格氏反應(yīng)在甾體藥物合成中的應(yīng)用

王煥平

摘 要：本文從格氏試劑的化學(xué)特性入手，對格氏在米非司酮17位、11位合成中的應(yīng)用進(jìn)行簡單的探究，并以實例對格氏反應(yīng)在甾體藥物合成中的應(yīng)用進(jìn)行簡要闡述。

關(guān)鍵詞：格氏試劑；甾體藥物；合成；應(yīng)用

中圖分類號：O629 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

1.格氏試劑的化學(xué)特性

格氏試劑是功能最多、最有價值的有機(jī)化學(xué)試劑之一。格氏試劑種類繁多，且具有極為活潑的化學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用非常廣泛。格氏試劑主要利用其活潑的化學(xué)性質(zhì)來合成各種能增加碳原子數(shù)的酮類、醛類、羧酸類、醇類等。格氏試劑常見的化學(xué)特性主要可歸納為以下幾點：（1）與α-鹵代烯烴的反應(yīng)；（2）與活潑氫反應(yīng)；（3）與金屬鹵化物的反應(yīng)；（4）與有機(jī)環(huán)氧化合物的反應(yīng)；（5）與羰基化合物的反應(yīng)；（6）與具有極性的雙鍵或三鍵化合物的加成反應(yīng)；（7）與?；衔锏姆磻?yīng)。

2.格氏反應(yīng)在米非司酮17位、11位合成中的應(yīng)用

（1）17位加成

開四氫呋喃高位槽真空，抽入10L四氫呋喃放入丙炔化反應(yīng)罐中，投入計量好的金屬鎂，蓋好投料口；開真空將6倍四氫呋喃抽入高位槽計量，然后抽入溴乙烷混合備用；將計量好的縮酮物和四氫呋喃投入縮酮物溶解罐中，室溫攪拌溶解備用。

開丙炔化反應(yīng)罐攪拌，放入10L～15L左右的溴乙烷四氫呋喃溶液，水浴加熱，控制溫度46℃～60℃，觀察反應(yīng)液顏色，待反應(yīng)液顏色由無色變成黑色并混濁，格氏引發(fā)成功；關(guān)蒸汽閥門，開夾套冷卻水，控制反應(yīng)溫度36℃～40℃滴加剩余的溴乙烷四氫呋喃溶液，約需1h～2h滴完，繼續(xù)攪拌反應(yīng)至鎂片反應(yīng)完全（1h～1.5h），控制溫度36℃～40℃。

開夾套冷凍鹽水閥門，冷卻溫度至0～5℃，稱丙炔鋼瓶，開丙炔氣閥門，控制流量（開始大一些，以后適當(dāng)減少流量），通丙炔氣反應(yīng)4h，控制溫度0～5℃；開夾套蒸汽，升溫至27℃～30℃，繼續(xù)通丙炔氣，通丙炔氣反應(yīng)5h，控制溫度25℃～30℃。

調(diào)溫度至10℃以下，滴加縮酮四氫呋喃溶液，控制溫度4℃～10℃，約1h滴完。

滴加完畢后，于4℃～10℃繼續(xù)保溫反應(yīng)2h，停攪拌。

保溫結(jié)束，將反應(yīng)液拉至水解提取罐內(nèi)，滴加入飽和氯化銨溶液80L，攪拌15min淬滅水解，靜置至澄清后，分去水層，反應(yīng)液留罐內(nèi)，以飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液各再洗二次，分去水層。有機(jī)層脫水、濃縮、離心、風(fēng)干得環(huán)氧物，收率約110%。

（2）11位加成

在N，N-二甲基對溴苯胺配制桶中投入計量好的四氫呋喃、N，N-二甲基對溴苯胺，室溫攪拌溶解至清，開N，N-二甲基對溴苯胺高位槽真空，將N，N-二甲基對溴苯胺四氫呋喃溶液拉入N，N-二甲基對溴苯胺高位槽，密封備用。

將稱量好的金屬鎂投入干燥的格氏反應(yīng)罐中，放入四氫呋喃和N，N-二甲基對溴苯胺四氫呋喃溶液各5L，開回流管冷卻水、夾套蒸汽，攪拌加熱至格氏引發(fā)成功（停攪拌后觀察罐內(nèi)依舊呈沸騰狀態(tài)即引發(fā)成功）。關(guān)夾套蒸汽，開夾套冷卻水閥門，待溫度降至40±2℃，滴加剩余的N，N-二甲基對溴苯胺四氫呋喃溶液，控制溫度35℃～40℃，滴畢后，繼續(xù)保溫反應(yīng)60min～90min，格氏試劑制成。

在11位加成反應(yīng)罐中投入計量好的四氫呋喃和丙炔環(huán)氧物，攪拌溶解至清，開夾套冷凍，降溫至0℃以下，開始滴加格氏試劑，控制溫度10℃以下。滴加畢，控制溫度0～5℃繼續(xù)保溫反應(yīng)2h。保溫結(jié)束，將反應(yīng)液拉至水解提取罐內(nèi)，抽入飽和氯化銨溶液40L，攪拌10min淬滅水解，靜置至澄清后，分去水層，反應(yīng)液留罐內(nèi)，以飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液各再洗二次，分去水層。有機(jī)層脫水、濃縮、離心、干燥得11位加成物，收率約82%。

3.格氏反應(yīng)在甾體藥物合成中的應(yīng)用實例

3.1 雄激素17α甲基引入

將無水乙醚（6V）、鎂屑（0.3V）投入反應(yīng)罐，攪拌升溫至26℃，開始先滴加部分碘甲烷，待反應(yīng)開始后加其余部分碘甲烷，控制滴加速度使內(nèi)溫保持在37℃～40℃，并防止突沸，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5h，備用。將去氫表雄酮醋酸酯溶于苯（9V）中，共沸蒸苯脫水，至蒸出的苯含水量在0.1%以下為止，冷卻至25℃～30℃。然后緩緩加入上述格氏試劑中，加料速度以保持反應(yīng)物輕微回流為度。加畢后繼續(xù)回流2h。加水（0.9V），再加入10%稀鹽酸（0.44V），于53℃～57℃水解反應(yīng)1h。蒸餾回收苯-乙醚-水混合液，至溜出液為投入苯量的1.7倍，降溫至30℃，放料離心，濾餅用30℃～40℃溫水洗至中性，烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物（0.83W），重量收率83%。

3.2 皮質(zhì)激素地塞米松16α甲基的引入

反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃（300mL），27.5%甲基溴化鎂（格氏試劑）四氫呋喃溶液（300mL），在通氮攪拌下投入氯化亞酮（2.5g），冷到0～2℃，滴加底物（50g）溶于四氫呋喃（250mL）的溶液，20min內(nèi)加畢，繼續(xù)攪拌15min，然后降溫至-2℃；滴加乙酸酐（90mL）和四氫呋喃（60mL）的混合液，溫度不超過7℃；20min后，加入飽和氯化銨溶液（100mL），分出四氫呋喃溶液，鹽水層用四氫呋喃提取數(shù)次，合并提液，以飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。濃縮至干后加入氯仿（450mL）溶解，加乙酸鈉（15g）、24%過氧乙酸（350mL），于25℃攪拌20h，分取氯仿層，依序用亞硫酸鈉、碳酸氫鈉溶液洗滌，再用水洗至中性，將氯仿液濃縮至干；接著用甲醇（1L）加熱溶解，加入50%氫氧化鉀溶液（70mL）回流1h。用鹽酸中和后，濃縮至1/3，放冷后過濾，水洗數(shù)次得目標(biāo)產(chǎn)物（44g），重量收率為88%。

3.3 倍他米松16β甲基的引入

倍他米松的另一合成路線中，先保護(hù)3位和20位羰基，得到中間體5-孕甾烯-16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-3，20-二乙二醇縮酮，甲基溴化鎂進(jìn)攻底物的16α，17α-環(huán)氧，得到β甲基的中間體，水淬滅多余的格氏試劑，用醋酸中和格氏試劑生產(chǎn)的堿。

在2000mL四頸燒瓶中，加入四氫呋喃（1200mL）、鎂粒（58g）、碘粒（0.2g）后，氮氣置換兩次；控溫40℃～45℃，攪拌，緩慢通入溴甲烷氣體（5g）（氣體流速為0.1kg/min～0.5kg/min），引發(fā)格氏反應(yīng)后，在此溫度下，用約12h，將剩余溴甲烷氣體（220g）氣體通入燒瓶中反應(yīng)，通畢，回流反應(yīng)3h，至鎂粒全溶，關(guān)閉氮氣閥門，升溫常壓濃縮，收集60℃后的餾分，當(dāng)濃縮溫度上升至79℃～85℃時，打開氮氣系統(tǒng)，停止?jié)饪s，自然降溫至室溫，取樣檢測甲基溴化鎂含量99.4%，然后緩慢地將底物5-孕甾烯-16α，17α-環(huán)氧-11α-羥基-3，20-二乙二醇縮酮（150g）投入反應(yīng)瓶，氮氣置換兩次后，升溫至60℃～90℃回流反應(yīng)15h，HPLC檢測原料小于1%，產(chǎn)物含量為94.5%，反應(yīng)結(jié)束后，將物料傾倒入已降溫至0～10℃的水中水析，用冰醋酸調(diào)pH至中性，靜置4h，過濾，烘料，得目標(biāo)產(chǎn)物。

結(jié)語

近年來，格氏試劑在甾體藥物合成中的應(yīng)用已越來越廣泛。隨著我國生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的不斷提高，格氏試劑在甾體藥物合成中的應(yīng)用將不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，在提高生產(chǎn)技術(shù)水平降低生產(chǎn)成本、提高質(zhì)量，最終促進(jìn)甾體類藥物制造技術(shù)的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

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