齊娜，楊新平，唐安麗，廖迎，顧生玖

（桂林醫(yī)學(xué)院藥劑藥動(dòng)教研室桂林541004）

丹皮酚溫度敏感型凝膠的制備及體外性能探索＊

齊娜，楊新平，唐安麗，廖迎，顧生玖＊＊

（桂林醫(yī)學(xué)院藥劑藥動(dòng)教研室桂林541004）

目的：制備丹皮酚溫敏凝膠并進(jìn)行體外初步性能的研究。方法：采用試管倒轉(zhuǎn)法考察泊洛沙姆407、泊洛沙姆188濃度對(duì)膠凝溫度的影響；采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)，考察凝膠的粘度；用無(wú)膜溶出法考察其體外溶蝕及釋藥特性。結(jié)果：泊洛沙姆407的膠凝溫度隨著濃度的升高而降低，泊洛沙姆407的膠凝溫度隨著體系中加入的泊洛沙姆188的濃度的增加而升高；丹皮酚溫敏凝膠體外320m in累積釋藥70%，凝膠溶蝕與藥物釋放同時(shí)進(jìn)行，沒有突釋現(xiàn)象。結(jié)論：丹皮酚溫敏凝膠制備工藝簡(jiǎn)單，使用方便，具有明顯的緩釋效應(yīng)。

丹皮酚溫敏凝膠泊洛沙姆407泊洛沙姆188體外釋放

丹皮酚是毛茛科植物牡丹的根皮，所以又稱“牡丹酚”，具有鎮(zhèn)靜、催眠、解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗菌、抗過敏等多種藥理活性[1]。目前，市場(chǎng)上的相關(guān)制劑主要有丹皮酚注射液、丹皮酚軟膏、丹皮酚片等，用于治療濕疹、過敏性皮炎、風(fēng)濕痛、胃痛等都具有很好的療效[2,3]。對(duì)于濕疹、過敏性皮炎、風(fēng)濕痛疾病，傳統(tǒng)激素類藥物副作用大，而丹皮酚則可以克服此類缺點(diǎn)，皮膚外用制劑使用更加方便[4-7]。

溫敏凝膠是受溫度控制的，具有獨(dú)特的由溶液與凝膠之間互相轉(zhuǎn)變的性質(zhì)，在較低溫度時(shí)呈液體形態(tài)可自由流動(dòng)，當(dāng)溫度上升到一定程度形成半固體制劑可緊貼于皮膚使藥物發(fā)揮作用，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一[8,9]。本研究根據(jù)丹皮酚鎮(zhèn)痛、消炎、抗菌、抗過敏等多種藥理活性，將丹皮酚制成溫度敏感型凝膠可以直接涂抹于局部皮膚形成藥層，既可以保護(hù)創(chuàng)面又可以釋放藥物起到治療作用，且順應(yīng)性好。

1 儀器與試藥

DF-101S型磁力攪拌器（鞏義市英峪予華儀器廠）；UV2550型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）；RYZ-20C型藥物透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；SHA-B型恒溫水浴振蕩器（常州國(guó)華電器有限公司）；BROOKFIELD型旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)（上海盈柯實(shí)業(yè)有限公司）。

泊洛沙姆407（德國(guó)BASF公司），泊洛沙姆188（德國(guó)BASF公司），EDTA-2Na（鄭州四陽(yáng)化工產(chǎn)品有限公司），甘油（廣州市燦祥化工有限公司），無(wú)水乙醇（成都市科龍化工試劑廠）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 膠凝溫度的測(cè)定

2.1.1 膠凝溫度的測(cè)定方法

采用冷溶法[10]制備凝膠溶液。精密稱取處方量的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，并均勻撒在10mL超純水上在磁力攪拌下分散均勻，然后置于4℃冰箱冷藏12 h以上，保證其充分溶脹并溶解，所得的溶液澄清、無(wú)團(tuán)塊、分散均勻，備用。

將配制好的泊洛沙姆溶液于冰箱冷藏室中取出，將其置于插有精密度為0.1℃的溫度計(jì)的低溫（10℃）水浴鍋中，注意使水銀球完全浸沒于水中，加熱，使凝膠的溫度上升速率約為1-2℃·min-1。將燒杯傾斜90°觀察凝膠不流動(dòng)時(shí)從溫度計(jì)上讀出數(shù)值即為膠凝溫度。每個(gè)樣品平行測(cè)定3次，取平均值。

2.1.2 泊洛沙姆407的濃度對(duì)溫敏凝膠膠凝溫度的影響

實(shí)驗(yàn)得出，當(dāng)泊洛沙姆407的濃度低于18%時(shí)溫度上升到80℃仍未形成凝膠。謝悅良[11]研究發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆407濃度高于30%時(shí)放置108 h都無(wú)法形成澄明溶液，在此基礎(chǔ)上本實(shí)驗(yàn)考察了以下濃度的泊洛沙姆407的膠凝溫度：18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備溫敏凝膠溶液，并測(cè)定其膠凝溫度。

2.1.3 泊洛沙姆188對(duì)溫敏凝膠膠凝溫度的影響

在凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407中加入適當(dāng)?shù)牟绰迳衬?88做為溫度調(diào)節(jié)劑可以起到調(diào)節(jié)膠凝溫度的作用。研究報(bào)道[11]，在泊洛沙姆407中加入泊洛沙姆188會(huì)使膠凝溫度升高，在0%-6%之間泊洛沙姆188的濃度與膠凝溫度成正比，故本實(shí)驗(yàn)分別考察了濃度為2%、3%、4%、6%的泊洛沙姆188對(duì)泊洛沙姆407膠凝溫度的影響。

2.2 粘度的測(cè)定

對(duì)于凝膠來(lái)說，粘度是凝膠的重要指標(biāo)之一，粘度低，流動(dòng)性能好，給藥劑量準(zhǔn)確且不易堵塞容器[7]。本實(shí)驗(yàn)采用旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)，63號(hào)轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，測(cè)定并記錄粘度（Pa.s）。

按“2.1.1”項(xiàng)下方法配制不同濃度的泊洛沙姆溶液，取凝膠樣品溶液25mL置樣品管中，測(cè)定泊洛沙姆不同濃度下的樣品粘度。每個(gè)樣品管中的凝膠重復(fù)測(cè)定3次，取平均值。測(cè)定溫度為14.8℃。

2.3 溫敏凝膠處方的確定及制備

根據(jù)膠凝溫度、粘度及預(yù)實(shí)驗(yàn)等結(jié)果，在考慮膠凝溫度、粘度與適應(yīng)性等因素，確定了丹皮酚溫敏凝膠的處方為：丹皮酚1%，甘油1%，泊洛沙姆40 723%，泊洛沙姆1 882%，EDTA-2Na0.1%。

將處方量的泊洛沙姆407與泊洛沙姆188分散于10mL水中，置于4℃冰箱冷藏室12 h以上使溶脹均勻。然后將處方量的甘油緩慢加入泊洛沙姆溶液中邊加邊攪拌，再以同樣的方法加入處方量的EDTA-2Na。再將處方量的丹皮酚溶于少量乙醇中，再將溶液加入配好的泊洛沙姆溶液中，攪拌均勻即得丹皮酚溫敏凝膠。

圖1 空白輔料紫外掃描圖

圖2 丹皮酚紫外掃描圖

2.4 丹皮酚檢測(cè)方法學(xué)考察

2.4.1 空白輔料干擾試驗(yàn)

稱取處方量的輔料（包括甘油，泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，EDTA-2Na）配成空白輔料溶液，取0.2 g空白輔料溶液置10mL容量瓶中用乙醇稀釋至刻度，測(cè)定。取丹皮酚對(duì)照品配成10μg·mL-1對(duì)照品溶液，進(jìn)行檢測(cè)對(duì)比，結(jié)果如圖1、圖2所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，空白輔料在274 nm處無(wú)吸收，即輔料對(duì)丹皮酚含量測(cè)定無(wú)干擾。

2.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定

取丹皮酚對(duì)照品2.5mg，精密稱定，置于10mL量瓶中，加入乙醇超聲溶解、定容、搖勻，使其濃度為250μg·mL-1，作為對(duì)照貯備液。分別精密移取對(duì)照貯備液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2mL置10mL容量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，配制濃度為2、5、10、15、20、25、30、35μg·mL-1的溶液，于紫外分光光度計(jì)下測(cè)定，波長(zhǎng)為274 nm，用乙醇調(diào)零，以吸光度對(duì)質(zhì)量濃度進(jìn)行線性回歸，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，濃度（X）為橫坐標(biāo)，吸光度（Y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，回歸方程為Y=0.088 7X+0.087 2，相關(guān)系數(shù)R2=0.999 4，說明丹皮酚濃度在2-35μg·mL-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4.3 精密度

精密稱取丹皮酚對(duì)照品適量，用乙醇配制成質(zhì)量濃度為10μg·mL-1的對(duì)照品溶液，連續(xù)測(cè)定6次，結(jié)果表明精密度測(cè)定值的RSD（%）＜2%，說明該法的精密度良好。分別于0、2、4、6、8 h取樣測(cè)定溶液中丹皮酚含量，結(jié)果表明待測(cè)溶液在8 h小時(shí)穩(wěn)定。

2.4.4 回收率

按處方稱取丹皮酚凝膠9份，分別稱取丹皮酚對(duì)照品（低、中、高）各三份，按照“2.3”項(xiàng)下溫敏凝膠溶液的配制方法配制成低（4μg·mL-1）、中（5μg·mL-1）、高（6μg·mL-1）三個(gè)濃度的丹皮酚溶液樣品，每份樣品取1mL，置于10mL容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，以相同濃度的空白輔料溶液調(diào)零，分別測(cè)定含量，根據(jù)回收率（%）=（加標(biāo)試樣測(cè)定值-試樣測(cè)定值）/加標(biāo)量×100%，計(jì)算回收率，求RSD值。結(jié)果低、中、高回收率分別為83.56%、87.50%、83.14%，RSD值分別為1.920%、4.340%、0.400%。

2.5 體外溶蝕與釋藥考察

2.5.1 體外釋藥考察

于給藥池中加入丹皮酚溫敏凝膠約0.2 g將半透膜（截留分子量8 000-14 000 Da）固定于給藥池，使丹皮酚凝膠均勻分布在半透膜表面，釋藥面積恒定約1.571 cm2。將給藥池放在20mL接收池上，置于（33± 1）℃透皮擴(kuò)散儀中10min使形成凝膠，往接收池中加入已預(yù)熱至33℃的等滲PBS 10mL作為接收液，攪拌子在接收池中以100 rpm的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動(dòng)。分別于20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、250、320min取樣，將介質(zhì)全部取出并迅速補(bǔ)加等量預(yù)熱的等滲PBS。釋藥實(shí)驗(yàn)同時(shí)設(shè)置空白凝膠對(duì)照組，樣品均采用紫外分光光度計(jì)測(cè)定，扣除空白凝膠對(duì)照組吸光度值，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線得出含量，再計(jì)算累計(jì)釋放百分率。同時(shí)采用10mL的等滲PBS沖洗給藥池和半透膜，收集沖洗液，記為殘留液。每次實(shí)驗(yàn)設(shè)定6個(gè)平行管，取平均值。

2.5.2 體外溶蝕考察

使用無(wú)膜溶出法[12]測(cè)定丹皮酚凝膠的體外溶蝕情況。精密稱取丹皮酚溫敏凝膠溶液置于預(yù)先已稱量的EPP管中，再稱量，使加入的溫敏凝膠為0.5 g，將該EPP管置于（33±1）℃的恒溫水浴振蕩器中平衡10min待其完全膠凝。精密稱重后加入適量已預(yù)熱至33℃的等滲PBS，在（33±1）℃的恒溫振蕩儀中，以100 r·min-1的頻率往復(fù)振蕩，每隔20min傾出全部釋放介質(zhì)，將EPP管表面用濾紙吸干后精密稱定，前后2次質(zhì)量之差即為溶蝕量，然后重新放入恒溫水浴振蕩器中再補(bǔ)充等量的等滲PBS繼續(xù)平衡10min。如此反復(fù)操作，直至剩余凝膠量不足加入量的10%。每次試驗(yàn)設(shè)置6個(gè)平行管，取平均值。體外溶蝕實(shí)驗(yàn)同時(shí)設(shè)置空白凝膠對(duì)照組，收集傾出液，樣品均采用紫外分光光度計(jì)測(cè)定，扣除空白凝膠對(duì)照組吸光度值，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線得出含量，再計(jì)算累計(jì)釋藥百分率。本實(shí)驗(yàn)采取了2、6、10mL三種規(guī)格的EPP管進(jìn)行溶蝕考察，測(cè)量EPP管內(nèi)徑計(jì)算得出橫截面積即釋藥面積分別為1.571、2.655、4.540 cm2。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 泊洛沙姆的濃度對(duì)溫敏凝膠膠凝溫度的影響

當(dāng)泊洛沙姆407的濃度對(duì)膠凝溫度有明顯影響，結(jié)果如圖3所示，表明泊洛沙姆407的膠凝溫度隨著濃度的升高而降低，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。

泊洛沙姆188對(duì)溫敏凝膠膠凝溫度的影響結(jié)果（圖4）。結(jié)果表明，泊洛沙姆188可以調(diào)節(jié)泊洛沙姆407的膠凝溫度，泊洛沙姆407的膠凝溫度隨著泊洛沙姆188的濃度的增加而升高。

在室溫14.8℃，不同濃度的泊洛沙姆溶液的粘度變化結(jié)果如圖5所示，結(jié)果表明，在溫度為14.8℃的情況下，泊洛沙姆濃度升高膠凝粘度升高。

圖3 不同比例的泊洛沙姆407對(duì)膠凝溫度的影響（ˉ±s,n=3）

圖4 泊洛沙姆188對(duì)膠凝溫度的影響（ˉ±s,n=3）

圖5 不同比例的泊洛沙姆溶液對(duì)凝膠黏度的影響（ˉ±s,n=3）

圖6 泊洛沙姆凝膠形成膠凝前（左）形成膠凝后（右）

3.2 溫敏凝膠處方的確定

根據(jù)膠凝溫度、粘度及預(yù)實(shí)驗(yàn)等結(jié)果，在考慮凝膠的膠凝溫度、粘度、儲(chǔ)存及使用時(shí)適應(yīng)性等因素，確定了丹皮酚溫敏凝膠的處方為：丹皮酚1%，甘油1%，泊洛沙姆40 723%，泊洛沙姆1 882%，EDTA-2Na 0.1%。按照上述處方及2.4項(xiàng)下溫敏凝膠的制備方法制備丹皮酚溫敏凝膠（圖6）。

3.3 體外溶蝕與釋藥結(jié)果

3.3.1 體外釋藥考察

丹皮酚溫敏凝膠在透皮擴(kuò)散儀上釋藥結(jié)果（圖7），結(jié)果顯示，丹皮酚溫敏凝膠在體外320min累積釋藥70%，具有明顯的緩釋效應(yīng)。

圖7 丹皮酚溫敏凝膠的體外釋放曲線（ˉ±s,n=3）

圖8 丹皮酚溫敏凝膠的體外溶蝕曲線（ˉ±s,n=3）

圖9 丹皮酚溫敏凝的體外累積膠釋藥曲線（±s,n=3）

3.3.2 體外溶蝕

本實(shí)驗(yàn)按照無(wú)膜溶出法考察釋放面積對(duì)丹皮酚凝膠溶蝕的影響。分別將累積溶蝕百分率（n=6）與累積釋藥百分率（n=6）對(duì)時(shí)間作圖得圖8、圖9，將累積釋藥百分率對(duì)累積溶蝕百分率作圖得圖10。

由圖8、圖9可以看出，介質(zhì)釋放面積增大凝膠溶蝕與藥物釋放的速度均加快，說明凝膠溶蝕與藥物釋放所用時(shí)間與介質(zhì)釋放面積有關(guān)，且凝膠溶蝕曲線與對(duì)應(yīng)的藥物釋放曲線的分布趨勢(shì)相似。如圖10所示，以累積溶蝕率為橫坐標(biāo)，藥物累積釋放率為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得出不同釋放面積結(jié)果對(duì)應(yīng)的回歸方程分別為：Y=0.944 5X+0.097 8（R2=0.990 9），Y=0.897 1X+ 0.051 9（R2=0.999 1），Y=0.900 6X+0.088 6（R2=0.994 5），不同釋放面積的凝膠溶蝕與藥物釋放的回歸直線斜率均接近1，線性關(guān)系良好。

圖10 丹皮酚溫敏凝膠體外釋藥與溶蝕的相關(guān)性

3 討論

溫敏凝膠在常溫下是可以自由流動(dòng)的液體，易于生產(chǎn)及分裝，在涂抹人體皮膚時(shí)形成半固態(tài)形式緊貼皮膚，順應(yīng)性好，優(yōu)于普通的凝膠。本研究選用泊洛沙姆407作為凝膠基質(zhì)，其溶液在一定溫度時(shí)可形成膠凝，在凝膠基質(zhì)泊洛沙姆407中加入適當(dāng)?shù)牟绰迳衬?88作為溫度調(diào)節(jié)劑可以起到調(diào)節(jié)膠凝溫度的作用。處方中加入甘油提高保濕效果[13]?？紤]膠凝溫度、粘度與適應(yīng)性等因素，確定了丹皮酚溫敏凝膠的處方為：丹皮酚1%，甘油1%，泊洛沙姆407 23%，泊洛沙姆188 2%，EDTA-2Na0.1%。

丹皮酚溫敏凝膠體外釋藥實(shí)驗(yàn)是采用含有半透膜的凝膠擴(kuò)散池完成的，來(lái)模擬凝膠在皮膚表面的釋藥情況。結(jié)果表明丹皮酚溫敏凝膠在體外緩慢釋藥，320min累積釋藥70%。同時(shí)使用無(wú)膜溶出法[14]考察丹皮酚凝膠的體外溶蝕情況。結(jié)果顯示丹皮酚溫敏凝膠的溶出速率受介質(zhì)釋放面積影響，介質(zhì)釋放面積增大，凝膠溶蝕與藥物釋放的速度均加快。凝膠的溶蝕是水分子由凝膠表面進(jìn)入凝膠內(nèi)部而溶解凝膠的過程[15]，凝膠內(nèi)部結(jié)構(gòu)越緊密，水分子越難進(jìn)入其內(nèi)部，凝膠溶蝕速度就越慢，所以藥物的釋放面積影響凝膠的溶蝕。不同釋放面積的凝膠溶蝕與藥物釋放的回歸直線斜率均接近1，說明藥物釋放受凝膠溶蝕速率的控制，藥物釋放與凝膠溶蝕以相似的速度進(jìn)行，避免了突釋效應(yīng)[15]，提高了用藥安全性。

1劉強(qiáng),劉文彬,張玉芳,等.丹皮酚的酮基衍生物及其藥理活性研究進(jìn)展.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,35(2)：56-59.

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3李沙沙,翁立冬,劉莉,等.丹皮酚微海綿軟膏治療濕疹藥理作用研究.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,17(6)：29-32.

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7方麗.苦膚洗劑配合紅光治療小鼠變應(yīng)性接觸性皮炎的機(jī)理研究.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2016,18(4)：653-658.

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11謝悅良.川陳皮素鼻用原位凝膠的制備及其腦靶向性研究.湖南：中南大學(xué)碩士學(xué)位論文,2010.

12曹禮華,張東娟,陳輝,等.乳酸環(huán)丙沙星溫度敏感型原位凝膠的制備及其體外釋藥評(píng)價(jià).南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(2)：125-131.

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Preparation and in Vitro Propertiesof Paeonol Thermo SensitiveGel

QiNa,Yang Xinping,Tang Anli,Liao Ying,Gu Shengjiu
(DepartmentofPharmaceuticsand Pharmacokinetics,Guilin MedicalCollege,Guilin 541004,China)

This study aimed at preparing paeonol thermosensitive gel and preliminary exploring its properties in vitro. Tube inversionmethod was adopted to investigate the effects of concentrations of poloxamer 407 and poloxamer 188 on gelation temperature.Then,viscosity of the gelwas detected by rotary viscometer,and in vitro erosion and drug release characteristics of the gel by no film strippingmethod.As a result,the gelation temperature of poloxamer 407 decreased with the increase of its concentration,while gelation temperature of poloxamer 407 increased with the accelerating concentration of poloxamer 188.The cumulative drug release of paeonol thermo sensitive gelwas up to 70%in 320min. Geldissolution and drug releasewere simultaneously performed withoutburst release phenomenon.Itwas concluded that the preparation process of paeonol thermo sensitive gelwas simple and easy to use with the overt effect of sustainedrelease.

Paeonol,thermosensitivegel,poloxamer 407,poloxamer188,in vitro release

10.11842/wst.2017.02.030

R283.6

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-15

修回日期：2017-02-09

＊廣西科技廳廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（桂科能159832-30）：糖尿病及其并發(fā)癥動(dòng)物模型研究及應(yīng)用示范，負(fù)責(zé)人：齊娜；廣西科技廳廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（桂科能1598025-46）：桂北金槐優(yōu)良品種的收集與繁育技術(shù)研究，負(fù)責(zé)人：顧生玖。

＊＊通訊作者：顧生玖，博士，教授，主要研究方向：醫(yī)用高分子材料及藥物釋放系統(tǒng)的研究。