醫(yī)用注射水生產(chǎn)制造

文/ Andreas Minzenmay

醫(yī)用注射水生產(chǎn)制造

文/ Andreas Minzenmay

修訂后的歐洲藥典使得醫(yī)用注射水設(shè)備運(yùn)營商的生產(chǎn)更加靈活——?dú)W洲藥典中規(guī)定的醫(yī)用注射水（WFI）生產(chǎn)技術(shù)獲得認(rèn)證許可后，可為使得醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)在保證醫(yī)藥注射水質(zhì)量很高的前提下，每年節(jié)約高達(dá)幾十萬歐元的可能性。本文就會告訴您歐洲藥典中哪些內(nèi)容發(fā)生了變化？為什么發(fā)生了變化？在實(shí)踐中，這些變化意味著什么？好的冷法醫(yī)用注射水的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)是什么樣的？

世界各國不同的超純水技術(shù)規(guī)范成為全球化市場發(fā)展的最大障礙。在歐洲藥典中也對WFI醫(yī)藥注射水和專用注射水（0169）的生產(chǎn)做出了規(guī)定。與美國藥典USP和日本藥典JP相比較，歐洲的藥典只規(guī)定了蒸餾一種殺菌消毒方法。而美國則在2003年、日本則在上世紀(jì)80年代就規(guī)定了除蒸餾之外的其他醫(yī)用注射水的生產(chǎn)工藝技術(shù)。

盡管如此，世界各國大多數(shù)WFI醫(yī)用注射水的生產(chǎn)工藝技術(shù)仍然是蒸餾——雖然它是一種設(shè)備投資和生產(chǎn)運(yùn)行費(fèi)用都非常高的醫(yī)用注射水生產(chǎn)工藝技術(shù)?？鐕镜膯T工強(qiáng)調(diào)說道：部分原因與各大洲的大宗產(chǎn)品生產(chǎn)、產(chǎn)品儲備有關(guān)，以便能夠滿足不同地區(qū)、不同國家藥典的要求。通過歐洲藥典的修訂，醫(yī)用注射水生產(chǎn)廠也可以從2017年開始選擇、使用其它注射水生產(chǎn)工藝技術(shù)來生產(chǎn)醫(yī)用注射水了，從而也能夠明顯的降低醫(yī)用注射水的生產(chǎn)成本。

在修訂版的歐洲藥典正式生效還有較長的一段路要走。很多年以來，人們一直在思考和探討這一問題，滲透膜技術(shù)是否能夠像蒸餾技術(shù)一樣生產(chǎn)出具有相同質(zhì)量和相同安全可靠性的醫(yī)用注射水。在滲透膜技術(shù)中，人們擔(dān)心的是它能夠產(chǎn)生生物膜、從而使水和利用這些水生產(chǎn)的產(chǎn)品受到微生物的污染。但在實(shí)踐中高純水HPW生產(chǎn)設(shè)備的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)則表明滲透膜系統(tǒng)高純水的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)長久低于醫(yī)用注射水WFI的技術(shù)規(guī)范、滿足了醫(yī)用注射水的技術(shù)要求。在醫(yī)用注射水的生產(chǎn)設(shè)備中逆向滲透（RO）并不是最后一道生產(chǎn)工序，相反它后面還有像EDI電子去離子化和UF超微過濾等工序。防止微生物污染的安全保護(hù)系統(tǒng)是由一系列連續(xù)的、越來越嚴(yán)格的工藝技術(shù)方法、不間斷的連續(xù)監(jiān)控、明智的操作和殺菌消毒以及設(shè)備零部件選擇來構(gòu)成實(shí)現(xiàn)的。半導(dǎo)體工業(yè)用水的質(zhì)量明顯要高于醫(yī)用注射水；而且用水量很大、都是利用多級的冷法制水技術(shù)，例如安全、可靠的RO逆向滲透、EDI電子去離子化和UF超微過濾等方法生產(chǎn)制造出來的。

經(jīng)過多年的評估過程，修訂版的《WFI技術(shù)規(guī)范0169》將于2017年4月份開始生效。修訂版中的文字變動非常大，但它對未來高純凈度液體介質(zhì)生產(chǎn)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)卻有著深遠(yuǎn)的意義和影響。

圖1 傳統(tǒng)的單體閥配置形式

圖2 利用復(fù)合閥進(jìn)行軟化水水質(zhì)的連續(xù)性監(jiān)控

冷法生產(chǎn)WFI醫(yī)用注射水

對WFI醫(yī)用注射水產(chǎn)品的生產(chǎn)廠家和用戶來講，修訂版的法規(guī)生效意味著他們在新系統(tǒng)中的投資可以在保持高質(zhì)量醫(yī)用注射水生產(chǎn)時(shí)，同時(shí)在總擁有成本方面節(jié)約大筆的資金，改善了環(huán)保平衡。與滲透膜技術(shù)相比較，冷法WFI醫(yī)用注射水的生產(chǎn)工藝技術(shù)有著更好的經(jīng)濟(jì)性、生態(tài)環(huán)保性和更高的效率；因?yàn)椴粌H它的投資較低，而且冷法生產(chǎn)設(shè)備的使用運(yùn)行費(fèi)用也較低。而生產(chǎn)出來的水質(zhì)量很高，安全系數(shù)也很高。在冷法制水系統(tǒng)中不可能出現(xiàn)鐵銹紅。在按照蒸餾工藝技術(shù)生產(chǎn)WFI醫(yī)用注射水的蒸餾設(shè)備中，作為原材料的儲備水至少要是軟化水，經(jīng)過一級RO逆向滲透處理的軟化水，甚至可能是PW純凈水。即便是有這6～8個蒸餾塔的蒸餾設(shè)備，也會在蒸汽和水的儲備方面有著巨大的節(jié)約潛力，包括了設(shè)備的前期處理和設(shè)備折舊。在利用Osmotron Pro WFI冷法WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)醫(yī)用注射水時(shí)，自來水就可以足以當(dāng)作醫(yī)用注射水生產(chǎn)的水源使用了。附表中所列的冷法醫(yī)用水生產(chǎn)設(shè)備中，BWT公司的設(shè)備每生產(chǎn)一立方米水質(zhì)相同的WFI醫(yī)用注射水的生產(chǎn)成本要低50%～70%。冷法制水設(shè)備每年節(jié)約的費(fèi)用常常在幾十萬到幾百萬歐元之間，正如上述實(shí)例中所介紹的那樣。

2015年12月國際制藥工程協(xié)會ISPE頒布的可持續(xù)發(fā)展手冊非常明確的把高純凈度水生產(chǎn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)和使用運(yùn)行的經(jīng)濟(jì)性和節(jié)約資源作為主題提出來了（第15.1章節(jié)）。這一手冊明文規(guī)定了蒸汽和水的消耗基準(zhǔn)線，但同時(shí)也給出了明確的注意事項(xiàng)，例如在生產(chǎn)PW純凈水、WFI醫(yī)用注射水和RO軟化水時(shí)，要可持續(xù)性發(fā)展的利用資源——通過廢水回收再利用和智能化、盡可能連續(xù)或者機(jī)動的性能調(diào)節(jié)。

這一點(diǎn)對于許多需要熱醫(yī)用水的需求者者也是一樣的。當(dāng)他們得到的是冷法生產(chǎn)出來的WFI醫(yī)用注射水時(shí)，需要通過加熱途徑獲得較高溫度的醫(yī)用注射水，例如通過熱交換器把水加熱到所需的溫度。

修訂版1069有了哪些變化？

三大新特點(diǎn)

1．作為蒸餾消毒的另一種替代解決方案，修訂版技術(shù)規(guī)范允許從2017年4月1日起在WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)過程中使用“單通道的或者雙通道的逆向滲透膜技術(shù)、輔之以其它方法，例如去離子和/或超微過濾”。

2．補(bǔ)充內(nèi)容適用于所有的WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)系統(tǒng)，準(zhǔn)確的系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控和維護(hù)都是必要的。GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中定期維護(hù)保養(yǎng)的內(nèi)容已經(jīng)在迄今為止的版本中都保持下來了，新版本對制水設(shè)備正確運(yùn)行的監(jiān)控也作為每一個WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)設(shè)備必不可少的重要工作了。

3．增加了定期檢測有機(jī)物成分的含量（有機(jī)碳總量TOC）；原來只有定期檢測菌落形成單位KBE和導(dǎo)電性的連續(xù)性檢測要求。

在使用BWT公司研發(fā)生產(chǎn)的WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)系統(tǒng)時(shí)，可望在生產(chǎn)前原水導(dǎo)電性＜0.1 μs/cm和有機(jī)碳總量TOC低于20 ppb時(shí)生產(chǎn)出來的醫(yī)用水有著菌落形成單位KBE＜1/100 ml、內(nèi)毒素水平＜0.005 EU/ml。在常規(guī)生產(chǎn)運(yùn)行情況下，設(shè)備運(yùn)營商得到的數(shù)據(jù)會明顯的低于當(dāng)前歐盟藥典和美國藥典有效的規(guī)定值（＜10 KBE/100ml， ＜0.25 EU/ ml，＜1.1 μs/cm@20℃，＜500 ppb TOC）。原則上， WFI醫(yī)用注射水滲透膜生產(chǎn)系統(tǒng)的所有參數(shù)都可以設(shè)定，也使生產(chǎn)出來的醫(yī)用水有著更高的安全儲備，在醫(yī)用水的存儲和直至最終使用點(diǎn)的分送時(shí)有著更大的報(bào)警和處理空間。

表 費(fèi)用比較：6～8個蒸餾塔的蒸餾消毒設(shè)備與Osmotron Pro WFI冷法WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)設(shè)備

但如何建造一套堅(jiān)固耐用的、性能可靠的和運(yùn)行安全的冷法WFI醫(yī)用注射水的生產(chǎn)系統(tǒng)呢？BWT制藥和生物技術(shù)公司為生產(chǎn)PW純凈水和HPW高純水開發(fā)了一套Osmotron系統(tǒng)。這一系統(tǒng)能夠在非常狹小的空間內(nèi)完成從軟化、逆向滲透直至電子去離子化EDI的所有醫(yī)用水生產(chǎn)工序。這種Osmotron Pro WFI系統(tǒng)是全球1 000多臺套已安裝設(shè)備經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)之上優(yōu)化改進(jìn)的。

第二個有可能受到微生物污染的關(guān)鍵點(diǎn)是傳統(tǒng)的醫(yī)用水系統(tǒng)。軟化水的前期處理和軟化水的存儲水箱。連續(xù)性生產(chǎn)、選擇合適的殺菌消毒方法和殺菌消毒循環(huán)、監(jiān)控和使用盡可能好的監(jiān)控技術(shù)方法，例如使用管道形式優(yōu)化后、死角最少的復(fù)合閥就保證了水質(zhì)軟化的可靠性。這就有可能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)高效的生產(chǎn)運(yùn)行，通過作為工作過濾器和安全過濾器的軟化塔交替運(yùn)行提高了醫(yī)用水生產(chǎn)的安全可靠性。

在存儲冷法醫(yī)用水水箱中生長繁殖的細(xì)菌因原位臭氧發(fā)生器的連續(xù)消毒已經(jīng)可靠的降低到了20 ppb的濃度。有著三層滲透膜保護(hù)屏障的冷法WFI醫(yī)用水生產(chǎn)系統(tǒng)提供了非常經(jīng)濟(jì)和安全可靠的解決方案。在這一解決方案中，將根據(jù)水箱中水質(zhì)的硬度值加入適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)阻垢劑、使軟化水保持其硬度，再經(jīng)兩級逆向滲透來清除阻垢劑。這一解決方案是環(huán)保型的和可持續(xù)發(fā)展的,因?yàn)樗缓瑥U水再生時(shí)需要去除的鹽的成分。在經(jīng)過第一道和第二道滲透膜處理之后，最后一道就是利用UF超微過濾器Septron Biosafe進(jìn)行第三道電子去離子化脫鹽和最后一道5星級的清理（＞99.99%），可靠的把水中或許殘存的內(nèi)毒素、細(xì)菌和微細(xì)顆粒物分離出來。

在逆向滲透時(shí)要使用美國食品藥品管理局FDA的規(guī)定Full-Fit滲透膜。在標(biāo)準(zhǔn)型的逆向滲透裝置中，唇形密封圈用于滲透膜之間；積留的水也從這里排出去。在Full-Fit型逆向滲透膜裝置中，滲透膜元件的最外側(cè)也有水在環(huán)流；從而能夠?qū)崿F(xiàn)更廣泛的水流流動、阻止生物膜的滋生。在有醫(yī)藥生產(chǎn)監(jiān)管規(guī)定的范圍內(nèi)，F(xiàn)ull-Fit滲透膜系統(tǒng)是建議使用的最佳RO逆向滲透膜系統(tǒng)。BWT公司專門為醫(yī)藥衛(wèi)生應(yīng)用設(shè)計(jì)的EDI電子去離子化模塊Septron Biosafe采用了316 L不銹鋼制造的外殼，它與板式EDI去離子化模塊不同、采用了螺旋管式的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，避免了內(nèi)部死角、有著很好的熱蒸汽消毒性能，有著內(nèi)置的超微過濾裝置。將來，WFI醫(yī)用注射水的用戶可以利用OSmotron Pro WFI醫(yī)用注射水生產(chǎn)設(shè)備毫無風(fēng)險(xiǎn)的每年節(jié)約數(shù)十萬歐元。

本文作者系BWT制藥和生物技術(shù)公司的生產(chǎn)經(jīng)理。