LPS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程及作用機(jī)制

曹承華，賀雅靜,2，高熒苒，施中東，姬新

1. 河南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,河南 開封 475004； 2. 商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476110

LPS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程及作用機(jī)制

1. 河南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,河南 開封 475004； 2. 商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476110

LPS是革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁主要組成成分，細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來。其毒性成分主要為類脂質(zhì)A，能夠引起哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致促炎因子的釋放。通過細(xì)胞表面的先天免疫分子受體識(shí)別LPS是感染性休克的重要過程。嚴(yán)重感染，如肺炎、膿毒血癥等是進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的主要原因。LPS受體的識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究是解決感染引起的炎癥反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)，理解類脂A的生化修飾過程及其在發(fā)病機(jī)理過程中的作用可為這類疾病的治療提供新的治療方法。

LPS；炎癥反應(yīng)；作用機(jī)制

1 LPS的分子結(jié)構(gòu)在感染識(shí)別中的作用

細(xì)菌、病毒等微生物入侵機(jī)體激活了機(jī)體的免疫防御體系，從而各種免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子對(duì)抗微生物的入侵。為了探究機(jī)體抵御細(xì)菌、病毒等微生物的入侵機(jī)制，人們建立了各種感染模型。目前常用的感染模型有CLP模型、注射細(xì)菌感染模型、內(nèi)毒素模型等。內(nèi)毒素模型是將純化的LPS直接注射入動(dòng)物體內(nèi)構(gòu)建的，由于其致病因素單一、能夠排除其他影響因素，而成為研究細(xì)菌感染單一成分在感染引起的炎癥反應(yīng)中的發(fā)病機(jī)制的理想模型[1]。LPS是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁最外層的一層較厚(8～10 nm)的類脂多糖物質(zhì)，因其在免疫調(diào)節(jié)方面的特性而成為醫(yī)學(xué)研究的興趣點(diǎn)。在有限的感染中機(jī)體對(duì)LPS的反應(yīng)是有益的，但是過度感染產(chǎn)生的高水平循環(huán)細(xì)胞因子可能會(huì)引起膿毒血癥綜合征。雖然脂多糖擁有共同的基本結(jié)構(gòu)，但是結(jié)構(gòu)上的細(xì)微差別對(duì)它們的活性具有很大的影響[2-3]。脂多糖由類脂A、核心多糖和O-特異側(cè)鏈組成，且三個(gè)部分的功能有所不同。類脂A被認(rèn)為是構(gòu)成內(nèi)毒素活性的糖脂，革蘭氏陰性菌感染機(jī)體時(shí)發(fā)揮效應(yīng)的部分，以共價(jià)鍵連接到由大約10個(gè)單糖組成的核心多糖上。在平滑型的脂多糖中，第三部分是負(fù)責(zé)大部分細(xì)菌細(xì)胞的免疫特異性由1～8個(gè)單糖重復(fù)亞基組成的O-特異側(cè)鏈[4]。宿主免疫系統(tǒng)做出的反應(yīng)取決于感染的嚴(yán)重性以及入侵細(xì)菌的類脂A的特殊結(jié)構(gòu)。許多革蘭氏陰性菌合成的類脂A很難被人類TLR4識(shí)別，如幽門螺桿菌、土拉熱弗朗西絲(氏)菌、嗜肺軍團(tuán)菌、牙齦紅棕色單胞菌以及沙眼支原體[5-11]。類脂A的磷酸基團(tuán)以及脂肪酰基的長(zhǎng)度和數(shù)量在TLR4的激活中發(fā)揮重要作用。脂肪酰基通常由4～7的?；M成，不同細(xì)菌的亞結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致作用不同[12]。大腸桿菌的類脂A包含2個(gè)磷酸基團(tuán)和6個(gè)由12C或14C組成的酰基鏈，是一個(gè)強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)激活物[13-16]。含有6個(gè)脂肪酸鏈的類脂A可以被識(shí)別，從而通過TLR4激活免疫系統(tǒng)。而含有4個(gè)脂肪酸鏈的類脂A則不可以激活免疫系統(tǒng)，所以鼠疫菌因其含有4個(gè)脂肪酸鏈的類脂A結(jié)構(gòu)可以逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊[17]。

2 LPS的結(jié)合受體

2.1 LBP與CD14

LPS的分子，由于它們的親水性和親脂性特點(diǎn)，在高于臨界膠束濃度的水溶液環(huán)境形成大團(tuán)聚。LPS結(jié)合蛋白LBP和CD14形成的三聯(lián)體復(fù)合物增加了同TLR4-MD-2的識(shí)別能力。LBP(lipopolysaccharide-binding protein)是一種極其敏銳的血漿蛋白，屬于脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)LBP家族，與LPS綁定之后傳遞給CD14分子[18-19]。BPI(bacterial and permeability-increasing protein)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是LBP家族的另一成員，該家族中還包括膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白以及一些特點(diǎn)不明顯的轉(zhuǎn)移蛋白。這些已確定的蛋白中BPI和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定，LBP的結(jié)構(gòu)還沒有被報(bào)道。LBP蛋白與BPI蛋白具有48%的同源性，因此認(rèn)為它具有LBP蛋白的一般特征[20-22]。BPI并不是LPS的結(jié)合受體，LBP可以將LPS轉(zhuǎn)移到TLR4-MD-2復(fù)合物，而BPI沒有該功能，但是它與LPS的結(jié)合能力比LBP強(qiáng)，能夠競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合LPS，從而阻止LBP與LPS結(jié)合之后引起的細(xì)胞因子釋放等級(jí)聯(lián)反應(yīng)[23-24]。

CD14是表達(dá)于單核細(xì)胞表面上糖基磷脂酰肌醇鏈接的一種糖蛋白，同時(shí)作為一種可溶性蛋白質(zhì)存在于血清中，屬于富含亮氨酸重復(fù)家族(leucine-rich repeat LRR family)，并且具有彎曲螺線管結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。 CD14在LPS信號(hào)調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用已經(jīng)通過CD14-/-敲除小鼠證實(shí)，該缺陷鼠對(duì)于直接注射LPS或者注射活菌引發(fā)的感染性休克感染具有高度的抵抗性[25]。CD14首先與LPS結(jié)合，然后由LBP將CD14與LPS的結(jié)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到TLR4-MD-2復(fù)合物。與多種傳遞信號(hào)的跨膜信號(hào)受體不同，從CD14的三級(jí)結(jié)構(gòu)看并沒有跨膜區(qū)和胞漿內(nèi)段，故不能直接和細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)交流。LPS與TLR4結(jié)合形成復(fù)合物之后具有高親和力，從而將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)推測(cè)，CD14的LPS結(jié)合袋對(duì)于LPS聚合物來說太小了，因此推測(cè)它極有可能是結(jié)合的LPS單體形式[26]。CD14以同源二聚體的形式存在，與其他LRR家族成員不同的是它不含有LRRCT結(jié)構(gòu)域保護(hù)它的疏水核心。于此相反的是，一個(gè)CD14分子通過C-末端與另一個(gè)CD14分子的C-末端進(jìn)行交互形成一個(gè)二聚體[27]。CD14的LPS結(jié)合袋位于第一個(gè)LRR模塊的LRRNT邊界，除了LPS，還可以結(jié)合其他微生物產(chǎn)物，如肽聚糖、阿拉伯甘露糖、脂磷壁酸脂蛋白等。因此，CD14具有廣泛的配體特異性和模式識(shí)別功能，能夠識(shí)別多種多樣的微生物產(chǎn)物[28]。

2.2 TLR4與MD-2

TLR4的胞外域也是屬于LRR家族，并負(fù)責(zé)配體結(jié)合和受體二聚化。不同的TLR可以在一定程度上識(shí)別不同的病原體，并發(fā)揮不同的效應(yīng)。同TLR1、TLR2、TLR6類似，TLR4的結(jié)構(gòu)也極大的與LRR家族的共識(shí)結(jié)構(gòu)不同。TLR4的N-末端和中心區(qū)域能夠?yàn)槠浔砻媲逦靥峁┦荏w結(jié)合互補(bǔ)電荷，與MD-2共結(jié)合形成穩(wěn)定的1∶1異聚體。MD-2比TLR4要小，并且TLR4-MD-2復(fù)合受體結(jié)合LPS的主要模塊[29-31]。與截短型大腸桿菌LPS結(jié)合的TLR4-MD-2復(fù)合物晶體架構(gòu)已經(jīng)確定。脂質(zhì)A的?；溕钌畈迦氲組D-2的口袋中，并且脂質(zhì)A兩個(gè)充滿氫和電荷的磷酸基團(tuán)與MD-2和TLR4形成交互。對(duì)于LPS信號(hào)通路的激活來說，MD2與TLR4的結(jié)合是必不可少的因素。在與LPS結(jié)合之前，MD-2與胞外的TLR4首先形成穩(wěn)定的二聚體結(jié)構(gòu)，由于LPS在TLR4和MD-2之間創(chuàng)建了一個(gè)附加的結(jié)合界面，導(dǎo)致LPS結(jié)合之后TLR4-MD-2復(fù)合物發(fā)生二聚反應(yīng)。前一種結(jié)合界面被命名為主界面，MD-2的一條邊和其凹表面形成結(jié)合了TLR4的電荷增強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)，而后者位于MD-2二聚體主界面反面具有一個(gè)凸形表面，在TLR4為TLR4-MD-2復(fù)合物提供了一個(gè)較小的疏水性的C-末端結(jié)構(gòu)域。TLR4-MD-2的晶體結(jié)構(gòu)提供解釋了為什么具有六脂鏈的LPS是激活TLR4信號(hào)通路的最優(yōu)選擇[32]。

2.3 Caspase-4/5/11

半胱氨酸天冬酶(Caspase)分子是一類在進(jìn)化上非常保守的蛋白酶類分子?；罨腃aspase分子催化裂解眾多的效應(yīng)分子，誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Caspase4,5,11被歸結(jié)為與炎癥有關(guān)的半胱天冬酶。最新研究發(fā)現(xiàn)，在LPS引起的炎癥反應(yīng)過程中，Caspases通過CARD區(qū)域與LPS直接結(jié)合，Caspase-11激活之后在內(nèi)毒素休克、敗血癥中等疾病中發(fā)揮重要作用，IFN-1以及IFN誘導(dǎo)的鳥苷酸結(jié)合蛋白促進(jìn)Caspase-11介導(dǎo)的天然免疫、并且分別促進(jìn)了Caspase-11的轉(zhuǎn)錄和包含液泡的細(xì)菌的裂解[33-35]。炎癥半胱氨酸蛋白酶(Caspase-1/4/5/11/12)結(jié)構(gòu)上類似于細(xì)胞凋亡啟動(dòng)器Caspase-8/9，通過死亡域蛋白激活的Caspase-1與凋亡小體重通過Apaf-1激活的Caspase-9相似。Caspase-1以及作為啟動(dòng)器的半胱氨酸蛋白激酶被信號(hào)誘導(dǎo)的齊聚效應(yīng)激活。有研究表明[32]，Caspase-4/5/11直接識(shí)別細(xì)胞質(zhì)的LPS導(dǎo)致它們齊聚化并被激活，Caspase-4/5/11的新功能機(jī)制在先天免疫系統(tǒng)中展示了一種新模式，并且這是關(guān)于Caspase激活方式一種前所未知的模式。對(duì)于發(fā)現(xiàn)LPS激活Caspase-4并不局限于人類髓系細(xì)胞，提示需要對(duì)小鼠感染型休克模型進(jìn)行評(píng)估測(cè)驗(yàn)。最近，在馬蹄蟹中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)絲氨酸蛋白酶因子C和G，分別與LPS、β-(1,3)-D葡聚糖結(jié)合而被激活。這種觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)的方式在控制細(xì)菌感染的過程中是一種重要的防御方式。Caspase-4/5/11在一定程度上與激活因子C和G相似，并且這一進(jìn)化模式在肢口綱到哺乳綱的天然免疫模式中具有高度保守性。

3 LPS介導(dǎo)的炎癥因子

LPS作為經(jīng)典模式識(shí)別分子在自然免疫的動(dòng)態(tài)程序中發(fā)揮重要作用。對(duì)內(nèi)毒素致病過程的已有研究表明，LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞等釋放的炎癥因子造成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)組織細(xì)胞的損傷程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其本身對(duì)機(jī)體的影響，其中以經(jīng)典的促炎癥因子TNF-α、IL-1以及IL-6等最為重要。TNF-α是由巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞在急性炎癥過程中產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，并且調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡，同時(shí)也是抗感染和腫瘤的重要蛋白。機(jī)體受到細(xì)菌入侵后，TNF-α在30 min之內(nèi)就可以檢測(cè)到，IL-1、IL-6分別在3 h、6 h可以檢測(cè)到[36-37]。TNF-α、IL-1刺激其他細(xì)胞因子的釋放，IL-6刺激急性期蛋白的產(chǎn)生。還有趨化因子、補(bǔ)體、激肽、凝血和纖溶級(jí)聯(lián)以及脂質(zhì)介導(dǎo)合成等一些其他炎癥介質(zhì)參與到急性炎癥反應(yīng)過程中，所有這些構(gòu)成了相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)。Carl[38]使用嘧啶咪唑衍生物對(duì)細(xì)胞處理之后用Northern blot分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SB203580處理之后IL-1 Ra mRNA水平的表達(dá)會(huì)表現(xiàn)出明顯降低，同時(shí)TNF-α的表達(dá)、產(chǎn)量能夠顯著減少。這就證明了p38在LPS誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。IL-1α以及IL-1β合成了細(xì)胞相關(guān)前體刺激TLR4, 但是分泌成熟還需要第二胞內(nèi)的刺激。IL-1α前體在細(xì)胞內(nèi)特殊的位置提示其在炎癥因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中可能受到TLR4刺激之后調(diào)控IL-1β的表達(dá)，為了證明這個(gè)觀念是否正確，利用IL-1α敲除小鼠做了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IL-1α敲除小鼠并沒有減弱LPS誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，提示其并調(diào)控IL-1β，而是更可能作為一個(gè)警報(bào)素在受到TLR4刺激之后游離在細(xì)胞內(nèi)[39]。由髓系細(xì)胞系中的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β，IL-6以及TNF-α構(gòu)成的細(xì)胞因子風(fēng)暴在感染性休克中的作用影響已經(jīng)基本明了[40-42],但是關(guān)于IL-3在感染性休克中作用的研究較少,根據(jù)最新研究進(jìn)展,IL-3增強(qiáng)了膿毒血癥時(shí)的炎癥反應(yīng)。在腹腔膿毒癥小鼠模型中,激活免疫應(yīng)答反應(yīng)的B細(xì)胞產(chǎn)生IL-3,同時(shí)誘使Ly-6Chigh骨髓單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞引燃強(qiáng)烈的細(xì)胞因子風(fēng)暴。IL-3缺失能夠保護(hù)小鼠免受膿毒癥。在人類膿毒癥患者中，高IL-3表達(dá)水平與高死亡率有關(guān)，甚至可以作為預(yù)后的指標(biāo)。鑒于IL-3在免疫激活以及緊急情況下骨髓細(xì)胞生成中的作用，IL-3可以作為治療膿毒血癥的新靶點(diǎn)[43]。

4 LPS介導(dǎo)的信號(hào)通路

LPS介導(dǎo)的信號(hào)通路在誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、激活宿主的免疫應(yīng)答過程中具有重要作用。細(xì)菌或病原體的入侵機(jī)體之后釋放的脂多糖首先被血清中的LBP識(shí)別結(jié)合，稍后以二聚體復(fù)合物的形式結(jié)合到巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞表面的CD14分子上形成LPS-LBP-CD14三聚體復(fù)合物，然后與TLR4-MD2相互作用，由此將刺激信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)通路(包括IKK-NF-κB途徑、MAPK途徑)的激活。目前已知MAPK包括三個(gè)分支途徑：胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2、c-Jun N末端激酶以及p38信號(hào)通路。這些信號(hào)通路反過來激活各種各樣的轉(zhuǎn)錄因子，如p50/p65和AP-1，這些轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)編碼許多炎癥介質(zhì)。見圖1。

圖1 LPS介導(dǎo)的信號(hào)通路

4.1 NF-κB信號(hào)通路

許多相互關(guān)聯(lián)的信號(hào)通路和誘導(dǎo)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活因素是由胞外刺激引起的，促炎通路的激活者是NF-κB信號(hào)通路[44]。在LPS介導(dǎo)的信號(hào)通路中，NF-κB通路是最重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，該家族由p50、p52、REL、REL-A和 REL-B組成，這些蛋白質(zhì)二聚化后形成有功能的NF-κB。除了REL-B只能與p50/p52有效的結(jié)合外,存在所有的同源或異源二聚體組合的可能性,并且都具有NF-κB 的活性。IκB的降解是NF-κB通路激活的前提，IκB被 I-κBx 激酶( IKK)作用磷酸化從而發(fā)揮下游作用。在正常情況下，NF-κB由于受到IκB的抑制作用而處于非活化狀態(tài)，當(dāng)IκB被活化的IKKα和IKKβ復(fù)合物作用的時(shí)候會(huì)發(fā)生磷酸化修飾，從而脫顆粒不再抑制NF-κB。此時(shí)的NF-κB與IκB分離，導(dǎo)致NF-κB活化并且轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-1等炎癥因子的活化表達(dá)[45-46]。有研究表明，A20是NF-κB通路的主要抑制因子，可以阻斷TRAF2的表達(dá)、抑制該通路的激活，同時(shí)A20對(duì)于TNF和IL-1誘導(dǎo)的NF-κB的激活也可以起到抑制作用。A類清道夫受體也參與到LPS誘導(dǎo)的激活NF-κB過程中[47]。目前已有的研究證實(shí)，LPS可以影響到IKKα的表達(dá)，引起IKKα降解并使得NF-κB結(jié)合DNA的能力增強(qiáng)。

4.2 MAPK信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路參與調(diào)控機(jī)體內(nèi)多種關(guān)鍵功能的調(diào)控，在細(xì)胞增殖、分化凋亡中發(fā)揮重要作用，在生命體受到外界刺激的時(shí)候能夠決定細(xì)胞命運(yùn)[48]。MAPKs在LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)中起重要作用，LPS能夠誘導(dǎo)激活MAPK通路。已有研究表明，把肺中的MAPK通路抑制之后能夠廢除LPS誘導(dǎo)的TNF的產(chǎn)生，抑制嗜中性粒細(xì)胞在肺支氣管中的募集作用，使得內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)完全失效。目前發(fā)現(xiàn)MAPKs包含三條下游通路ERK1/2，JNK/ASPK以及p38 MAPK通路(見圖1)。LPS誘導(dǎo)ERK通路的活化可導(dǎo)致細(xì)胞分泌大量的炎癥因子，如TNF-α、IL-6等，同時(shí)使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Induced Nitric Oxide Synthase，iNOS)和一氧化氮(Nitric Oxide，NO)表達(dá)增加。

Carl[38]使用嘧啶咪唑衍生物對(duì)細(xì)胞處理之后，用Northern blot分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞用SB203580處理之后可明顯降低細(xì)胞中IL-1 Ra mRNA 水平的表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過SB203580處理之后在抑制IL-1 Ra mRNA表達(dá)的同時(shí)能夠顯著減少TNF-α的表達(dá)、產(chǎn)量。這樣就證明了p38在LPS誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。

JNK通路是LPS誘導(dǎo)的MAPK通路中的另一條重要通路。JNK1(c-JunN-terminal Kinase 1)也被稱為絲裂原活化蛋白激酶8 (Mitogen-activated protein kinase 8，MAPK8)，是MAP激酶家族的成員之一。MAP激酶作為多種生物信號(hào)的集合點(diǎn)參與多種細(xì)胞過程，比如分化、增殖、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和發(fā)育等。研究發(fā)現(xiàn)，JNK1作為一個(gè)重要的分子連接肥胖癥、代謝性炎癥以及葡萄糖穩(wěn)態(tài)的紊亂[49-51]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的時(shí)候，JNK能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程，免疫負(fù)調(diào)控因子TIPE2表達(dá)升高，同時(shí)能夠促進(jìn)炎癥因子TNF-α,IL-1β的活化，該過程中JNK起到重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。在膿毒血癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，LPS是誘導(dǎo)JNK激活的重要因素。

4.3 Wnt1信號(hào)通路

有研究闡明，在LPS作用的情況下，Wnt1能夠通過誘導(dǎo)SRA的表達(dá)激活NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。這些暗示了典型的Wnt通路參與到了LPS誘導(dǎo)的SRA激活過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Wnt1是LPS誘導(dǎo)的SRA表達(dá)的必要條件，并且Wnt信號(hào)通路通過Wnt1負(fù)責(zé)SRA的調(diào)控作用。這些發(fā)現(xiàn)更加證實(shí)了在介導(dǎo)多種炎癥因子對(duì)于LPS刺激后做出的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中Wnt1具有重要作用，該結(jié)果為研究LPS誘導(dǎo)的NF-κB通路的激活提供了新的思路[52-53]。已有研究表明，抑制TLR4或SRA能夠減少LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)，在LPS作用下激活的p38與TLR4、TLR2的激動(dòng)劑相互作用上調(diào)SRA的表達(dá)[54]。但是在巨噬細(xì)胞中，Wnt1、SRA和NF-κB三者之間的關(guān)系并不清晰，而且Wnt1能否調(diào)控其他參與到LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的分子也是模棱兩可的。作為進(jìn)化上的保守轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，Wnt1通過參與到多種生物活動(dòng)過程中，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化，通過調(diào)控細(xì)胞周期、環(huán)氧合酶-2、瘦蛋白以及金屬蛋白酶影響到細(xì)胞的增殖。Wnt1也會(huì)影響到IL-6、TNF-α和iNOS等LPS誘導(dǎo)的炎癥因子的分泌[55-59]。通過這些發(fā)現(xiàn)為內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)的治療找到新的方法。

5 小結(jié)

感染是指細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原體侵入人體所引起的局部組織和全身性炎癥反應(yīng)，在臨床上非常常見。嚴(yán)重感染，如肺炎、膿毒血癥等是進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的主要原因。LPS通過與血清中的LBP結(jié)合錨定到細(xì)胞表面的CD14分子，形成LPS-LBP-CD14三聚體復(fù)合物，然后在MD-2協(xié)助下與TLR4結(jié)合將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)激活一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。通過對(duì)LPS介導(dǎo)的一系列信號(hào)通路的研究，了解機(jī)制的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)，為臨床上治療LPS引起的內(nèi)毒素性休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭等，提供新的治療方法。

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[責(zé)任編輯 李麥產(chǎn)]

LPS Mediated Inflammatory Response and Mechanism

1. Pharmacy College of Henan University, Kaifeng 475004,China; 2. The First Peoples Hospital of Shanqiu, Henan Shangqiu 476110,China

Lipopolysaccharide(LPS) is a major component of the cell wall ofgram-negative bacteria. Bacterial death or dissolved by artificial methodsafter the destruction of bacterial cells released. Lipid A is known to beresponsible for the toxic effects of infections on mammalian cell immuneresponse and then leading to promote inflammatory factor released. Identificationof LPS by innate immune molecule receptors on the cell surface is an importantprocess of septic shock. Infection is the invasion of an organisms bodytissues by disease-causing agents, their multiplication, and the reaction ofhost tissues to these organisms and the toxins they produce and very common in clinical.Severe infections, such as pneumonia, sepsis are the main reasons for enteringthe intensive care unit. The recognition of LPS receptors and the study ofsignal transduction mechanism are important steps to solve the inflammatoryreaction induced by infection, understanding the biochemistry of lipid A modificationsand their impact on pathogenesis could lead to novel treatment options forthese diseases.

LPS; infection; Lipid A； signal transduction; LPS receptor

1672-7606(2017)01-0070-07

2017-01-12

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470545,81670088)

曹承華(1989-)，男，山東濟(jì)南人，碩士，從事生物信息學(xué)相關(guān)工作。

姬新穎(1963-)，男，河南新安人，教授，從事細(xì)胞免疫與治療工作。

文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A