低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效

曹銘華，江順福，吳明超，高黎明，鄒永周，毛元潮，羅 懿，王 璐，朱 殊

(景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000)

低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效

曹銘華，江順福，吳明超，高黎明，鄒永周，毛元潮，羅 懿，王 璐，朱 殊

(景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 景德鎮(zhèn) 333000)

目的 探討低劑量阿替普酶(rt-pA)靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效和安全性。方法 將80例急性腦梗死患者按使用rt-pA劑量不同分為2組：治療組50例給予低劑量rt-pA(0.6 mg·kg-1)靜脈溶栓治療，對照組30例給予標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-pA(0.9 mg·kg-1)治療。對2組治療前后神經(jīng)功能進(jìn)行評價(jià)，觀察2組靜脈溶栓治療14 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率及治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。溶栓治療前及治療后24 h、14 d應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評價(jià)神經(jīng)功能，治療后90 d應(yīng)用改良Rankin量表(mRS評分)評價(jià)神經(jīng)功能。結(jié)果 2組治療后NIHSS、mRS評分均較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，2組各時(shí)點(diǎn)NIHSS、mRS評分相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療14 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率及并發(fā)癥發(fā)生率均較對照組顯著降低(P<0.01)。治療組NIHSS評分<12分患者治療后90 d mRS評分≤2分者較NIHSS評分≥12分患者顯著增加(P<0.05)。結(jié)論 低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死安全有效，且顱內(nèi)出血和死亡事件發(fā)生率低，尤其對輕中度急性腦梗死效果好。

阿替普酶，低劑量； 急性腦梗死； 靜脈溶栓； 療效； 安全性

急性腦梗死是心腦血管病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率以及高致死率，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。急性腦梗死發(fā)病迅速，現(xiàn)已成為我國居民的首要死亡原因[1]。目前，很多溶栓藥物已應(yīng)用臨床，以溶栓為目的疏通腦動(dòng)脈，恢復(fù)梗死區(qū)的血供，以減少或避免不可逆性損傷的發(fā)生。阿替普酶(rt-pA)是一種重組組織型纖溶酶原激活劑，具有較好的溶栓療效[2-6]，然而，在治療過程中對于rt-pA的具體使用劑量仍有所爭議。美國FDA批準(zhǔn)靜脈內(nèi)rt-pA用于急性腦梗死的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.9 mg·kg-1，但因其臨床試驗(yàn)均建立在歐洲人群基礎(chǔ)上，關(guān)于亞洲人群應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死，有研究[2-6]發(fā)現(xiàn)按美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分較高的腦梗死患者，顱內(nèi)出血發(fā)生率較高，易出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，腦疝形成，且牙齦出血發(fā)生率也較高。為此，筆者采用對比研究方法探討低劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果和安全性，報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；2)年齡18～80歲；3)發(fā)病時(shí)間<4.5 h; 4)頭顱CT排除顱內(nèi)出血，且無大面積梗死影像早期征象或低密度影(前循環(huán)未超過大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3，后循環(huán)未超過腦干體積1/3)；5)無其他溶栓治療禁忌證；6)患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)既往或近期有出血病史，既往有顱內(nèi)出血病史，近3個(gè)月內(nèi)有顱腦創(chuàng)傷史，近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血，近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)，近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；2)近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死，但陳舊性小腔隙性梗死未遺留神經(jīng)功能體征者除外；3)體格檢查發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或創(chuàng)傷的證據(jù)；4)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；5)已口服抗凝藥且國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)>1.5,48 h內(nèi)接受過肝素治療(凝血活酶時(shí)間超出正常值范圍)；6)血小板計(jì)數(shù)<100×109L-1；7)血糖或血壓異常，血糖<2.7 mmol·L-1或>22.0 mmol·L-1,收縮壓>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或舒張壓>110 mmHg；8)患者不合作；9)患者妊娠。

1.2 研究對象

選擇2014年3月至2016年3月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者80例，男42例，女38例，年齡32～78歲，平均(51.3±16.7)歲。按使用rt-pA劑量不同將80例患者分為治療組50例、對照組30例， 2組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療方法

治療組給予低劑量rt-pA(德國勃林格醫(yī)藥公司生產(chǎn))0.6 mg·kg-1靜脈溶栓治療，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-pA 0.9 mg·kg-1靜脈溶栓治療，用藥方法根據(jù)美國國家神經(jīng)病和卒中研究院的研究，超早期溶栓治療急性腦梗死的第一步為團(tuán)注劑量，給予總量的10%，5 min內(nèi)注入完畢，余下的溶于250 mL等滲鹽水中，微泵泵入，用時(shí)60 min[8]。

在治療過程中或治療結(jié)束后24 h內(nèi)，如果發(fā)現(xiàn)患者意識(shí)障礙加重，肌力明顯減弱，或出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀，應(yīng)立即停止用藥，并復(fù)查頭顱CT,確定有無出血再行下一步治療。定期檢測血壓，收縮壓控制在180 mmHg以下，舒張壓控制在100 mmHg以下。根據(jù)2010年缺血性腦血管病指南[9]溶栓治療24 h內(nèi)不使用抗凝和抗血小板藥物，24 h后復(fù)查頭顱CT若無出血?jiǎng)t開始應(yīng)用抗血小板治療。

1.4 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn)

對2組治療前后神經(jīng)功能進(jìn)行評價(jià)，觀察2組靜脈溶栓治療14 d內(nèi)顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率及治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況。溶栓治療前及治療后24 h、14 d應(yīng)用NIHSS評價(jià)神經(jīng)功能，治療后90 d應(yīng)用改良Rankin量表(mRS評分)評價(jià)神經(jīng)功能，mRS評分≤2分定義為神經(jīng)功能結(jié)局良好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NIHSS評分比較

2組治療后24 h、14 d NIHSS評分均較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，2組各時(shí)點(diǎn)NIHSS評分相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組治療前后NIHSS評分比較，分

△P<0.05、*P<0.01與治療前比較。

2.2 mRS評分比較

2組治療后mRS評分均較治療前顯著下降(P<0.01)，2組各時(shí)點(diǎn)mRS評分相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。治療組治療后90 d mRS評分≤2分32例(64.0%)，對照組19例(63.3%)，2組治療后神經(jīng)功能結(jié)局良好率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.960，P>0.05)。

表2 2組治療前后mRS評分比較，分

*P<0.01與治療前比較。

2.3 安全性比較

治療組治療14 d內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血0例(0.0%)，對照組3例(10.0%)，治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率較對照組顯著降低(χ2=8.431，P<0.01)。治療組治療14 d內(nèi)死亡2例(4.0%)，其中1例死于心律失常、另1例死于肺部感染與心力衰竭；對照組死亡4例(13.3%)，其中3例為溶栓后腦實(shí)質(zhì)大量出血，腦疝形成死亡，另1例死于肺部感染與腎功能衰竭；治療組病死率較對照組顯著降低(χ2=9.310，P<0.01)。

2.4 治療組不同NIHSS評分患者治療后90 d mRS評分比較

32例NIHSS評分<12分患者治療后90 d mRS評分≤2分26例，占81.2%；18例NIHSS評分≥12分患者治療后90 d mRS評分≤2分6例，占33.3%。NIHSS評分<12分患者采用低劑量rt-pA治療神經(jīng)功能結(jié)局良好率較≥12分患者顯著升高(P<0.05)。

2.5 其他并發(fā)癥比較

治療組并發(fā)牙齦出血4例，泌尿道出血1例，并發(fā)癥發(fā)生率為10.0%；對照組并發(fā)牙齦出血9例，泌尿道出血3例，并發(fā)癥發(fā)生率為40.0%，治療組并發(fā)癥發(fā)生率較對照組顯著降低(P<0.01)。2組并發(fā)癥均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

急性腦梗死是常見的缺血性腦血管病，嚴(yán)重威脅著人類健康，病死率和致殘率均較高，有研究[10]表明，急性腦缺血患者在一定時(shí)間內(nèi)若能迅速恢復(fù)血流，可以挽救缺血半暗帶腦組織，減輕神經(jīng)功能缺損癥狀。1995年美國國家神經(jīng)疾病與卒中協(xié)會(huì)(NINDS)rt-pA研究組[8]對624例急性缺血性卒中(AIS)患者在發(fā)病3 h內(nèi)隨機(jī)接受安慰劑或rt-pA治療，結(jié)果表明，rt-pA治療組轉(zhuǎn)歸良好率高于安慰劑組，2組3個(gè)月和1年內(nèi)的病死率相似，但rt-pA治療組良好轉(zhuǎn)歸相對增加50%，該項(xiàng)研究對美國FDA批準(zhǔn)靜脈內(nèi)rt-pA用于AIS治療起到推動(dòng)作用。

rt-pA是一種重組組織型纖溶酶原激活劑，通過激活患者體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)將血栓溶解，對纖溶酶具有很強(qiáng)的親和力，發(fā)揮特異性局部溶栓作用。CASES及SITS-ISTR研究[3-4]表明，在4.5 h內(nèi)給予rt-pA靜脈溶栓顯著提高了患者的預(yù)后，故本文所選患者均在4.5 h內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。靜脈注射rt-pA治療急性腦梗死的有效性已被大量臨床試驗(yàn)所證實(shí)[2-6]，然而，在治療過程中對于rt-pA的具體使用劑量仍有所爭議。為此，筆者采用對比研究方法探討低劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死的效果和安全性，結(jié)果顯示：于治療前相比，2組治療后14 d NIHSS評分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，2組治療后90 d mRS評分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2組組間NIHSS評分和mRS評分相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明低劑量rt-pA 4.5 h內(nèi)靜脈溶栓治療急性腦梗死有良好的效果。

腦出血是最主要和最擔(dān)心的溶栓并發(fā)癥。在NINDS-rt-pA卒中試驗(yàn)中，rt-pA治療組有癥狀腦出血發(fā)生率為6.4%[8]。本研究低劑量組治療14 d內(nèi)無顱內(nèi)出血發(fā)生，對照組顱內(nèi)出血3例(占10.0%)，低劑量組死亡2例(占4.0%)，對照組死亡4例(占13.3%)，其中3例為溶栓后腦實(shí)質(zhì)大量出血，腦疝形成死亡。缺血腦組織在血管再通后可在動(dòng)脈壓的作用下發(fā)生血液溢出，通常發(fā)生在受損腦組織的毛細(xì)血管和小血管，尤其是低灌注持續(xù)時(shí)間長或低灌注嚴(yán)重的情況下，這種再灌注可導(dǎo)致出血，引起局部血腫或紅細(xì)胞滲出進(jìn)入壞死的腦組織造成出血性梗死，某些因灌注導(dǎo)致顯著的腦水腫，可引起占位效應(yīng)，增加死亡率。低劑量組并發(fā)牙齦出血，泌尿道出血較標(biāo)準(zhǔn)劑量組少，說明低劑量rt-pA溶栓治療急性腦梗死相對安全，并發(fā)出血，尤其是并發(fā)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)也下降，這與文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道的結(jié)果相似。

低劑量組32例NIHSS評分<12分患者其溶栓后90 d mRS評分≤2分者26例，占81.2%，18例NIHSS評分≥12分者，其溶栓后90 d mRS評分≤2分者6例，占33.3%，說明低劑量rt-pA對輕中度急性腦梗死溶栓效果好。靜脈內(nèi)溶栓治療最大缺陷是治療時(shí)間窗過于狹小，由于靜脈內(nèi)rt-pA治療后血栓溶解的速度緩慢(≥1 h)，對于大血栓阻塞近端腦動(dòng)脈所引起的急性腦梗死療效較差，需在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行血管內(nèi)治療。

綜上所述，低劑量rt-pA靜脈溶栓治療急性腦梗死安全有效，且出血和死亡事件發(fā)生率低，尤其對輕中度急性腦梗死效果好。但本研究所選病例數(shù)尚少，需擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)深入研究。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2016-07-28

R743.3

A

1009-8194(2017)01-0016-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.006