促排卵藥物使用規(guī)范(2016)

胡琳莉，黃國(guó)寧，孫海翔，范立青，馮云，沈浣，劉平，盧文紅，張?jiān)粕剑跣阆?，張松英，黃學(xué)鋒，伍瓊芳，全松，周燦權(quán)，周從容，師娟子，孫瑩璞

(中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第四屆委員會(huì))

促排卵藥物使用規(guī)范(2016)

胡琳莉，黃國(guó)寧，孫海翔，范立青，馮云，沈浣，劉平，盧文紅，張?jiān)粕剑跣阆?，張松英，黃學(xué)鋒，伍瓊芳，全松，周燦權(quán)，周從容，師娟子，孫瑩璞*

(中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第四屆委員會(huì))

隨著生育政策調(diào)整，越來越多女性采用促排卵技術(shù)提高受孕幾率。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)促排卵藥物及方法的應(yīng)用，合理、適度使用促排卵藥物，有效地控制促排卵并發(fā)癥，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)編撰本規(guī)范。

輔助生殖技術(shù)； 誘導(dǎo)排卵； 控制性卵巢刺激

(JReprodMed2017，26(4)：302-307)

由于不孕癥患病率上升，門診促排卵治療及助孕周期數(shù)量顯著增長(zhǎng)，臨床促排卵藥物的不規(guī)范使用常導(dǎo)致多個(gè)卵泡發(fā)育，在提高妊娠率的同時(shí)也帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)，如多胎妊娠、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、異位妊娠等并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高；同時(shí)隨著生育政策調(diào)整，尤其是全面二孩政策開放，具有生育要求的高齡婦女增多，依據(jù)2010年第六次全國(guó)人口普查、2014年全國(guó)人口變動(dòng)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，已育一孩符合生育二孩政策的已婚育齡婦女，40歲以上者占49.6%，35歲以上者占61.8%，這部分人群生育力降低，因此促排卵藥物使用也隨之增多，但效果不佳。雖然藥物刺激卵巢與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系仍有爭(zhēng)論，但對(duì)高齡女性促排卵藥物的過度使用，使體內(nèi)產(chǎn)生大量雌/孕激素，可能增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2003年10月我國(guó)原衛(wèi)生部修訂實(shí)施的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》(衛(wèi)科教發(fā)[2003]176號(hào))中對(duì)開展體外受精胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技術(shù)和人工授精(AI)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的審批以及人員資質(zhì)、管理方面都作了相應(yīng)規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立包括使用促排卵藥物在內(nèi)的特殊藥品管理等工作制度，并制定各項(xiàng)技術(shù)操作常規(guī)；要求從事輔助生殖技術(shù)(ART)的臨床醫(yī)師必須掌握女性生殖內(nèi)分泌學(xué)臨床專業(yè)知識(shí)，特別是促排卵藥物的使用和月經(jīng)周期的激素調(diào)控，并具備卵泡超聲監(jiān)測(cè)等能力；AI可以在自然周期或藥物促排卵周期下進(jìn)行，但嚴(yán)禁以多胎妊娠為目的使用促排卵藥；實(shí)施IVF-ET及其衍生技術(shù)和AI前，不育夫婦必須簽定《多胎妊娠減胎術(shù)知情同意書》。

為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)促排卵藥物及方法的應(yīng)用，合理、適度使用促排卵藥物，有效地控制促排卵并發(fā)癥，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)制訂本規(guī)范。

一、促排卵治療目標(biāo)

促排卵是根據(jù)患者有排卵或無排卵的類型及醫(yī)療干預(yù)的目的，希望得到多個(gè)成熟卵母細(xì)胞。卵巢刺激分為誘導(dǎo)排卵(ovulation induction，OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovulation stimulation，COS)。OI指對(duì)無排卵婦女進(jìn)行卵巢刺激，形成正常的排卵周期(模仿生理性的一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和排卵來恢復(fù)正常的生理功能)；COS旨在誘導(dǎo)多個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，即多個(gè)卵母細(xì)胞成熟，以增加妊娠機(jī)率。促排卵治療由于干預(yù)了單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)的生理機(jī)制，是超生理性的，既可以用于排卵正常的婦女，也可以用于無排卵婦女，是提高IVF-ET成功率和促進(jìn)ART及其衍生技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)。

二、適應(yīng)證和禁忌證

(一)OI適應(yīng)證和禁忌證

1. 適應(yīng)證：①有生育要求但持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵的不孕患者，常見為多囊卵巢綜合征(PCOS)及下丘腦-垂體性排卵障礙患者；②排卵障礙導(dǎo)致的不孕；③黃體功能不足；④其它，如配合宮腔內(nèi)人工授精(IUI)治療的卵巢刺激、不明原因不孕癥、輕型子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)等。

2. 慎用情況：①原發(fā)或繼發(fā)性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成傾向；③患有性激素相關(guān)惡性腫瘤(如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌)治療前后。

3. 禁忌證：①高促性腺激素性無排卵：FSH值≥40 U/L時(shí)提示卵巢功能低下，包括性腺發(fā)育障礙/切除/損傷等，卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗綜合征；②先天性生殖道畸形或發(fā)育異常，如先天性無陰道、無子宮或始基子宮等；③雙側(cè)輸卵管阻塞/缺失；④急性盆腔炎癥或者嚴(yán)重全身性疾病不適合妊娠者；⑤對(duì)卵巢刺激藥物過敏或不能耐受者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦男方無精子癥，非供精助孕周期。

(二)COS適應(yīng)證和禁忌證

COS過程涉及非生理劑量的外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)使用及體內(nèi)超生理劑量的雌激素水平，因此該技術(shù)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，排除禁忌證，以獲得適宜的卵巢反應(yīng)及盡可能少的近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

1. 適應(yīng)證：具備實(shí)施IVF-ET及其衍生技術(shù)指征并排除禁忌證的患者。

2. 慎用情況：①原發(fā)或繼發(fā)性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成傾向；③患有性激素相關(guān)惡性腫瘤(如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌)治療前后。

3. 禁忌證：①嚴(yán)重的精神疾病、泌尿生殖系統(tǒng)急性感染期、性傳播疾病活動(dòng)期；②有吸毒等嚴(yán)重不良嗜好或接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；③子宮不具備妊娠功能或嚴(yán)重軀體疾病不能承受妊娠；④原因不明的子宮出血；⑤對(duì)COS藥物過敏或不耐受者。

三、促排卵相關(guān)藥物

(一)抗雌激素類藥物

克羅米芬主要成分為枸櫞酸氯米芬(Clomiphene citrate，CC)，是“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”，CC主要以抗雌激素的特性發(fā)揮作用，通過競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)下丘腦雌激素受體，干擾雌激素的負(fù)反饋，促使促FSH與LH分泌增加，刺激卵泡生長(zhǎng)。CC還可直接作用于卵巢，增強(qiáng)顆粒細(xì)胞對(duì)垂體Gn的敏感性和芳香化酶的活性。

(二)芳香化酶抑制劑

來曲唑(LE)是芳香化酶抑制劑，可能從以下兩個(gè)方面發(fā)揮促排卵作用[2]：限制了雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使體內(nèi)雌激素相對(duì)不足，影響雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致Gn分泌增加而促進(jìn)卵泡發(fā)育[3]；雄激素在卵泡內(nèi)積聚，增強(qiáng)FSH受體的表達(dá)并促使卵泡發(fā)育[4]。卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多，在外周水平通過IGF-I系統(tǒng)提高卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性[5]。

(三)促性腺激素(Gn)

Gn類藥物分為2大類：天然Gn和基因重組Gn。

前者包括天然的從絕經(jīng)婦女尿中提取的Gn，如人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)，從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uHCG)。

基因重組Gn包括重組FSH(rFSH)、重組LH(rLH)和重組HCG(rHCG)。FSH有增加卵泡數(shù)量和促進(jìn)卵泡發(fā)育的作用；LH用于補(bǔ)充LH不足或刺激排卵，適用于低Gn、卵巢反應(yīng)遲緩、年齡較大的患者；HCG有誘發(fā)排卵和黃體支持的作用。

(四)促性腺激素釋放激素類似物

促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)根據(jù)其與受體的不同作用方式，可分為GnRH激動(dòng)劑(GnRH agonist，GnRH-a)及GnRH拮抗劑(GnRH antagonist，GnRH-ant)，被用于各種控制性卵巢刺激方案中。

1. GnRH-a：為合成類藥物，有長(zhǎng)效和短效兩種劑型。GnRH-a與GnRH受體有高度親和力，使用后產(chǎn)生兩種效應(yīng)：①結(jié)合早期形成具有生物活性的激素受體復(fù)合物，刺激垂體Gn急劇釋放，即一過性升高(flare up)，在首次給藥的12 h內(nèi)，血清FSH濃度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍；②由于此復(fù)合物能對(duì)抗蛋白酶的降解作用，從而延長(zhǎng)了半衰期。若GnRH-a持續(xù)使用或使用長(zhǎng)效制劑，垂體細(xì)胞表面可結(jié)合的GnRH受體被下調(diào)，對(duì)進(jìn)一步GnRH-a刺激不再敏感，即發(fā)生了降調(diào)節(jié)作用(down regulation)，使內(nèi)源性FSH、LH分泌被抑制，雌激素處于絕經(jīng)期水平，用藥7～14 d達(dá)到藥物性垂體-卵巢去勢(shì)，由此作為臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。停藥后垂體功能會(huì)逐漸完全恢復(fù)，正常月經(jīng)周期的婦女停藥后卵巢功能恢復(fù)約需6周。

2. GnRH-ant：與垂體GnRH受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，直接抑制垂體Gn釋放，起效快、作用時(shí)間短并可逆，停藥后垂體功能即迅速恢復(fù)，抑制作用為劑量依賴性，不具有刺激促性腺激素釋放的功能，不存在flare up作用。

四、促排卵藥物治療方案

(一)OI方案(配合IUI或指導(dǎo)同房試孕)

1.CC[6]：主要用于①PCOS：CC誘導(dǎo)排卵妊娠多發(fā)生于治療最初3～6個(gè)月，治療超過6個(gè)月不推薦再用CC；CC成功誘導(dǎo)排卵3～4個(gè)周期仍未妊娠，建議進(jìn)一步檢查或治療；合并輕微男方因素時(shí)，建議誘導(dǎo)排卵配合IUI治療；②黃體功能不足：對(duì)于排卵障礙的黃體功能不足患者可試行CC誘導(dǎo)排卵；③其他：不明原因不孕癥、I或II期EMs等，CC有益于患者獲得妊娠；④因排卵障礙導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。

自月經(jīng)周期第2～6日開始，推薦起始劑量為50 mg/d，連用5 d；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量(遞增劑量50 mg/d)，最大劑量為150 mg/d。

其它用法：?jiǎn)斡肅C誘發(fā)排卵失敗時(shí)，建議根據(jù)患者情況應(yīng)用CC合并外源性Gn、或合并二甲雙胍等來誘發(fā)排卵。

2. 芳香化酶抑制劑：主要用于①PCOS：現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示[7]，LE誘導(dǎo)排卵，每患者活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率優(yōu)于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在“內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的多囊卵巢綜合征診治指南”中建議“對(duì)于PCOS合并無排卵性不孕癥患者，建議首選克羅米酚檸檬酸鹽或其它類似的雌激素調(diào)節(jié)藥物(如來曲唑)”[8]。因此LE也是PCOS患者一線卵巢刺激藥物；②其它：對(duì)不明原因不孕癥、I期或II期EMs，LE的療效尚不明確；③因排卵障礙導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素。

LE自月經(jīng)第2～6日開始使用，推薦起始劑量為2.5 mg/d，連用5 d；如卵巢無反應(yīng)，第二周期逐漸增加劑量(遞增劑量2.5 mg/d)，最大劑量為7.5 mg/d；其它用法：LE可合并Gn使用。

3. Gn：主要用于①下丘腦-垂體中樞排卵障礙患者：建議 FSH與LH同時(shí)參與誘導(dǎo)排卵。推薦HMG作為下丘腦-垂體中樞排卵障礙的首選用藥；建議在誘導(dǎo)排卵前給予雌、孕激素序貫治療預(yù)處理；②PCOS：Gn作為PCOS二線誘導(dǎo)排卵方案藥物，用于CC抵抗患者，及CC或LE后續(xù)的聯(lián)合用藥，可以增加卵巢對(duì)Gn的敏感性，降低Gn用量，控制募集卵泡數(shù)目，可有效減少卵巢過度刺激；③因排卵障礙導(dǎo)致的不孕：建議先糾正引起排卵障礙的相關(guān)內(nèi)分泌及代謝因素；應(yīng)用Gn可有效改善排卵不良，但需充分評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益后選擇適宜的卵巢刺激藥物劑量；④其它：不明原因不孕癥、I期或II期EMs，配合IUI治療有益于妊娠結(jié)局。

根據(jù)病因、患者年齡、血清抗苗勒管激素(AMH)水平、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC) 選擇適宜的啟動(dòng)劑量(75～150 U)，隔日或每日肌肉注射；根據(jù)卵巢反應(yīng)性逐漸調(diào)整劑量，如有優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，保持該劑量不變。

其它用法：Gn可合并LE或CC使用。

4. 誘導(dǎo)排卵取消標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)排卵的目標(biāo)是獲得一枚優(yōu)勢(shì)卵泡，配合性生活或人工授精而得到活產(chǎn)，因此，如多卵泡發(fā)育需及時(shí)取消周期，以降低多胎妊娠及卵巢過度刺激發(fā)生。如果誘導(dǎo)排卵時(shí)有>3枚優(yōu)勢(shì)卵泡(卵泡直徑≥14 mm)，建議取消該OI周期同時(shí)嚴(yán)格避孕，或改行IVF治療。

(二)COS方案

方案的選擇應(yīng)根據(jù)患者基本情況(年齡、AMH、AFC)、患者的意愿和經(jīng)濟(jì)情況，以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)綜合考慮。Gn的啟動(dòng)時(shí)機(jī)要綜合考慮已募集的竇卵泡大小及其同步性，Gn啟動(dòng)劑量則根據(jù)患者年齡、AMH、AFC及體重指數(shù)(BMI)綜合確定。

1. GnRH-a長(zhǎng)方案：長(zhǎng)方案是COS的常用方案，使用方法自月經(jīng)周期第2～4日或黃體期中期開始給予GnRH-a，短效制劑或長(zhǎng)效緩釋制劑均可，酌情選擇用量，14 d后垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)(LH<5 U/L，E2<183.5 pmol/L，內(nèi)膜厚度<5 mm，無卵巢功能性囊腫)，給予Gn促排卵(75～300 U/d)，在用藥過程中根據(jù)卵巢反應(yīng)性和激素水平調(diào)整Gn用量，若為短效制劑通常同時(shí)持續(xù)GnRH-a直至HCG日。

2. GnRH-a短方案：利用GnRH-a的激發(fā)作用，協(xié)同Gn募集卵泡，仍可抑制自發(fā)LH峰，多應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。通常周期第2日開始使用短效激動(dòng)劑直至HCG日，第3日用Gn促排卵(150～300 U/d)。

3. GnRH-a超短方案：也是利用GnRH-a的激發(fā)作用，大多應(yīng)用于卵巢反應(yīng)不良的患者。通常月經(jīng)第2日開始使用短效激動(dòng)劑，第3日用Gn促排卵(150～300 U/d)，使用Gn的第4日停用短效激動(dòng)劑。

4. GnRH-a超長(zhǎng)方案：主要適用于EMs患者，但卵巢反應(yīng)不良患者放棄周期增加，需權(quán)衡利弊慎重使用。自月經(jīng)第2～4日注射長(zhǎng)效GnRH-a全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再經(jīng)2～3周后根據(jù) FSH、LH 和 E2水平、卵泡直徑/數(shù)量及子宮內(nèi)膜厚度/形態(tài)啟動(dòng)Gn，促排卵中Gn劑量(75～300 U/d)，但較其他方案Gn用量和時(shí)間適當(dāng)增多。

5. GnRH-ant方案：在卵泡中晚期采用GnRH-ant抑制內(nèi)源性LH峰的COS方案，無“flare-up”效應(yīng)，不會(huì)產(chǎn)生囊腫，保留垂體反應(yīng)性，在PCOS及高反應(yīng)患者，聯(lián)合GnRH-a扳機(jī)可顯著降低OHSS發(fā)生率。兩種用藥時(shí)機(jī)：①固定給藥方案，在使用Gn促排卵第6～8日加用GnRH-ant至HCG日；②靈活給藥方案，根據(jù)卵泡的大小/數(shù)目和LH水平加用GnRH-ant，一般當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14 mm或者LH≥10 U/L時(shí)加用[9]。

6.微刺激、溫和刺激、自然周期或黃體期促排卵方案：適用于因病不能進(jìn)行卵巢刺激者，或常規(guī)超促排卵方案卵巢低反應(yīng)，反復(fù)胚胎質(zhì)量差，基礎(chǔ)FSH 15～25 U/L甚至更高，AFC 較少的患者。①微刺激、溫和刺激：CC 50～100 mg(或來曲唑2.5～5 mg)可加用Gn(一般不超過150 U)，GnRH-a或HCG扳機(jī)，酌情可用COX-2抑制劑(非甾體類消炎藥NSAID)預(yù)防卵泡提前破裂；②自然周期：根據(jù)月經(jīng)周期的長(zhǎng)短可選擇在早卵泡期(周期第6～8天)開始監(jiān)測(cè)，同時(shí)監(jiān)測(cè)性激素LH、E2、P的變化(特別是E2)，以決定是否注射GnRH-a扳機(jī)及取卵時(shí)機(jī)；③黃體期促排卵：排卵后1～3 d內(nèi)卵巢內(nèi)有<8 mm的卵泡者，可嘗試黃體期促排卵?？捎肎n和來曲唑2.5 mg/d，當(dāng)主導(dǎo)卵泡達(dá)12 mm時(shí)停用來曲唑(如果排卵后12 d卵泡直徑未達(dá)14 mm，需用孕激素來預(yù)防出血)，GnRH-a或HCG扳機(jī)，32～36 h后取卵，冷凍胚胎再解凍移植。

(三)HCG扳機(jī)時(shí)機(jī)

HCG扳機(jī)：正確掌握注射HCG使用時(shí)機(jī)是獲得理想的誘導(dǎo)排卵或控制性卵巢刺激治療效果的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。一般情況下，決定HCG使用時(shí)機(jī)和劑量主要參考卵泡直徑的大小/數(shù)目和外周血中雌激素水平，通常HCG劑量2 000～10 000 U。OI周期以誘導(dǎo)優(yōu)勢(shì)卵泡進(jìn)一步成熟并控制排卵時(shí)機(jī)為目的，在監(jiān)測(cè)LH峰情況下等候其自行出現(xiàn)LH峰或卵泡成熟時(shí)注射HCG；在COS周期，當(dāng)主導(dǎo)卵泡中有1個(gè)直徑>18 mm或3個(gè)>17 mm時(shí)，結(jié)合雌激素水平，適時(shí)給予HCG。

GnRH-a扳機(jī)：在非垂體降調(diào)節(jié)促排卵周期(如拮抗劑/微刺激方案)中有多個(gè)卵泡發(fā)育時(shí)，為預(yù)防OHSS發(fā)生，可以利用GnRH-a行扳機(jī)，激發(fā)內(nèi)源性LH峰。

五、促排卵治療的監(jiān)測(cè)

(一)B超監(jiān)測(cè)

1. 在COS前患者必須進(jìn)行一次B超檢查了解卵巢基本情況，明確無促排卵禁忌證。主要觀察雙側(cè)卵巢大小/位置、有無病理性卵巢征象、卵泡數(shù)量等。進(jìn)入COS周期后，一般在卵巢刺激第4～6天左右開始，按照卵泡生長(zhǎng)規(guī)律進(jìn)行連續(xù)B超監(jiān)測(cè)。當(dāng)評(píng)估有重度OHSS高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)交代病情，征求患者意見是否放棄本周期或改變藥物的使用(如coasting方案，非降調(diào)周期以GnRH-a代替HCG扳機(jī)，或低劑量HCG扳機(jī)等)，或全胚冷凍等。OI時(shí)有>3枚優(yōu)勢(shì)卵泡(卵泡直徑≥14 mm)，建議取消周期治療或改行IVF-ET。

2.促排卵前須了解子宮的B超聲像基本情況。主要注意子宮形態(tài)、大小、內(nèi)膜厚度、肌層回聲情況；以及有無子宮肌瘤(類型、大小)、腺肌瘤、腺肌病、內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜增生異常和內(nèi)膜過薄等病理子宮現(xiàn)象。在監(jiān)測(cè)卵泡過程中，注意監(jiān)測(cè)子宮原有病理改變?cè)诖倥怕堰^程中有無變化。如子宮肌瘤、腺肌病(瘤)等有無增大，有無影響內(nèi)膜；內(nèi)膜息肉有無增大、出血；有無出現(xiàn)宮腔積液等不良情況。

3.促排卵過程中出現(xiàn)輸卵管積液。中、重度輸卵管積液對(duì)自然妊娠以及IVF-ET成功率都有明顯影響，因此在促排卵過程前后發(fā)現(xiàn)有明顯輸卵管積液時(shí)，應(yīng)積極治療，若有宮腔積液時(shí)建議放棄IVF周期新鮮胚胎移植。

(二)常規(guī)激素測(cè)定

1. 血清E2水平：血清E2水平與生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量及其生長(zhǎng)速度相關(guān)。注意幾個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量：如COS方案中啟動(dòng)Gn時(shí)的常規(guī)檢測(cè)，協(xié)同F(xiàn)SH、LH評(píng)估降調(diào)節(jié)效果；注射HCG日的監(jiān)測(cè)，推測(cè)患者生長(zhǎng)卵泡成熟水平及OHSS發(fā)生的可能。然而對(duì)于一些特殊患者，如PCOS及部分卵巢反應(yīng)不良的患者，應(yīng)按需要監(jiān)測(cè)E2水平以評(píng)估卵泡生長(zhǎng)。

2. 血、尿LH水平：LH水平是對(duì)排卵時(shí)間的評(píng)估，注意幾個(gè)重要時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量：COS方案中啟動(dòng)Gn時(shí)的常規(guī)檢測(cè)，了解患者降調(diào)節(jié)效果；當(dāng)卵泡直徑大于12 mm時(shí)適時(shí)檢測(cè)LH水平，監(jiān)測(cè)LH峰的早發(fā)；注射HCG日應(yīng)常規(guī)檢測(cè)LH水平(注意血LH峰較基礎(chǔ)水平升高一倍以上提示可能出現(xiàn)隱匿性LH峰)；在誘導(dǎo)排卵時(shí)監(jiān)測(cè)LH水平，結(jié)合卵泡大小評(píng)估排卵時(shí)間，排卵經(jīng)常發(fā)生在監(jiān)測(cè)尿LH峰后18～24 h。

3. 血FSH水平：FSH水平在卵巢刺激中的監(jiān)測(cè)意義主要在于監(jiān)測(cè)血中FSH代謝情況。當(dāng)進(jìn)行降調(diào)節(jié)時(shí)，可在Gn啟動(dòng)前進(jìn)行降調(diào)節(jié)的效果評(píng)估。

4.血孕酮(P)水平：主要用于卵泡晚期評(píng)估是否出現(xiàn)卵泡的黃素化以及P在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化情況，協(xié)同其他相關(guān)指標(biāo)確定HCG的注射時(shí)間。在HCG日常規(guī)檢測(cè)。

5. 其他激素指標(biāo)：近年應(yīng)用到卵巢刺激前的評(píng)估中，如AMH、抑制素B(inhibin B)等。

(三)其他監(jiān)測(cè)方法

宮頸評(píng)分一般從月經(jīng)周期第10天起，視卵泡生長(zhǎng)情況進(jìn)行宮頸口開合、拉絲度、羊齒狀結(jié)晶觀察。未產(chǎn)婦子宮頸外口在圍排卵期會(huì)擴(kuò)張，典型者呈“瞳孔征”。

六、促排卵藥物治療的不良作用

(一)增加多胎妊娠及其相關(guān)母嬰危險(xiǎn)

多胎是雙胎、三胎以及高序多胎的總稱，自然妊娠的多胎發(fā)生率在1.2%左右，藥物誘導(dǎo)排卵和多胚胎移植后發(fā)生的多胎妊娠稱醫(yī)源性多胎妊娠。促排卵治療可顯著增加卵泡同期發(fā)育數(shù)目，是多胎妊娠發(fā)生率增加的重要原因，多胎妊娠已成為促排卵藥物應(yīng)用不合理造成的一個(gè)突出現(xiàn)象。多胎妊娠孕產(chǎn)婦妊娠劇吐、妊娠高血壓疾病、妊娠期糖尿病、貧血、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前及產(chǎn)后出血、產(chǎn)后抑郁等孕產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于單胎妊娠，早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限發(fā)生率成倍增加，導(dǎo)致低出生體重兒尤其是極低體重出生兒、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、顱內(nèi)出血等發(fā)生率也數(shù)倍甚至十?dāng)?shù)倍于單胎妊娠，新生兒死亡率顯著升高，存活下來的新生兒此后的體格發(fā)育落后，心理發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。

醫(yī)源性多胎妊娠重在預(yù)防，嚴(yán)格掌握排卵誘導(dǎo)藥物指征，控制OI周期單卵泡發(fā)育或優(yōu)勢(shì)卵泡≤3枚?？刂埔浦才咛?shù)目是減少多胎妊娠的有效措施，控制2枚以內(nèi)移植，提倡單胚胎移植。多胎妊娠減胎術(shù)是多胎妊娠的有效補(bǔ)救措施。

(二)卵巢過度刺激綜合征(OHSS)

隨著促排卵藥物應(yīng)用的增多及近年輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，OHSS的發(fā)病率逐年增多，多發(fā)生于使用Gn促排卵聯(lián)合HCG觸發(fā)排卵的易感患者或合并早期妊娠者。OHSS是促排卵治療引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，年齡<35歲、低BMI、PCOS患者、血清E2水平較高(>15 000 pmol/L)或優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)較多(>15個(gè))是發(fā)生OHSS的高危因素。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，約20%～33%的IVF周期發(fā)生輕度OHSS，約2%～6%發(fā)生中度OHSS，約0.1%～0.2%發(fā)生重度OHSS。

OHSS根據(jù)發(fā)生時(shí)間可分為早發(fā)型及晚發(fā)型。早發(fā)型與卵巢刺激相關(guān)，發(fā)生在HCG注射后9 d內(nèi)；晚發(fā)型與早期妊娠的內(nèi)源性HCG及黃體支持的外源性HCG有關(guān)，發(fā)生在HCG注射9 d后。早發(fā)與遲發(fā)并存時(shí)，臨床癥狀更為嚴(yán)重。以卵巢增大、血管通透性增加、第三體腔積液及相關(guān)的病理生理過程為主要特征，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、體重增加、少尿，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸困難、嚴(yán)重的消化道癥狀等并伴有肝腎功能損害及血栓形成，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅生命。

由于OHSS為醫(yī)源性疾病，因此預(yù)防是關(guān)鍵。臨床醫(yī)生對(duì)患者的準(zhǔn)確評(píng)估、選用適當(dāng)?shù)腉n劑量和個(gè)體化促排卵方案、取消周期、coasting(滑行)療法、減少HCG的“扳機(jī)”劑量、聯(lián)合GnRH-a扳機(jī)和全胚冷凍等是可供選擇的有效的預(yù)防措施，以最大限度減少OHSS特別是重度OHSS的發(fā)生。一旦發(fā)生中重度OHSS，應(yīng)及時(shí)住院治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征。

(三)相關(guān)腫瘤

藥物刺激卵巢與卵巢腫瘤、乳腺癌、生殖道腫瘤和激素依賴性腫瘤發(fā)生的關(guān)系目前尚無定論，但在臨床應(yīng)用促排卵藥物中需警惕可能的風(fēng)險(xiǎn)。由于不孕婦女卵巢癌的發(fā)生率高于正常人群，因此認(rèn)為不孕癥是卵巢癌發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。因此，對(duì)接受促排卵治療的不孕婦女，特別是對(duì)有腫瘤發(fā)病高危因素、大劑量卵巢刺激藥物應(yīng)用者、卵巢刺激藥物長(zhǎng)期應(yīng)用者、有持續(xù)卵巢增大或卵巢刺激后出現(xiàn)卵巢囊腫及有癌癥家族史者，更應(yīng)進(jìn)行追蹤觀察加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

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[編輯：羅宏志]

CSRM guideline for the use of ovulation induction drug

HULin-li,HUANGGuo-ning,SUNHai-xiang,FANLi-qing,FENGYun,SHENHuang,LIUPing,LUWen-hong,ZHANGYun-shan,WANGXiu-xia,ZHANGSong-ying,HUANGXue-feng,WUQiong-fang,QUANSong,ZHOUCan-quan，ZHOUCong-rong,SHIJuan-zi,SUNYing-pu*

TheFourthSessionoftheCommitteeofChineseSocietyofReproductiveMedicine

With the adjustment of fertility policy, more and more women use ovulation induction technology to improve the chance of conception. In order to further standardize the application of ovulation drugs and methods, reasonably and properly use ovulation induction drugs, effectively control ovulation complications, and protect medical quality and safety in our country, Chinese Society of reproductive medicine(CSRM)compiled this guideline.

Assisted reproductive technology; Ovulation induction; Controlled ovulation stimulation

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.04.002

*通訊作者：孫瑩璞，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，syp2008@vip.sina.com