上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心學(xué)術(shù)思想概述

上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心學(xué)術(shù)思想概述

中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心（以下簡稱為“中心”）于2014年2月由上海市教育委員會批準(zhǔn)成立。隸屬于上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，由徐宏喜教授負責(zé)組建。徐教授為國家中組部“千人計劃”特聘教授、上海市千人計劃特聘專家，現(xiàn)任中心主任并擔(dān)任中藥學(xué)院院長。該中心所屬上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)學(xué)科，為教育部重點學(xué)科、國家一級學(xué)科重點學(xué)科及上海市“重中之重”學(xué)科，中藥學(xué)科在2012年入選上海高校一流學(xué)科A類建設(shè)學(xué)科，2015年入選上海市高校高峰高原學(xué)科Ⅰ類高峰建設(shè)學(xué)科。

一、中心建設(shè)概況

1.團隊成員

現(xiàn)有全職研究人員8名、博士后、研究生及進修生等40余名。團隊主要研究人員畢業(yè)于國內(nèi)外多所著名高校，包括日本富山醫(yī)科藥科大學(xué)、香港科技大學(xué)、韓國嶺南大學(xué)、中科院上海有機化學(xué)研究所、中國科技大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)以及中國藥科大學(xué)的藥學(xué)、中藥學(xué)、有機化學(xué)和生物學(xué)等不同專業(yè)。團隊主要成員具有海外留學(xué)和合作研究經(jīng)歷（圖1）。

圖1 中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)上海高校工程研究中心研究團隊主要成員

2.研究領(lǐng)域

本中心主要研究領(lǐng)域包括中藥活性成分及藥效學(xué)評價研究，中藥新藥開發(fā)及中藥質(zhì)量控制分析方法研究等。重點進行病毒、腫瘤、耐藥菌及炎癥等重大疾病的中藥防治與藥效學(xué)評價研究，闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物和中藥相關(guān)保健產(chǎn)品。

3.承擔(dān)的課題項目

課題名稱符合中藥特點的安全用藥風(fēng)險評控關(guān)鍵技術(shù)，子課題子任務(wù)“中藥復(fù)方成藥性優(yōu)化示范研究”夏枯草多糖抗皰疹病毒候選藥物的研究道地藥材形成的生物學(xué)實質(zhì)藤黃屬植物抗腫瘤活性成分及其作用機理研究藤黃屬植物中多異戊烯基呫噸酮類及苯甲酮類化合物庫的構(gòu)建及其抗腫瘤活性定量構(gòu)效關(guān)系研究知母皂苷A-III抗人腸道病毒71型研究Guttiferone K抑制肝癌侵襲轉(zhuǎn)移及遠端轉(zhuǎn)移病理性血管生成的活性及其作用機理研究山木瓜抗腫瘤活性成分及作用機制研究天然化合物Oblongifolin C調(diào)節(jié)熱休克蛋白70抑制腫瘤細胞自噬的機制研究怒江藤黃中Nujiangexanthone A抗腫瘤作用機制研究怒江藤黃中酚類化合物抗腫瘤作用機制和構(gòu)效關(guān)系研究嶺南山竹子中活性提取化合物的合成，結(jié)構(gòu)修飾及抗EV71病毒研究Guttiferone K抑制肝癌轉(zhuǎn)移的活性及其作用機理N7抑制過敏性炎癥反應(yīng)活性及其作用機制研究蛋白組學(xué)研究Nujiangexanthone A抗腫瘤作用的新靶標(biāo)載PPAP類化合物光熱納米制劑的癌癥治療機制研究藤黃屬PPAPs類化合物抑制前列腺癌復(fù)發(fā)的活性研究云南藤黃果實（又稱小姑娘果）抗肝癌活性成分研究Guttiferone K抗腫瘤活性的機制研究Oblongifolin C抗腫瘤活性的機制研究PPAPs類化合物靶向profilin 1抗肝癌轉(zhuǎn)移的活性研究批準(zhǔn)號2015ZX09501-004-003-006 2013ZX09103002-020 81130069 81173485 81273403 81303289 81303266 81303188 81503102 81603344 81202863 81602990 2013M530206 2014M551437 2015M570381 2015M581655 2016M601641 13ZR1462000 14ZR1441300 13ZZ093 13CG46項目類別“重大新藥創(chuàng)制”2015年科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“十二五”計劃國家自然科學(xué)基金重點項目國家自然科學(xué)基金面上項目國家自然科學(xué)基金面上項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目第53批中國博士后科學(xué)基金（一等資助）第55批中國博士后科學(xué)基金第57批中國博士后科學(xué)基金（一等資助）第58批中國博士后科學(xué)基金第60批中國博士后科學(xué)基金上海市自然基金青年基金上海市自然科學(xué)基金上海市教育委員會科研創(chuàng)新重點項目上海市教委“晨光計劃”

4.國內(nèi)外交流與合作

本中心已分別與中國科學(xué)院昆明植物所、成都生物研究所、上海巴斯德研究所、醫(yī)科院國家藥用植物研究所、重慶中藥研究所、香港大學(xué)、香港中文大學(xué)、香港浸會大學(xué)、美國賓夕法尼亞大學(xué)、加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)、澳大利亞悉尼大學(xué)、新加坡國立大學(xué)以及日本富山大學(xué)等簽訂了項目合作協(xié)議或派遣研究人員開展合作研究項目，通過國際學(xué)術(shù)交流與項目合作，提升創(chuàng)新能力，加強應(yīng)用研究，培養(yǎng)優(yōu)秀青年人才，為業(yè)界提供科研服務(wù)（圖2）。

圖2 中心主任徐宏喜教授和青年研究人員

二、研究成果簡介

1.抗腫瘤中藥活性成分及其藥理機制研究

運用分子生物學(xué)、中藥化學(xué)、分析化學(xué)、計算化學(xué)、藥理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)方法和手段，闡明中藥的抗腫瘤藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，揭示活性物質(zhì)產(chǎn)生藥效的作用機理，旨在發(fā)現(xiàn)選擇性好，毒性低的先導(dǎo)化合物，為開發(fā)新藥提供科學(xué)依據(jù)。通過建立分子、細胞及動物水平的抗腫瘤藥物篩選及藥效評價研究平臺，本團隊已經(jīng)先后對17種中國產(chǎn)藤黃屬植物開展了較深入的研究工作，成功分離鑒定了300多個化合物，并發(fā)現(xiàn)報道了130多個結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物。其中從云南藤黃（G.yunnanensis）中分離的化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，具有顯著的抗腫瘤活性，研究證實它們可通過抑制細胞增殖、促進凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤細胞自噬等機制，調(diào)控與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)相關(guān)的信號通路從而產(chǎn)生抗癌活性；從山木瓜中分離的雙酮Griffipavixanthone（GPX）可以抑制食管癌細胞中B-RAF和C-RAF蛋白，從而在體內(nèi)和體外能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲和增殖，表明GPX具有預(yù)防和治療食管癌的潛在價值；化合物Cambogin能夠特異性地抑制人乳腺癌細胞MCF-7的生長、細胞克隆形成率、誘導(dǎo)乳腺癌細胞凋亡、抑制乳腺癌細胞遷移和侵襲。我們還發(fā)現(xiàn)，山木瓜中的化合物Guttiferone F（GF）可以在無血清的情況下通過線粒體相關(guān)通路誘導(dǎo)前列腺癌細胞凋亡和抑制雄激素受體表達，飲食限制可以增強GF抑制腫瘤生長的作用；從山木瓜和嶺南山竹子中得到的化合物1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone（TTA），對人肝癌HCC細胞具有潛在的凋亡誘導(dǎo)活性，一定程度上是由于上調(diào)了14-3-3σ和P16蛋白；我們還采用分子生物學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，對藤黃酸及新藤黃酸作用于肝癌細胞的靶點和機理進行了深入的研究。經(jīng)過多年的努力和積累，我們在中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分及其藥理機制方面的研究取得了一系列的成果，先后在《Autophagy》等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表了70多篇與藤黃屬植物內(nèi)容相關(guān)的SCI研究論文，并且申請了10余項美國和中國發(fā)明專利。近5年來，圍繞中國產(chǎn)藤黃屬植物的活性成分及作用機制研究，我們團隊先后獲得了8項國家自然科學(xué)基金項目的資助和一項國際合作項目資助。

2.抗病毒中藥藥理機制研究

我們先后對500余種中藥進行了系統(tǒng)的抗病毒活性篩選研究，早在1993年，在抗病毒雜志《Anti-viralResearch》上，首次報道了146種中藥體外抗多種病毒活性的研究結(jié)果，證明其中12種中藥對感染皰疹病毒的實驗動物具有明顯的療效，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表后，受到國內(nèi)外同行的關(guān)注和引用。此后，從民間草藥大根草中首次分離得到具有抗HIV病毒活性的新型三萜類成分，成功將該成果申請美國發(fā)明專利，并獲得授權(quán)。我們還進一步研究發(fā)現(xiàn)并報道了中藥黃柏、訶子、辛夷、牡丹皮及射干等具有一定的抗艾滋病毒活性。此后，我們又從中藥夏枯草中首先發(fā)現(xiàn)了具有顯著抗皰疹病毒活性的多糖類成分并且對其抗病毒機制進行了較系統(tǒng)的研究，此項研究發(fā)表在《AntiviralResearch》上，相關(guān)成果已成功轉(zhuǎn)讓給加拿大及美國的制藥公司并已經(jīng)開發(fā)出相關(guān)抗皰疹病毒軟膏。近年來我們還在繼續(xù)開展抗病毒相關(guān)的中藥產(chǎn)品研發(fā)，并正在承擔(dān)國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“十二五”計劃項目。2016年，我們與香港城市大學(xué)合作，報道發(fā)現(xiàn)中藥成分抗EV71病毒的新成果。該項研究首次發(fā)現(xiàn)藤黃屬植物嶺南山竹子中分離鑒定的新化合物Oblongifolin M（OM）可以顯著地抑制EV71病毒的增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)，OM可以抑制感染EV71細胞內(nèi)的病毒核酸拷貝數(shù)及抑制病毒蛋白表達。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ERP57的下調(diào)是OM產(chǎn)生抗病毒活性的主要原因之一。IRES（Internal Ribosome Entry Site）是EV71病毒核酸起始翻譯的位點，IRES能招募核糖體對mRNA進行翻譯，在病毒生命周期中起著至關(guān)重要的作用。該研究發(fā)現(xiàn)ERP57可影響IRES活性，從而影響病毒核酸的復(fù)制過程。機制研究證實，OM可以下調(diào)ERP57的表達水平，同時降低IRES活性，從而發(fā)揮抗病毒效果。該論文還首次報道了以間苯三酚為基本母核的化合物具有抗EV71活性。

3.抗耐藥菌中藥活性成分及作用機制研究

我們發(fā)現(xiàn)并報道了Caesalpina sappan的水提取物對氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）及耐萬古霉素腸球菌（Vancomycin ResistantEnterococcus，VRE）等耐藥菌有顯著的抑制作用，其主要的活性成分為巴西蘇木素（brasilin）。我們還發(fā)現(xiàn)報道了Garcina kola的提取物對臨床上分離的耐藥菌如MRSA和VRE等有顯著的抑制作用，其中雙黃酮類化合物GB1是主要的抗耐藥菌活性成分，而且該成分對Vero細胞沒有明顯的毒性，表明其有較好的選擇性。此外，我們還對中藥中常見的黃酮類成分進行了抗耐藥菌活性的系統(tǒng)研究。近年來，我們又以MgrA蛋白為靶點，從中藥中篩選具有抑制金黃色葡萄球菌毒性的活性化合物。設(shè)計了致病菌金黃色葡萄球菌的調(diào)控因子MgrA與熒光基團環(huán)狀突變熒光蛋白（cpYFP）融合熒光探針，建立基于活體菌表達熒光蛋白的高通量篩選體系，并已將該體系應(yīng)用于中藥提取物及成分的高通量篩選。

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（□上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院供稿）