線粒體與細(xì)胞凋亡

□李莎莎

（河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院河南新鄉(xiāng)453000）

線粒體與細(xì)胞凋亡

□李莎莎

（河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院河南新鄉(xiāng)453000）

線粒體是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，其膜結(jié)構(gòu)和功能的改變是開(kāi)啟細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵。本文就線粒體在細(xì)胞凋亡中的作用機(jī)制和主要的相關(guān)凋亡蛋白及其之間的作用關(guān)系進(jìn)行綜述。

線粒體；細(xì)胞凋亡；線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變；凋亡相關(guān)蛋白

細(xì)胞凋亡作為一種由基因控制的主動(dòng)且高度有序的死亡方式，其在個(gè)體正常發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞凋亡發(fā)生異常會(huì)導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生，如凋亡受阻引發(fā)的腫瘤發(fā)生、神經(jīng)細(xì)胞凋亡加速產(chǎn)生的老年性癡呆等[1]。作為細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，線粒體既是細(xì)胞的動(dòng)力車(chē)間，也是細(xì)胞凋亡的控制中心，其結(jié)構(gòu)和功能的改變與細(xì)胞凋亡息息相關(guān)。

1 線粒體膜通透性改變與細(xì)胞凋亡

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)具雙層膜的細(xì)胞器，需通過(guò)特異性載體來(lái)完成相應(yīng)物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其中位于線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子泵對(duì)形成和維持線粒體跨膜電位至關(guān)重要。質(zhì)子泵將質(zhì)子從基質(zhì)泵入膜間隙，由此形成的質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)可推動(dòng)ATP的生成，在維持細(xì)胞正常生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[2]。線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔是位于線粒體內(nèi)外膜之間的非選擇性跨膜蛋白復(fù)合體，其開(kāi)放狀態(tài)是調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因素。正常情況下，MPTP呈周期性開(kāi)放狀態(tài)，允許分子質(zhì)量較小的質(zhì)子或離子進(jìn)入內(nèi)室以維持線粒體內(nèi)環(huán)境滲透壓平衡。內(nèi)外凋亡信號(hào)刺激細(xì)胞將會(huì)促進(jìn)MPTP的開(kāi)放，所以MPTP的開(kāi)放是一個(gè)自我放大的過(guò)程。同時(shí)，MPTP持續(xù)不可逆的開(kāi)放將引起線粒體吸水腫脹，進(jìn)而外膜發(fā)生脹破，膜間隙內(nèi)相關(guān)促凋亡因子釋放入細(xì)胞質(zhì)中，由此引發(fā)凋亡的發(fā)生。

2 線粒體凋亡相關(guān)蛋白

2.1 細(xì)胞色素C（Cytc）

Cytc由前細(xì)胞色素C和亞鐵血紅素兩個(gè)無(wú)活性的前體分子組成。作為呼吸鏈電子傳遞的重要組分，Cytc在氧化代謝中起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，Cytc的釋放是起始凋亡途徑的關(guān)鍵。在dATP存在條件下，釋放到胞質(zhì)中的Cytc能和凋亡蛋白活化因子Apaf-1結(jié)合形成聚合體，并進(jìn)一步結(jié)合caspase9前體，使其激活下游的caspase，如caspase3，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。

2.2 Bcl-2家族蛋白

Bcl-2家族蛋白在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。在結(jié)構(gòu)上，Bcl-2家族成員都含有至少一個(gè)與Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，多數(shù)抗凋亡蛋白含有BH1和BH2兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，少數(shù)含全部四個(gè)，而促凋亡蛋白一般都含BH3結(jié)構(gòu)域，不含BH4結(jié)構(gòu)域[3]。在功能上，以Bax和Bak為代表的促凋亡蛋白通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，定位于細(xì)胞漿的Bax可自身發(fā)生二聚體化，并定位到線粒體膜上形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞色素C等促凋亡因子的釋放；Bax也可與VDAC相互作用，加速M(fèi)PTP的開(kāi)放，誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。而以Bcl-2和Bcl-xl為代表的抗凋亡蛋白則通過(guò)巧妙的機(jī)制與促凋亡蛋白相互拮抗以阻止凋亡的發(fā)生，比如，Bcl-2可促進(jìn)線粒體內(nèi)質(zhì)子外流，抑制跨膜電位降低，阻止細(xì)胞發(fā)生凋亡，也可以和Bax形成異二聚體抑制其促凋亡作用。對(duì)Bcl-2家族蛋白的進(jìn)一步研究，對(duì)癌癥的機(jī)理闡明和治療將有重大意義。

2.3 Caspase家族

Caspase全稱(chēng)為天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶，迄今已發(fā)現(xiàn)14個(gè)成員，根據(jù)其功能可將其分為兩類(lèi)，一類(lèi)為凋亡起始者，另一類(lèi)為凋亡執(zhí)行者。該家族成員在凋亡進(jìn)程中起著募集、傳遞和執(zhí)行的重要作用，是細(xì)胞凋亡的中樞效應(yīng)器。

Caspase通常以無(wú)活性的酶原形式存在于細(xì)胞中，當(dāng)受到凋亡信號(hào)刺激時(shí)，酶原分子彼此切割或構(gòu)象改變產(chǎn)生有活性的二聚體，并進(jìn)一步激活下游的凋亡執(zhí)行因子，作用于相應(yīng)的結(jié)構(gòu)和功能蛋白，引起細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中含有凋亡抑制因子，它們能結(jié)合caspase或介導(dǎo)caspase的降解，阻止細(xì)胞凋亡。同時(shí)，隨細(xì)胞色素C一起釋放的線粒體蛋白Smac/Diablo能拮抗或中和凋亡抑制因子，從而使凋亡繼續(xù)發(fā)生。

3 展望

細(xì)胞凋亡對(duì)多細(xì)胞個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，而線粒體作為調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵所在，其研究的重要意義不言而喻。經(jīng)過(guò)多年不斷的研究和探索，線粒體凋亡的分子機(jī)理和相關(guān)凋亡蛋白的作用機(jī)制正在逐步揭下神秘的面紗，但細(xì)胞凋亡進(jìn)程中還有很多未解之謎等待我們進(jìn)一步闡釋。相信隨著研究的不斷深入，更多的凋亡機(jī)制和因子將會(huì)被發(fā)現(xiàn)，這對(duì)我們預(yù)防和治療相關(guān)凋亡疾病將有重大意義。

[1]李超,伏圣博,劉華玲,等.細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展[J].世界科技研究與發(fā)展,2007,29(3):45-53.

1004-7026（2017）04-0126-01

Q2-33

A

10.16675/j.cnki.cn14-1065/f.2017.04.095

李莎莎（1994.9-），女，河南周口人，河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在讀本科生，研究方向:細(xì)胞生物學(xué)。