麝香保心丸對心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的作用研究

施珊嵐，張艷達，賀治青，丁 茹，吳宗貴，梁 春

·基礎醫(yī)學論著/研究·

麝香保心丸對心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的作用研究

施珊嵐，張艷達，賀治青，丁 茹，吳宗貴，梁 春

目的 觀察麝香保心丸改善心肌梗死小鼠外周微循環(huán)障礙的作用及機制。方法 選取30只雄性C57小鼠，10只為正常對照組，其余20只心肌梗死造模后1周，予腹腔注射脂多糖30 min后，隨機分為空白對照組及麝香保心丸干預組，各10只。觀察各組間小鼠提睪肌微循環(huán)差異(流速及白細胞黏附)；流式分析中性粒細胞黏附分子CD11b的表達。結果 與空白對照組比較，麝香保心丸干預組可顯著改善微循環(huán)障礙，并能降低白細胞黏附至微循環(huán)內皮表面，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；進一步分析發(fā)現(xiàn)，藥物干預組小鼠外周血中性粒細胞表面黏附分子CD11b表達顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 麝香保心丸可顯著改善小鼠心肌梗死后微循環(huán)障礙，這可能與其抑制中性粒細胞表面黏附分子CD11b表達而減少白細胞的黏附密切相關。

心肌梗死；麝香保心丸；微循環(huán)障礙；小鼠；中性粒細胞黏附分子CD11b

心血管疾病發(fā)病率逐年上升且發(fā)病年齡年輕化，同時伴有較多危險因素(如：吸煙、高血脂、高血壓、糖尿病、肥胖等)且病程漫長，可降低病人生活質量并縮短其壽命[1]。缺血性心臟病在心血管疾病中占絕大部分，其主要病因多為冠脈狹窄和阻塞。近年來，隨著冠脈造影的廣泛普及，缺血性心臟病所造成的心血管事件明顯減少。長期隨訪過程發(fā)現(xiàn)部分病人預后欠佳，且對有心絞痛病人進行冠脈造影后，發(fā)現(xiàn)10%～30%病人冠脈造影提示無狹窄或輕度狹窄[2]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這類病人均伴有冠脈微循環(huán)障礙，提示冠脈微循環(huán)障礙在缺血性心臟病診治及預后評判的重要地位，研究發(fā)現(xiàn)冠脈微循環(huán)障礙與不良心血管事件有密切關聯(lián)[3]。

冠狀動脈微循環(huán)是指冠狀動脈循環(huán)中由微動脈(直徑<300 μm)、毛細血管(直徑5 μm～8 μm)和微靜脈(直徑<500 μm)構成的微循環(huán)系統(tǒng)[4]，它是心肌組織細胞間發(fā)生能量、物質交換的場所，是心臟行駛正常功能的保證。隨著冠脈造影的廣泛普及，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)冠脈造影只能檢測冠脈循環(huán)5%的大血管[5]，而對冠脈循環(huán)95%微循環(huán)現(xiàn)階段缺乏直接檢測手段。冠脈微循環(huán)結構或功能異常稱為冠狀動脈微循環(huán)障礙，或稱為冠狀動脈微血管功能不全(coronary microvascular dysfunction，CMD)[6]，其可導致心肌缺血并引起臨床相關疾病[7-8]。Pepine等[9]報道伴有胸痛而冠脈正常的189名美國女性6年隨訪，分析發(fā)現(xiàn)冠脈微循環(huán)異常人群心腦血管事件發(fā)生率較正常對照人群高3.5倍，提示冠脈微循環(huán)障礙是制約心血管病人乃至高危風險人群長期預后的因素之一。

目前國內外尚缺乏明確安全且有效的干預冠脈微循環(huán)障礙藥物，近年來有學者從機制著手提出他汀類、尼可地爾、鈣離子拮抗劑等有改善冠脈微循環(huán)障礙的潛質，并進行系列的基礎和小規(guī)模臨床研究。Sani等[10]在冠脈慢血流(CSF)病人冠狀動脈內注射尼可地爾干預，發(fā)現(xiàn)用藥后可顯著改善血流分級(TIMI)血流，療效優(yōu)于硝酸異山梨酯。Arrivi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，使用瑞舒伐他汀干預后，伴有冠脈慢血流的急性心力衰竭病人除改善癥狀外，還伴有冠脈血流速度改善及血清高敏C反應蛋白水平下降。Gunes等[12]在冠脈慢血流病人給予奈必洛爾(每日5 mg)干預3個月，發(fā)現(xiàn)與基線比較，病人左心室收縮和舒張功能指標均明顯改善，進一步研究發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾連續(xù)干預6個月后，CSF病人除血流增快外，異常升高的丙二醛、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶及一氧化氮(NO)活性均顯著降低[13]。

目前研究尚無大規(guī)模循證醫(yī)學證據(jù)支撐且臨床病人反應性偏低。麝香保心丸作為我國傳統(tǒng)中藥名方，具有芳香通溫、益氣強心之功效，其在冠脈慢血流臨床研究中已初見療效[14]，但相關作用機制目前尚不清楚。本研究擬采用心肌梗死(myocardial infarction，MI)后聯(lián)合脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導小鼠提睪肌微循環(huán)障礙模擬冠脈微循環(huán)障礙，明確麝香保心丸改善微循環(huán)障礙作用，并初步揭示其抑制白細胞作用機制。

1 材料與方法

1.1 試劑 麝香保心丸由上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)(每粒22.5 mg)；LPS及羅丹明6G均購自Sigma公司(美國)。PE-標記大鼠來源的小鼠CD11b抗體購自BD Pharmingen(美國)。異氟烷麻醉劑購自深圳瑞沃德公司。

1.2 實驗動物及分組 雄性C57小鼠體重18 g～22 g，由中國科學院上海藥物研究所實驗動物中心提供。實驗前動物禁食12 h，自由飲水。選取30只雄性C57小鼠，10只為正常對照組，其余20只開胸心肌梗死造模后1周，予腹腔注射LPS(2 mg/kg)30 min后，隨機分為空白對照組(MI+LPS組)及麝香保心丸干預組(MI+LPS+TCM組)，各10只。空白對照組予生理鹽水；麝香保心丸干預組予24 mg/mL的麝香保心丸溶液。復方中藥經(jīng)研磨、生理鹽水超聲助溶2 h及2 000 r/min離心15 min處理，取其上清液備用，為減少潛在的溶液污染現(xiàn)用現(xiàn)配。所有干預都經(jīng)舌下給藥以模擬臨床實際干預方式，體積為10 μL。干預后觀察記錄60 min。

1.3 小鼠心肌梗死造模 根據(jù)參考文獻[15]進行無呼吸機支持下小鼠心肌梗死模型制備。使用異氟烷誘導麻醉小鼠，仰面固定后給予連續(xù)純氧負載異氟烷持續(xù)麻醉，保持氣體流量在0.5 mL/min，酒精消毒胸前區(qū)手術區(qū)域后，沿肋骨方向剪開皮膚及皮下組織暴露肋間隙，蚊式鉗撕開肋間肌肉并順勢撐開肋間隙，暴露并擠出小鼠心臟至體外，直視下快速結扎心臟冠脈前降支，可見心前區(qū)運動消失并膨出，小心止血并回納至胸腔，荷包縫合胸部皮膚封閉手術破口，結束手術，脫離麻醉機復蘇小鼠直至其蘇醒。

1.4 提睪肌微循環(huán)觀察 小鼠心肌梗死后1周，使用1%戊巴比妥腹腔麻醉，LPS腹腔注射(2 mg/kg)30 min后，將小鼠固定于特制處理板，解剖固定提睪肌，在Olympus熒光顯微鏡BX51下進行小鼠提睪肌微循環(huán)的觀察，使用高速攝像系統(tǒng)OLYMPUS DP71記錄圖像及動態(tài)視頻，隨后使用Image Pro Plus 6.0圖像分析軟件，選取直徑20 μm～40 μm，長度為200 μm微血管分析相關指標。使用高速攝像系統(tǒng)OLYMPUS DP71進行記錄動態(tài)視頻，使用Image Pro Plus 6.0圖像分析軟件離線測量并記錄微循環(huán)流速。選擇干預后60 min進入穩(wěn)態(tài)后進行分析。

1.5 白細胞黏附 在不同干預前10 min，經(jīng)小鼠頸靜脈注射熒光示蹤劑羅丹明6G(5 mg/kg)，隨后即在熒光顯微鏡(波長543 nm)下連續(xù)觀察并經(jīng)數(shù)字化記錄。相關動態(tài)視頻經(jīng)Image Pro Plus 6.0圖像分析軟件離線分析。血管內白細胞附著于血管壁超過30 s定義為白細胞黏附，選擇200 μm的微血管進行計數(shù)，計算每毫米黏附的白細胞數(shù)量。選擇干預后60 min進入穩(wěn)態(tài)后進行分析。

1.6 中性粒細胞表面黏附分子CD11b測定 在不同組別(正常對照組，MI+LPS組，MI+LPS+TCM組)經(jīng)干預60 min后，頸靜脈采血40 μL，肝素抗凝(20 U/mL全血)，在室溫下，加入適量PE標記大鼠來源的CD11b抗體，經(jīng)紅細胞溶血素(BD bioscienceces Systems，USA)裂解紅細胞并經(jīng)生理鹽水洗滌后，流式上樣緩沖液重懸細胞，流式細胞儀分析中性粒細胞CD11b的平均熒光強度。

2 結 果

2.1 各組小鼠提睪肌微循環(huán)流速比較 觀察期間與正常對照組小鼠比較，MI+LPS組小鼠提睪肌微循環(huán)流速顯著減慢，提示造模成功，與MI+LPS組小鼠比較，MI+LPS+TCM組則可顯著加快異常的提睪肌微循環(huán)流速，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明麝香保心丸可顯著減輕上述病理刺激因素所誘發(fā)的微循環(huán)障礙。詳見表1。

表1 各組小鼠提睪肌微循環(huán)流速比較(±s) mm/s

2.2 各組小鼠心肌梗死后微循環(huán)白細胞黏附數(shù)量比較 與正常對照組小鼠比較，MI+LPS組小鼠提睪肌微血管內白細胞黏附數(shù)目明顯增多；而與MI+LPS組小鼠比較，麝香保心丸干預可顯著降低微循環(huán)中白細胞的黏附，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明麝香保心丸可減輕心肌梗死聯(lián)合LPS誘導下微循環(huán)障礙的白細胞黏附，但白細胞黏附至內皮細胞需要白細胞表面黏附分子的介導，藥物是否通過改變其表達進而發(fā)揮作用還需要進一步驗證。詳見表2。

表2 各組小鼠心肌梗死后微循環(huán)白細胞黏附數(shù)量比較(±s) 個/mm

2.3 各組小鼠心肌梗死后CD11b表達的比較 與正常對照組小鼠比較，MI+LPS組小鼠外周血中性粒細胞表面黏附分子CD11b顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這與微循環(huán)障礙程度呈顯著正相關；而與MI+LPS組小鼠比較，藥物干預可顯著抑制中性粒細胞表面黏附分子CD11b的表達，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示麝香保心丸可顯著抑制心肌梗死及LPS病理刺激下中性粒細胞的激活，降低其與微循環(huán)內皮細胞的黏附能力，這可能是該藥物改善微循環(huán)障礙的潛在機制。詳見表3。

表3 各組小鼠心肌梗死后CD11b表達的比較(±s)

3 討 論

微循環(huán)是全身血液循環(huán)的重要組成部分，對各組織臟器血供及功能代謝起重要作用。微循環(huán)障礙參與多種疾病的病理過程，其中炎癥反應及血管內皮損傷可引起機體心、肺、肝、腎等多器官功能障礙，繼而成為病人致殘，乃至死亡的重要病因之一[16]。CMD是引起的心肌缺血的常見病因之一。根據(jù)合并基礎疾病可分為4種類型：無心肌病及阻塞性冠心病的CMD；伴有心肌疾病的CMD；伴有阻塞性冠心病的CMD和醫(yī)源性CMD[17]。本研究通過LPS誘導下小鼠心肌梗死后提睪肌微循環(huán)的連續(xù)變化進行多指標動態(tài)觀察，證實麝香保心丸可改善LPS聯(lián)合心肌梗死后小鼠提睪肌微循環(huán)障礙，表現(xiàn)為促進微循環(huán)流速，抑制白細胞黏附至內皮及在內皮表面游走；進一步研究發(fā)現(xiàn)麝香保心丸可調控中性粒細胞黏附分子CD11b、CD62L表達，提示這可能是芳香類復方中藥改善微循環(huán)障礙的機制之一。

細胞黏附是機體基本現(xiàn)象之一，其在信息傳遞及細胞凋亡、炎癥、免疫、動脈硬化、腫瘤轉移與組織損傷愈合等諸多病理生理過程發(fā)揮重要作用。細胞黏附分子是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸和結合分子的統(tǒng)稱。黏附分子以受體-配體結合的形式發(fā)揮作用，使細胞與細胞間，細胞與基質間，或細胞-基質-細胞間發(fā)生黏附，參與細胞識別、活化與信號傳遞、增殖與分化、伸展與移動，是免疫應答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉移等眾多病理生理過程的分子基礎。黏附分子根據(jù)其結構特點可分為免疫球蛋白超基因家族、整合素家族、選擇素家族、鈣粘素家族等。在諸多冠脈微循環(huán)障礙研究中發(fā)現(xiàn)此類病人的炎性標記物顯著增高，提示炎性反應可能參與CMD的病理過程[18]，而中性粒細胞與內皮細胞黏附是炎性血管損傷的關鍵一步。中性粒細胞表面的黏附分子通過細胞間游走及黏附固定介導激活血管內皮及后續(xù)的炎性血管損傷?；罨闹行粤＜毎纱┻^血管壁向組織聚集移行加重血管內皮損傷，中性粒細胞首先聚合，之后在局部小血管內皮細胞滾動，參與該過程的主要黏附分子是CD62L(L-selectin)與血管內皮細胞表面的E-selectin。聚合的白細胞受內皮細胞和細胞外基質產(chǎn)生的細胞因子和內皮細胞表面分子的刺激而活化，進一步上調中性粒細胞表達CD11b/CD18，提高中性粒細胞與內皮細胞黏附性，轉而固定乃至穿透內皮細胞層至組織。因此，抑制中性粒細胞的活化效應，阻斷或降低中性粒細胞與內皮細胞的黏附，是改善微循環(huán)障礙的關鍵環(huán)節(jié)。

冠脈微循環(huán)障礙根據(jù)其證候特點可將其歸屬于“胸痹心痛”范疇，其病機屬心絡受阻、血瘀阻絡、絡脈絀急[19]。微動脈、微靜脈、毛細血管在中醫(yī)學中可歸于絡，心絡類似冠脈微循環(huán)?！靶乇孕耐础笨捎烧龤馓潛p，痰濁、瘀血、氣滯、寒凝等病理產(chǎn)物阻于心脈而引發(fā)。治療原則應先治其標，后顧其本，或標本同治，虛實兼顧。治標常以化痰、活血、行氣、散寒為主，扶正固本包括溫陽、補氣、益氣養(yǎng)陰等法?；钛鲎鳛榛局畏?。在活血化瘀治療理念下，CMD導致的心肌缺血可有望通過中醫(yī)藥進行干預。與西藥比較，中醫(yī)藥具有多方面、多靶點和個體化治療優(yōu)勢。丹紅注射液干預冠脈慢血流病人試驗，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可明顯提高冠脈血流速度，增加冠脈血流貯備，并顯著減少運動平板實驗ST段壓低[20]，具有改善冠狀動脈微血管功能障礙作用。Li等[21]在復方丹參滴丸干預微循環(huán)障礙小鼠研究中證實可抑制白細胞滲出、增加微血管血流速度、改善血管內皮功能。中醫(yī)藥干預冠脈微循環(huán)研究逐漸增多且均取得可喜結果[22-24]，證實中醫(yī)藥在改善冠脈微循環(huán)方面具有較大的優(yōu)勢。

麝香保心丸源自宋代《太平惠民和劑局方》之名方蘇合香丸，其由麝香、蟾酥、人參、牛黃、肉桂、冰片和蘇合香等7味中藥組成，具有芳香開竅、理氣止痛的功效。按照中醫(yī)君、臣、佐、使的原則組方，基礎藥理學研究證實，麝香和蟾酥具有強心及擴張血管功效；人參具有正性肌力、抗氧化及降血脂作用；肉桂有散寒止痛、活血化瘀作用；牛黃則擁有消炎鎮(zhèn)靜、退熱及抗驚厥等功效；蘇合香脂及冰片則能緩解心率和解除冠狀動脈痙攣[25]。大量研究表明：麝香保心丸具有保護血管內皮、促進血管新生、減輕心臟炎癥反應及阻礙動脈粥樣硬化進展等作用[26]，在治療冠心病方面具有確切的臨床療效。

本研究發(fā)現(xiàn)：麝香保心丸可抑制中性粒細胞表面黏附分子CD11b表達，進而降低白細胞在微循環(huán)中黏附，這可能是其改善心肌梗死及脂多糖雙重病理因素誘發(fā)微循環(huán)障礙的潛在機制。本研究僅僅從白細胞黏附方面進行初步探討，由于復方中藥的作用靶點和機制較為復雜，是否還存在其他麝香保心丸改善微循環(huán)障礙的機制還有待進一步深入研究。

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(本文編輯薛妮)

Protective Effects of Shexiang Baoxin Pills on Microcirculation Dysfunction in Mice with Myocardial Infarction

Shi Shanlan，Zhang Yanda，He Zhiqing，Ding Ru，Wu Zonggui，Liang Chun

Shanghai Changzheng Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200003，China.

Liang Chun

Objective To explore the protective effects of Shexiang Baoxin pills (SXBXP) on microcirculation dysfunction in mice with myocardial infarction and its mechanism.Methods Thirty male C57 mice were used，of which 10 mice were chosen as normal control group and 20 mice were given myocardial infarct operation.After one week of operation，20 mice were intraperitoneal injected with LPS and then randomized into control group (n=10) and SXBXP group (n=10).The changes of microcirculation were recorded and investigated，such as microcirculation flow velocity and white blood cells' adhesion.The expression of CD11b in neutrophil was analyzed with flow cytometry.Results Compared with control group,the microcirculation dysfunction was alleviated and the number of white blood cells' adhesion to endothelial cells was decreased in SXBXP group (P<0.05).The expression of CD11b in neutrophil was decreased in SXBXP group (P<0.05).Conclusion SXBXP can improve the microcirculation dysfunction in mice with myocardial infarction，which might be partly attributed to inhibiting the expression of CD11b in neutrophil.

myocardial infarction;Shexiang Baoxin pills；microcirculation dysfunction；mouse；neutrophil adhesion molecule CD11b

國家自然科學基金(No.81130065，2014ZX09301307-016，81473445，91539118)；上海市科委中醫(yī)引導性項目(No.15401931500)

第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院(上海 200003)

梁春，E-mail：chunliangliang@hotmail.com

R542.2 R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.009

1672-1349(2017)05-0547-05

2016-12-21)

引用信息：施珊嵐，張艷達，賀治青，等.麝香保心丸對心肌梗死小鼠微循環(huán)障礙的作用研究[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(5)：547-551.