冠心病并左心功能不全患者利用曲美他嗪治療的療效及藥理機(jī)制分析

徐福建

【摘要】 目的 探討曲美他嗪治療冠心病并左心功能不全的臨床療效， 并分析其藥理機(jī)制。方法 80例冠心病并左心功能不全患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組， 各40例。對(duì)照組采用常規(guī)療法， 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪治療， 比較兩組臨床療效。結(jié)果 對(duì)照組再住院率為22.5%， 死亡率為15.0%， 高于觀察組的5.0%、2.5%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組心功能Ⅱ級(jí)占72.5%， 高于對(duì)照組32.5%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血清腦鈉肽（BNP）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于本組治療前， 且觀察組均明顯優(yōu)于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 曲美他嗪治療冠心病并左心功能不全患者效果優(yōu)良， 可明顯改善患者心功能， 降低再住院率與死亡率， 改善預(yù)后， 進(jìn)而改善患者生存質(zhì)量， 值得推廣。

【關(guān)鍵詞】 冠心??；左心功能不全；曲美他嗪

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.07.011

Curative effect of trimetazidine in the treatment of coronary heart disease complicated with left heart insufficiency patients and its pharmacological mechanism analysis XU Fu-jian. Department of Pharmacy， Shangdong Province Heze Municiple Hospital， Heze 274000， China

【Abstract】 Objective To explore the clinical curative effect of trimetazidine in the treatment of coronary heart disease complicated with left heart insufficiency patients and analyze its pharmacological mechanism. Methods A total of 80 coronary heart disease complicated with left heart insufficiency patients were randomly divided into control group and observation group， with 40 cases in each group. The control group received conventional methods， and the observation group received trimetazidine on the basis of the control group for treatment. Clinical curative effect was compared in two groups. Results The control group had rehospitalization rate as 22.5%， death rate as 15.0%， which were all higher than 5.0% and 2.5% in the observation group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. The observation group had higher cardiac function grade Ⅱ rate as 72.5% than 32.5% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Both groups had no statistically significant difference in left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， hypersensitive c-reactive protein （hs-CRP） and serum brain natriuretic peptide （BNP） before treatment between two groups （P>0.05）. After treatment both groups had better above indicators than before treatment， and the observation group had obviously better indicators than the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Trimetazidine shows excellent effect for the treatment of coronary heart disease complicated with left heart insufficiency patients， which can significantly improves cardiac function in patients， reduce hospitalization rate and mortality rate， improve prognosis， and thus improving the quality of survival. So it is worth promoting.

【Key words】 Coronary heart disease； Left heart insufficiency； Trimetazidine

冠心病即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化后致使管腔閉塞或狹窄， 誘發(fā)心肌壞死或缺血后出現(xiàn)的心臟疾病， 是慢性左心功能不全的主要誘因。2005年調(diào)查結(jié)果顯示在慢性心功能不全中冠心病這一病因占比高達(dá)57.1%[1]。β受體阻滯劑為臨床常用治療冠心病的藥物， 臨床將其作為治療基石， 但是有明顯的不良反應(yīng)， 會(huì)反射性減少末梢血流量， 對(duì)胰島素分泌進(jìn)行抑制后對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生影響[2]。曲美他嗪為臨床新型抗心肌缺血藥物， 可對(duì)患者運(yùn)動(dòng)耐量予以改善且直接保護(hù)心肌， 與常規(guī)治療聯(lián)合可明顯提升左心室射血分?jǐn)?shù)， 降低心絞痛發(fā)作頻率。為具體探討曲美他嗪治療冠心病并左心功能不全患者的臨床療效及其藥理機(jī)制， 現(xiàn)選取本院收治的80例患者進(jìn)行分析， 詳述如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本次研究對(duì)象來源于本院2015年5月～

2016年5月收治的80例冠心病并左心功能不全患者， 隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組， 各40例。對(duì)照組中男24例， 女16例， 年齡52～78歲， 平均年齡（62.4±6.9）歲。觀察組中男23例， 女17例， 年齡50～79歲， 平均年齡（61.7±6.1）歲。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①LVEF<40%；②心絞痛病史穩(wěn)定在1個(gè)月以上；③存在心肌梗死病史或冠狀動(dòng)脈造影確診≥1支主要冠狀動(dòng)脈病變， 且主干狹窄≥70%；④簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前6個(gè)月內(nèi)接受介入手術(shù)或心臟手術(shù)治療， 3個(gè)月內(nèi)發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死；②左束支傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重瓣膜病變、心房撲動(dòng)或顫動(dòng)；③高血壓無法控制， 舒張壓>150 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa）或收縮壓>180 mm Hg， 低血壓無法控制， 舒張壓<50 mm Hg或收縮壓<90 mm Hg；④無法合作；⑤肝腎疾病嚴(yán)重；⑥血紅蛋白<90 g/L的貧血患者， 血鉀<3.3 mmol/L或>4.9 mmol/L的電解質(zhì)紊亂患者。

1. 3 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)方法治療， 應(yīng)用β2受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、強(qiáng)心劑、硝酸酯及阿司匹林等。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪， 20 mg/次， 3次/d。兩組療程均為6個(gè)月。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療期間堅(jiān)持隨訪所有患者， 心功能不全死亡為隨訪主要終點(diǎn)， 心功能不全加重二次住院則為次要終點(diǎn)。叮囑患者每月隨診， 治療后評(píng)價(jià)心功能紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)情況， 同時(shí)于治療前后測(cè)定兩組血清BNP、hs-CRP水平。同時(shí)檢測(cè)兩組LVEF及LVEDD， 具體方法：于清晨抽取兩組患者肘正中靜脈血作為標(biāo)本， 即刻注入乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中， 應(yīng)用檢測(cè)儀測(cè)量血清BNP。采用免疫比濁法檢測(cè)血清hs-CRP， 嚴(yán)格按照說明書操作。采用彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定LVEF、LVEDD， 探頭頻率為2.5 MHz。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組臨床結(jié)局比較 對(duì)照組治療期間9例心功能不全加重后住院， 再住院率為22.5%；觀察組2例再次住院， 再住院率為5.0%；兩組再住院率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.165， P<0.05）。對(duì)照組治療期間6例死亡， 死亡率為15.0%；觀察組1例死亡， 死亡率為2.5%；兩組死亡率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.914， P<0.05）。

2. 2 兩組心功能分級(jí)情況比較 對(duì)照組心功能Ⅱ級(jí)13例， 占32.5%， 觀察組29例， 占72.5%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.832， P<0.05）。對(duì)照組心功能Ⅲ19例， 占47.5%， 觀察組10例， 占25.0%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.381， P<0.05）。對(duì)照組心功能Ⅳ級(jí)者8例， 占20.0%， 觀察組1例， 占2.5%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.135， P<0.05）。

2. 3 兩組LVEDD、LVEF、hs-CRP、BNP比較 ①LVEDD：對(duì)照組治療前為（68.3±5.3）mm， 觀察組為（68.6±5.8）mm， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.334， P>0.05）；對(duì)照組治療后為（62.2±4.7）mm， 觀察組為（53.6±3.8）mm， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.000， P<0.05）；對(duì)照組與觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.446、13.682， P<0.05）。②LVEF：對(duì)照組治療前為（33.1±5.6）%， 觀察組為（33.4±5.8）%， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.235， P>0.05）；對(duì)照組治療后為（41.6±7.6）%， 觀察組為（53.8±8.9）%， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.071， P<0.05）；對(duì)照組與觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.695、13.495， P<0.05）。③hs-CRP：對(duì)照組治療前為（12.2±

2.4）mg/L， 觀察組為（12.4±2.6）mg/L， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.357， P>0.05）；對(duì)照組治療后為（10.1±1.7）mg/L， 觀察組為（7.0±1.1）mg/L， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.683， P<0.05）；對(duì)照組與觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.516、12.097， P<0.05）。④BNP：對(duì)照組治療前為（459.4±89.3）ng/ml，

觀察組為（454.8±87.7）ng/ml， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.232， P>0.05）；對(duì)照組治療后為（379.4±52.6）ng/ml， 觀察組為

（260.5±21.6）ng/ml， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.225， P<0.05）；對(duì)照組與觀察組治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.882、13.606， P<0.05）。

3 討論

冠心病為全球主要疾病， 據(jù)統(tǒng)計(jì)其死亡率位列第一[2]。近年來隨著人們生活行為及環(huán)境改變?cè)摬』疾∪藬?shù)逐漸增加。冠心病患者多存在左心功能損傷伴隨癥， 因機(jī)體脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜上有血液脂質(zhì)吸附， 脂質(zhì)過度堆積會(huì)阻塞血液流通， 導(dǎo)致血液缺血后誘發(fā)心絞痛。當(dāng)前β受體阻滯劑為常用藥物， 可對(duì)早期并發(fā)癥及臨床癥狀予以改善， 糖尿病合并冠心病死亡率可由60%降至33%[3]。

臨床傳統(tǒng)治療冠心病并左心功能不全的重點(diǎn)在于對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)予以改善， 最新研究表明心功能不全也因代謝失衡誘發(fā)[4]。正常心肌三磷酸腺苷（ATP）供給中游離脂肪酸氧化占60%～70%， 葡萄糖氧化占20%～30%， 糖酵解占5%～10%。心肌缺氧缺血時(shí)會(huì)提升交感神經(jīng)興奮性， 提升兒茶酚胺水平后提升游離脂肪酸水平， 減少ATP生成量， 將細(xì)胞穩(wěn)態(tài)破壞后導(dǎo)致細(xì)胞損傷加重。曲美他嗪為新型藥物， 臨床認(rèn)為其具備獨(dú)特抗心肌缺血功能。諸多臨床研究表明， 心肌最優(yōu)化的能量代謝可作為有效途徑， 改善心肌缺血誘發(fā)的癥狀， 增加葡萄糖氧化代謝后改善心肌缺血損傷或改善心功能；血液中脂肪酸水平較高會(huì)導(dǎo)致心肌葡萄糖氧化代謝明顯降低， 而該脂肪酸會(huì)導(dǎo)致心肌缺血損傷程度加重。當(dāng)前有諸多藥物可對(duì)脂肪酸代謝進(jìn)行抑制后對(duì)心肌葡萄糖產(chǎn)生間接或直接刺激， 曲美他嗪便是其中的一種代表性藥物。研究表明， 曲美他嗪保護(hù)缺血心肌主要是由于細(xì)胞水平將抗心肌缺血作用充分發(fā)揮出來， 而負(fù)性肌力不會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)產(chǎn)生影響， 主要是發(fā)揮保護(hù)代謝心肌作用， 通過將游離脂肪酸氧化速率降低后對(duì)葡萄糖氧化與游離脂肪酸的供能平衡予以有效控制， 將生成高能磷酸鹽期間氧需求減少， 持續(xù)生成ATP后對(duì)心肌細(xì)胞收縮能力予以維持。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， 大鼠急性心肌梗死發(fā)作后心肌處于持續(xù)缺氧、缺血狀態(tài)， 細(xì)胞無法獲取葡萄糖， 導(dǎo)致丙酮酸無法結(jié)合于葡萄糖能量進(jìn)而向乳酸鹽轉(zhuǎn)化， 致使酸中毒后細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸透入速度變慢， 阻礙ATP生成后影響心臟能量供應(yīng)， 進(jìn)而大量生成氧自由基且導(dǎo)致消除障礙， 最終降低心肌收縮力， 誘發(fā)心力衰竭。應(yīng)用曲美他嗪后該藥物對(duì)3-酮脂酰輔酶A硫解酶（3-KAT）活性予以選擇性抑制， 脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)樘茄趸蟊阌趯?duì)耗氧量進(jìn)行控制， 在氧供有限的情況下增加生成線粒體ATP量， 將心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量減少， 緩解鈉離子、鈣離子超載現(xiàn)象及酸中毒現(xiàn)象， 為線粒體微結(jié)構(gòu)提供保護(hù)， 對(duì)細(xì)胞內(nèi)ATP水平予以維持， 防止氧自由基導(dǎo)致膜損傷， 對(duì)炎癥細(xì)胞如白介素、中性粒細(xì)胞等浸潤予以抑制。

曲美他嗪治療冠心病并左心功能不全的主要作用機(jī)制為將心肌代謝通路改變后將心肌保護(hù)作用發(fā)揮出來， 具體如下[5， 6]：①對(duì)線粒體長(zhǎng)鏈3-KAT選擇性抑制后將游離脂肪酸氧化抑制， 因其耗氧較多， 加快葡萄糖氧化速度， 促使心肌經(jīng)由葡萄糖代謝生成能量， 將氧利用度提升， 將更多ATP合成后對(duì)心肌缺血癥狀予以改善， 且對(duì)心臟功能與心肌存活予以維持。研究稱[7]曲美他嗪可將患者磷酸肌酸/ATP比例改善， 使其盡量與健康人水平相接近。②保護(hù)代謝性心肌細(xì)胞， 主要將細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣及氫離子超載減輕， 將乳酸利用率提升， 緩解酸中毒現(xiàn)象， 為細(xì)胞功能及膜結(jié)構(gòu)提供保護(hù)。③將內(nèi)皮素1釋放減少， 進(jìn)而將患者心臟負(fù)荷減輕。本組研究結(jié)果表明曲美他嗪治療冠心病并左心功能不全患者可降低其死亡率與再住院率， 增強(qiáng)心功能， 與報(bào)道一致[8]。

綜上所述， 曲美他嗪治療冠心病并左心功能不全患者效果優(yōu)良， 可明顯改善患者心功能， 降低再住院率與死亡率， 改善預(yù)后， 進(jìn)而改善患者生存質(zhì)量， 值得推廣。

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[收稿日期：2017-01-06]