大蒜素治療細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎的臨床研究

閆 芳，陳 倪，楊 芳，張 毅，張 靜，王 平*（四川省成都市第五人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611130）

大蒜素治療細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎的臨床研究

閆 芳，陳 倪，楊 芳，張 毅，張 靜，王 平*
（四川省成都市第五人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611130）

目的 評估大蒜素治療細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎危重患者的臨床療效。方法 采用前瞻性隨機對照研究方法，選取2011年01月-2014年12月收入重癥監(jiān)護病房且符合呼吸機相關(guān)性肺炎診斷標(biāo)準的92例患者（均為細菌感染所致），按照隨機數(shù)字表法將其分為治療組42例及對照組50例。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用抗生素治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用大蒜素治療，療程14 d。分析兩組患者的病原菌分布情況，比較兩組患者機械通氣時間、抗生素治療時間、住ICU時間及14 d病死率；并觀察記錄大蒜素使用過程中安全性及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎患者的常見病原菌為鮑曼不動桿菌（35.2%）、金黃色葡萄球菌（17.1%）、銅綠假單胞菌（13.3%）、肺炎鏈球菌（13.3%）及肺炎克雷伯菌（8.6%）。治療組機械通氣時間略短于對照組（P＞0.05），抗生素使用時間及住ICU時間顯著短于對照組（P＜0.01）。兩組患者治療后14 d病死率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論 細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎患者在常規(guī)抗感染治療基礎(chǔ)上加用大蒜素治療，能顯著縮短抗生素使用時間，且有縮短患者機械通氣時間及住ICU時間，臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低，可以安全使用。

呼吸機相關(guān)性肺炎；大蒜素；機械通氣；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分；抗生素使用時間；病死率

呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）是有創(chuàng)機械通氣患者的常見并發(fā)癥之一，是醫(yī)院獲得性肺炎 （HAP）中最嚴重的類型。VAP可延長機械通氣患者ICU留治時間和住院時間，并增加患者的醫(yī)療費用，嚴重影響重癥患者的預(yù)后[1]。而重癥患者大多伴有器官功能障礙，抗生素的選擇及用量受限，故重癥患者呼吸機相關(guān)性肺炎的治療越來越棘手，尋找抗菌效果更好，副作用更小的抗菌手段十分迫切。大蒜素（Allicin）又名大蒜新素，是從蒜的球形鱗莖中提取的揮發(fā)性油狀物，是大蒜的主要有效成分。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對大蒜的化學(xué)、藥理和臨床進行了多方面的研究，證明其殺菌力強，抗菌譜廣。本研究前瞻性觀察大蒜素聯(lián)合抗生素治療呼吸機相關(guān)性肺炎的臨床療效，并觀察大蒜素使用過程中臨床不良反應(yīng)及安全性，為臨床上細菌感染所致VAP的治療提供可行性思路和有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性、隨機對照研究，選擇2011年1月～2014年12月收入成都市第五人民醫(yī)院重癥監(jiān)護病房且符合VAP診斷標(biāo)準的92例患者 （均為細菌感染所致）為研究對象，其中男 51例，女41例。所有患者均通過氣管插管或氣管切開行有創(chuàng)機械通氣治療，確診為細菌感染所致VAP患者均送檢痰培養(yǎng)或下呼吸道分泌物留取病原學(xué)標(biāo)本。采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組42例和對照組50例。兩組患者性別、年齡、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)[2]評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。本研究符合倫理學(xué)標(biāo)準，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標(biāo)準[3]

（1）使用呼吸機＞48 h后或暫停呼吸機使用48 h內(nèi)發(fā)病。（2）X線胸片可見出現(xiàn)新的或進行性增大的肺部浸潤性陰影。（3）肺部實變體征和(或)肺部濕性啰音，并具有下列條件之一者：①WBC＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴核左移；②發(fā)熱，體溫＞37.5℃，呼吸道有膿性分泌物；③從分泌物中培養(yǎng)出新的病原菌。符合上述征象中（1）、（2）項及（3）項中滿足2項以上者，可診斷為VAP。

表1 兩組臨床資料比較 (±s)

表1 兩組臨床資料比較 (±s)

1.3 納入標(biāo)準

符合VAP的診斷標(biāo)準，年齡在18～70歲之間，深部痰培養(yǎng)結(jié)果示細菌陽性，并且無肝、腎功能不全的患者；同意并簽署《大蒜素對細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎療效的研究知情同意書》；住院時間大于14 d。

1.4 排除標(biāo)準

有過敏體質(zhì)；非細菌感染者；合并肺結(jié)核、肺癌患者。

1.5 治療方法

對照組在確診為呼吸機相關(guān)性肺炎后，首先經(jīng)驗選擇抗生素治療，同時留取痰培養(yǎng)或下呼吸道分泌物培養(yǎng)，并進行藥敏試驗，根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整抗生素的應(yīng)用，同時予以機械通氣、祛痰、平喘、糾正水電解質(zhì)紊亂、積極治療原發(fā)病等綜合治療。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用大蒜素注射液（徐州萊恩藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）60 mg靜脈滴注,每天1次，療程14 d。

1.6 觀測指標(biāo)及方法

分析兩組患者病原菌分布情況；比較兩組患者確診時APACHEⅡ評分、機械通氣時間、抗生素使用時間、14 d病死率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫，使用SAS 9.1.3統(tǒng)計軟件，計量資料以“±s”表示，組間比較使用非配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；P＜0.05判定差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者病原菌分布比較

兩組患者中，檢出細菌105株，以革蘭氏陰性菌為主，排名依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌。革蘭氏陽性菌以金黃色葡萄球菌為主，細菌分布在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者病原菌分布及構(gòu)成比 （株）

2.2 兩組患者機械通氣時間、抗生素使用時間、住ICU時間、14 d病死率比較

治療組患者機械通氣時間略短于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，抗生素使用時間及住ICU時間明顯短于對照組(P＜0.01)。兩組治療后14 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組機械通氣時間、抗生素使用時間、住ICU時間、14 d病死率比較 (±s)

表3 兩組機械通氣時間、抗生素使用時間、住ICU時間、14 d病死率比較 (±s)

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2.3 安全性及不良反應(yīng)

所有納入研究患者均于治療過程中行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等檢查，尚未發(fā)現(xiàn)由于使用大蒜素引起明顯異常結(jié)果。治療組使用大蒜素治療過程中，出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%（3/42），其中消化道癥狀2例，臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)增多1例；惡心、反酸1例；另外1例不良反應(yīng)表現(xiàn)為上肢局部散在皮疹，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，未予以停藥觀察，未影響治療的進行。

3 討論

VAP的發(fā)病率至今仍居高不下，VAP已經(jīng)成為各級醫(yī)療機構(gòu)突出的公共衛(wèi)生問題[4]。病原菌感染是危重患者發(fā)生VAP的重要原因，而收住ICU需機械通氣的患者多合并免疫功能下降，細菌吸入尤其是革蘭氏陰性菌吸入下呼吸道是導(dǎo)致細菌性VAP發(fā)生的重要原因之一。引起細菌性VAP的病原菌較多，病原菌的構(gòu)成和耐藥性亦不斷變化，本研究中鮑曼不動桿菌是細菌性VAP感染的首位病原菌，且多為泛耐藥菌，與國內(nèi)文獻報道基本一致[5-6]。而抗生素治療是細菌感染所致VAP患者有效治療的基礎(chǔ)，但由于細菌耐藥機制復(fù)雜、耐藥性不斷增加以及對常用抗菌藥物敏感性不高，且抗生素研發(fā)滯后等問題日益凸顯，單一使用抗生素治療難治性細菌感染作用十分有限。目前VAP的病死率仍居高不下[7-9]。為了尋找治療的有效方法且降低不良反應(yīng)，研究者開始嘗試應(yīng)用傳統(tǒng)中藥或天然抗菌藥物治療VAP，并取得了較滿意的臨床治療效果[10-13]。因此探索抗生素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥協(xié)同治療細菌感染所致VAP是可取的途徑之一。

大蒜素的活性成分具有抗菌消炎、降低血脂、預(yù)防心血管疾病、提高機體免疫力、抗氧化等多方面的功效[14-16]。本研究采用前瞻性研究探討大蒜素治療細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎的臨床療效，采用APACHEII評分、抗生素治療時間、呼吸機治療時間、ICU治療時間、病死率等指標(biāo)評價其臨床療效。本研究中發(fā)現(xiàn)細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎患者在抗生素治療基礎(chǔ)上加用大蒜素治療后，使用抗生素時間明顯短于單純使用抗生素治療(P＜0.01)。分析原因與本研究在病原菌分布上，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為常見的革蘭氏陰性及革蘭氏陽性致病菌有關(guān)，大蒜素可增強抗生素對以上三種細菌的殺滅或抑制作用，與相關(guān)文獻[17-20]報道一致。同時與大蒜素可提高老年危重患者的機體免疫力，降低血炎性指標(biāo)有關(guān)。機械通氣治療的時間治療組低于對照組,住ICU時間治療組短于對照組(P＜0.01),說明細菌感染所致VAP患者在抗生素治療基礎(chǔ)上加用大蒜素可使患者獲益。本研究中治療組與對照組患者14 d病死率分別為19%及22%，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），說明細菌感染所致VAP仍具有較高病死率，治療組有降低VAP患者的病死率的趨勢。分析病死率無差異的原因可能與患者的自身基礎(chǔ)疾病及免疫狀態(tài)、營養(yǎng)狀況有關(guān)，因納入病例偏少，未進一步分層分析?？稍谝院蟮难芯恐袛U大樣本量以減少誤差。此外本研究為單中心研究，病例來源為成都市第五人民醫(yī)院ICU病房，觀察時間為14 d，對于住院時間小于14 d的患者予以排除，可能存在一定選擇偏倚，造成臨床資料收集及統(tǒng)計結(jié)果的誤差。由于患者病情及用藥比較復(fù)雜，亦不排除其他藥物治療干擾臨床研究結(jié)果。本研究取得一定結(jié)果，發(fā)揮了中藥輔助治療細菌感染所致VAP的優(yōu)勢，可開展多中心臨床研究，加大研究樣本量，為臨床應(yīng)用中藥聯(lián)合抗生素治療細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎的治療手段提供一種新的思路，為后續(xù)相關(guān)研究建設(shè)奠定基礎(chǔ)。

[1]Joseph NM,Sistla S,Dutta TK,et al.Ventilator-associated pneumonia:a review.Eur J Intern Med,2010,21(5):360-368.

[2]Knaus WA,Draper EA,Wagner DP,et al.APACHE II:a severity of disease classification system [J]. Critical Care Medicine.1985,13(10):818-829.

[3]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南（草案）[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué),2002,14(3)：160-161.

[4]Zampieri FG,Nassar AP Jr，Gusmao-Flores D,et al.Importance of a registered and structured protocol when conducting systematic reviews:commentsaboutnebulized antibiotics for ventilator-associated pneumoina[J].Crit Care,2015(19):298.

[5]李福琴,楊 陽,張夢華，等.ICU呼吸機相關(guān)性肺炎患者病原菌分布與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染雜志,2016,26（11）：2497-2499.

[6]李淑媛，蓋 鑫，張 建，等.ICU機械通氣患者呼吸機相關(guān)性肺炎危險因素與干預(yù)措施[J].中華醫(yī)院感染雜志，2016,26(1)：76-78.

[7]Xie DS,Xiong W,Lai RP,et al.Ventilator-associated Pneumonia in intensive care units in Hubei province, China: a multicenter prospective cohort survey.J Hosp Infect,2011, 78:284-288.

[8]郭 偉,崔生輝,李景云,等.呼吸機相關(guān)性肺炎感染途徑分子流行病學(xué)研究[J].國際呼吸雜志,2011,31（13）:1010-1013.

[9]汪道峰,婁 寧,李小東,等.腫瘤重癥患者呼吸機相關(guān)性肺炎危險因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2010,20（20）:3131-3133.

[10]王智峰.熱毒寧對老年呼吸機相關(guān)性肺炎的治療效果[J].臨床醫(yī)學(xué)，2016,36(6):120-121.

[11]陳 琦，王夜明，尹虹祥，等.血必凈注射液對呼吸機相關(guān)性肺炎患者的療效觀察 [J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2015，22（4）：364-366.

[12]韓 娟，周大勇，武 慧，等.清肺解毒湯治療呼吸機相關(guān)性肺炎的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014,21（4）：277-280.

[13]徐 彬.痰熱清聯(lián)合抗生素治療ICU內(nèi)呼吸機相關(guān)性肺炎的療效及預(yù)后觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（2）：158-159.

[14]Chois IS，Cha HS，Lee YS.Physicochemical and antioxidant properties of black garlic[J].Molecules,2014,19(10):16811-16823.

[15]Shinkawa H,Takemura S,Minamiyama Y,et al.S-allylcysteine is effective as a chemopreventive agent against porcine seruminduced hepatic fibrosis in rats[J].Protoplasma,2009,55(2): 61-69.

[16]Bakri IM,Douglas CW.Inhibitory effect of garlic extract on oral bacteria[J].Arch Oral Biol,2005,50(7):645-651.

[17]于 亮，王 梅，姜梅杰，等.大蒜素聯(lián)合美羅培南對耐碳青霉烯類抗生素的鮑曼不動桿菌的體外殺菌研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012,6(6):62-66.

[18]Sharifi-Rad J,Hoseini Alfatemi S,Sharifi Rad M,et al.Antimicrobial synergic effect of allicin and silver nanoparticles on skin infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus spp[J].Ann Med Health Sci Res,2014,4(6):863-868．

[19]王美惠，李 巖，吳素琴，等.黑大蒜水提物與頭孢哌酮聯(lián)用對銅綠假單胞的抗菌作用研究[J].實用醫(yī)技雜志，2015,22（7）：701-703.

[20]李 巖,呂昌龍,桑力軒,等.黑大蒜提取物聯(lián)合抗生素對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的體外抗菌作用研究[J].微生物學(xué)雜志, 2014,34(2):59-62.

（本文編輯 馬 薇）

Clinical Study of Allicin on Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia Caused by Bacterial Infection

YAN Fang,CHEN Ni,YANG Fang,ZHANG Yi,ZHANG Jing,WANG Ping*
(Department of Critical Care Medicine,Chengdu Fifth People's Hospital,Sichuan,Chengdu 611130,China)

Objective To explore the clinical effect of allicin on treatment of ventilator-associated pneumonia caused by bacterial infection.Methods A prospective randomized control study was conducted.Totally 92 patients treated in ICU from Jan 1 2011 to Dec 2014 with bacterial infection ventilator associated pneumonia were enrolled in the study and randomly divided into two groups,with 42 cases in the treatment group and 50 cases in the control group.The control group was treated with antibiotics on the basis of conventional therapy,the treatment group was given allicin injection for 14 days on the basis of the treatment of the control group.Distribution of pathogenic bacteria in the two groups of patients were analyzed.Length of mechanical ventilation,the therapeutic days of using antibiotics,days of stay in ICU and 14-day mortality were compared between the two groups.Safety and drug-induced adverse reactions of all the patients were monitored during treatment.Results The Acinetobacter baumannii (35.2%),Staphylococcus aureus (17.1%),Pseudomonas aeruginosa (13.3%) Streptococcus pneumoniae(13.3%)and Klebsiella pneumonia(8.6%)were the most common pathogens in VAP patients caused by bacterial infection.The mechanical ventilation time in the treatment group was slightly shorter than that in the control group (P＞0.05).The antibiotics using time and ICU staying time was significantly shoter than that in the control group (P＜0.01).The fatality rate between two groups had no statistical significant after 14 days treatment (P＞0.05).Conclusion Al-licin combined with basic treatment in VAP patients caused by bacterial infection significantly shortened therapeutic days of using antibiotics,mechanical ventilation and days of stay in ICU.It could be safely used in clinic,and with low incidence of adverse reactions.

ventilator-associated pneumonia;allicin;mechanical ventilation;acute physiology and chronic health evaluation II score；antibiotic consumption;mortality

R256.1；R563.1

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.03.022

2016-11-06

四川省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目（100043）。

閆 芳，女，主治醫(yī)師，研究方向：危重癥患者急救，醫(yī)院感染預(yù)防與控制。

*王 平，男，主任醫(yī)師，E-mail:1348312@qq.com。

本文引用：閆 芳，陳 倪，楊 芳，張 毅，張 靜，王 平.大蒜素治療細菌感染所致呼吸機相關(guān)性肺炎的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，37（3）：313-316.