腺癌Ⅲ期以及Ⅲ期以下個(gè)體患者。乳腺癌患者治療后，I期、II期乳腺癌患者血清T3以及FT3明顯提高，接近正常水平，Ⅲ期以及Ⅳ期乳腺癌患者血清T3以及FT3水平與治療前相比也明顯回升。流行病學(xué)顯示乳腺癌患者與甲狀腺激素水平具有密切聯(lián)系，甲狀腺激素尤其是血清T3以及FT3水平與乳腺癌臨床分期，臨床預(yù)后具有相關(guān)性[4]。乳腺癌患者分期越晚，病情越重甲狀腺激素尤其是血清T3以及FT3含量也就越低，甲狀腺激素分泌越少。

2 甲狀腺激素影響乳腺癌研究發(fā)展

最早開(kāi)始探究甲狀腺激素與乳腺癌聯(lián)系的醫(yī)學(xué)家Beatson，其在19世紀(jì)末通過(guò)為兩位晚期乳腺癌患者給予甲狀腺提取物治療，緩解患者臨床癥狀，從而引起了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)谞钕偌に嘏c乳腺癌相關(guān)性探究。

2.1 甲狀腺激素的分泌 甲狀腺激素由甲狀腺合成分泌，甲狀腺是位于人體頸部甲狀軟骨氣管兩側(cè)，呈“H”蝴蝶狀的人體最大內(nèi)分泌腺體。甲狀腺周圍有豐富的神經(jīng)血管組織，受交感神經(jīng)以及迷走神經(jīng)的支配，平均重量在23 kg左右，女性甲狀腺平均重量略大于男性，甲狀腺可隨吞咽動(dòng)作移動(dòng)。一般情況下甲狀腺隱藏于頸部，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病變甲狀腺體積增大，影響個(gè)體吞咽動(dòng)作，部分甲狀腺腫個(gè)體對(duì)聲帶也可造成一定的壓迫，致使患者出現(xiàn)聲音嘶啞等癥狀[5-6]。

2.2 甲狀腺激素調(diào)控乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)分化 甲狀腺激素在影響正常細(xì)胞分化的同時(shí)也可影響乳腺癌細(xì)胞增殖、分化。臨床研究發(fā)現(xiàn)T3可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞從G期向S期轉(zhuǎn)化，同時(shí)誘使腫瘤病灶上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲性。紫杉醇等多種化療藥物對(duì)腫瘤個(gè)體臨床治療作用主要是增加癌細(xì)胞對(duì)血清T3敏感度以及甲狀腺激素含量，從而誘使癌細(xì)胞凋亡。臨床研究已經(jīng)證明，雌激素可促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)，Natalie Prinzi,Enke Baldini,Salvatore Sorrenti對(duì)于體外乳腺癌細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)的過(guò)程中分別加入雌二醇（E2）和T3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雌二醇（E2）和T3濃度越高，乳腺細(xì)胞越緩慢，從而證實(shí)了甲狀腺激素和雌激素與乳腺癌之間的相關(guān)性[7-8]。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素可有效提高TGF內(nèi)p53基因的表達(dá)，在這個(gè)過(guò)程中甲狀腺激素與雌激素受體具有協(xié)同作用。由此可見(jiàn)，適當(dāng)提高乳腺癌患者機(jī)體內(nèi)T3和E2含量能明顯提高乳腺癌細(xì)胞中TGF內(nèi)的基因表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用[9-14]。

2.3 甲狀腺激素受體異常表達(dá)與乳腺癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移相關(guān)甲狀腺激素受體（TR）是分布在乳腺等多個(gè)人體組織上的屬于核受體超家族成員，主要有TRα及TRβ及其相應(yīng)編碼的多種亞型的受體組織。田甜,張淑群等臨床研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者往往存在甲狀腺素受體基因缺失、變異等情況，故研究學(xué)者認(rèn)為甲狀腺受體基因的正常表達(dá)對(duì)抑制乳腺增、減輕乳腺細(xì)胞對(duì)正常組織轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)具有著重要的意義[9-10]。甲狀腺激素與甲狀腺素受體之間主要通過(guò)甲狀腺素受體核表面基因以及蛋白表達(dá)構(gòu)成協(xié)同聯(lián)系，甲狀腺激素可有效激活整合素家族細(xì)胞表面受體蛋白，從而使甲狀腺素受體核表面磷酸化，從而激活甲狀腺素受體所介導(dǎo)的MAPK通路，減少甲狀腺素受體表面蛋白的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 結(jié)論

甲狀腺激素及其受體與乳腺癌發(fā)生具有一定的相關(guān)性。乳腺癌患者分期越晚，臨床治療效果越差，個(gè)體甲狀腺激素含量越低，甲狀腺激素與雌激素具有協(xié)同作用，均可對(duì)乳腺癌細(xì)胞生化、生長(zhǎng)、凋亡產(chǎn)生影響,對(duì)于乳腺癌患者適當(dāng)增加甲狀腺素以及雌激素對(duì)臨床治療效果具有重要的推動(dòng)作用。甲狀腺素含量的多少與甲狀腺激素受體之間的特異性表達(dá)與乳腺癌發(fā)展也有一定的聯(lián)系。探索乳腺癌與甲狀腺激素、甲狀腺素受體之間的相關(guān)作用，對(duì)明確乳腺癌發(fā)病機(jī)制、尋求新型臨床治療方法具有重要的意義。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.33.083