二甲雙胍治療2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退的療效分析

李書芳+張沖+左志華+吳亞平+吳侃

[摘要] 目的 探討二甲雙胍是否對(duì)伴亞臨床減退和（或）胰島素抵抗的2型糖尿病患者甲狀腺功能有影響。 方法 選取患者40例，按是否給予二甲雙胍治療（TSH輕度升高）的2性糖尿病合并甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者分為對(duì)照組（組1）和實(shí)驗(yàn)組（組2）。組3為TSH正常的二甲雙胍治療的2型糖尿病患者20例。對(duì)比分析3組患者臨床指標(biāo)。 結(jié)果 治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的TSH 明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的HMOA-IR 明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 二甲雙胍對(duì)伴亞臨床減退和（或）胰島素抵抗的2型糖尿病患者甲狀腺功能有影響。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿?。欢纂p胍；胰島素抵抗；亞臨床甲狀腺功能減退癥

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2016）11（b）-0015-02

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)糖尿病人群中甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯增高，患病率達(dá)12.5%～51.6%，是非糖尿病者的2～3倍，尤其以亞臨床甲減最常見(jiàn)[1]。該研究旨在證實(shí)二甲雙胍是否對(duì)伴亞臨床減退和（或）胰島素抵抗的2型糖尿病患者甲狀腺功能有影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2015年10月在南京市江寧醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者40例及單純的2型糖尿病患者；2 型糖尿病采用世界衛(wèi)生組織（WHO） 2013年的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，并排除有嚴(yán)重糖尿病急性并發(fā)癥，嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾?。粊喤R床甲減：血清TSH>4.2 mIU/L，F(xiàn)T3、FT4在正常范圍。

1.2 方法

所有患者詢問(wèn)病史，測(cè)量身高、體質(zhì)量、計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)，了解患者年齡、性別、病程、血壓。按是否給予二甲雙胍治療的2性糖尿病合并亞臨床甲減患者（TSH輕度升高（4. 2～10.0 uIU/ml））分為對(duì)照組（組1）和實(shí)驗(yàn)組（組2）。實(shí)驗(yàn)組3為TSH正常的2型糖尿病患者。對(duì)比分析3組患者臨床指標(biāo)。

1.3 檢查指標(biāo)

治療前、治療8個(gè)月后檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)：甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、糖化血紅蛋白?？崭寡鞘褂萌樟?180 檢測(cè)儀己糖激酶法，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法的胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HbA1c 采用DS360 全自動(dòng)HbA1c 檢測(cè)儀，使用高壓液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)，甲狀腺激素測(cè)定采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，使用北京北大醫(yī)藥公司試劑盒[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多樣本均數(shù)之間的兩兩比較用q檢驗(yàn)，正常參考值范圍確定用95%可信區(qū)間計(jì)算。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的FT3、FT4以及TSH指標(biāo)對(duì)比

3組患者的FT3、FT4以及TSH指標(biāo)對(duì)比，A組與B組TSH對(duì)比無(wú)較大差異（P>0.05）；治療后，B組患者的TSH 明顯優(yōu)于A組，B組治療后明顯優(yōu)于治療前（P<0.05），C組TSH治療前后無(wú)明顯差異。治療前后，3組患者治療前后FT3、FT4 對(duì)比無(wú)較大差異（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組患者胰島素抵指數(shù)的對(duì)比

3組患者胰島素抵抗指數(shù)的對(duì)比，治療前，3組患者胰島素抵抗指數(shù)無(wú)較大差異（P>0.05），A組治療前后胰島素抵抗指數(shù)無(wú)較大差異（P>0.05），治療后，B組及C組患者的胰島素抵抗指數(shù)明顯優(yōu)于治療前，且優(yōu)于A組（P<0.05）（見(jiàn)表2）。

3 討論

馬曉君等[3]對(duì)非酒精性脂肪性肝病合并原發(fā)性甲減的患者使用二甲雙胍治療后TSH下降，停用二甲雙胍后TSH 的水平可恢復(fù)，而將二甲雙胍換成羅格列酮后TSH水平恢復(fù)正常。上述研究樣本量小。大量的臨床研究證實(shí)，二甲雙胍通過(guò)對(duì)體重的控制調(diào)節(jié)TSH的變化。體重指數(shù)（BMI）與血清TSH水平呈正相關(guān)。有研究表明，碘與糖尿病及糖化血紅蛋白均相關(guān)，2 型糖尿病患者中可能存在相類似的因素來(lái)導(dǎo)致患者亞臨床甲減的發(fā)生，胰島素抵抗本身可促進(jìn)患者亞臨床甲減的發(fā)生[4]，認(rèn)為Insulin/IGF-1 信號(hào)通路參與了TSH介導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞增殖，進(jìn)而影響甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)和分化[5]。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降糖效應(yīng)與AMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有關(guān)。有學(xué)者提出AMPK活性降低可能是肥胖和2型糖尿病患者發(fā)生胰島素抵抗的原發(fā)因素[6]。高志軍[7]、李晨惠[8]等研究發(fā)現(xiàn)，在體外通過(guò)二甲雙胍激活A(yù)MPK從而導(dǎo)致碘攝取和鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白水平顯著下降。還有研究發(fā)現(xiàn)每日3次口服大劑量二甲雙胍4周后，無(wú)論是糖尿病肥胖還是非糖尿病肥胖患者，都能使其葡萄糖負(fù)荷后IGF-1的水平上升。在該研究中，試驗(yàn)組2、3治療前后FINS、FPG、HOMA-IR水平比較均有明顯差異，實(shí)驗(yàn)組患者的HMOA-IR 明顯低于對(duì)照組（P<0.05），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明二甲雙胍在降糖過(guò)程中，改善了胰島素抵抗。初發(fā)的2 型糖尿病、肥胖癥以及代謝綜合征等患者中，存在比較明顯的胰島素抵抗，如在發(fā)病早期應(yīng)用二甲雙胍，能夠?qū)σ葝u素/IGF-1 途徑產(chǎn)生阻斷，進(jìn)一步降低亞臨床甲減的發(fā)生率[9]；對(duì)于亞臨床甲減伴有胰島素抵抗患者給予二甲雙胍治療，二甲雙胍能夠避免發(fā)生醫(yī)源性甲狀腺功能亢進(jìn)，且能夠減少對(duì)心血管與代謝產(chǎn)生的不良反應(yīng)[10]。在該組研究中，對(duì)照組患者未給予二甲雙胍治療，實(shí)驗(yàn)組患者給予二甲雙胍治療，治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的TSH 明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），實(shí)驗(yàn)組患者FT3、FT4無(wú)明顯差異。Ittermann等[11]亦發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過(guò)激活A(yù)MPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路來(lái)抑制甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)。PI3K介導(dǎo)的通路是胰島素信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑，而該過(guò)程依賴于mTOR的激活，反饋性調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)下傳，引起胰島素抵抗。

總之，對(duì)伴有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的糖尿病患者長(zhǎng)期服用二甲雙胍在不影響游離甲狀腺素水平的情況下降低TSH的血濃度。

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（收稿日期：2016-08-22）