水中NaI/Fe3+催化苯甲醇氧化合成苯甲酰胺

于 雪， 周 浩， 申 琦， 蘇培永， 牛華偉， 石偉民

(1. 鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 河南 鄭州 450001；2. 河南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司 河南 鄭州 450016)

水中NaI/Fe3+催化苯甲醇氧化合成苯甲酰胺

于 雪1， 周 浩2， 申 琦1， 蘇培永1， 牛華偉1， 石偉民1

(1. 鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 河南 鄭州 450001；2. 河南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司 河南 鄭州 450016)

以NaI/Fe3+為催化劑，水為溶劑，叔丁基過氧化氫為氧化劑，有機(jī)胺鹽為氮源，由苯甲醇高效合成了苯甲酰胺.通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用，用內(nèi)標(biāo)法簡便且準(zhǔn)確地檢測和分析反應(yīng)體系中各產(chǎn)物隨反應(yīng)條件的變化，探討氧化劑、堿性試劑、金屬離子等對反應(yīng)的影響，從而優(yōu)化出較佳的反應(yīng)條件.該方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，是一種環(huán)境友好的合成方法.

苯甲醇； 催化； 胺鹽； 合成； 苯甲酰胺

0 引言

部分藥物屬于酰胺類化合物，對酰胺的合成研究引起了人們的廣泛關(guān)注[1-3].酰胺合成的方法主要有羧酸或羧酸類衍化物與胺類物質(zhì)縮合[4]、酶催化反應(yīng)[5]、腈類的水解反應(yīng)[6]、芳基鹵的氨基羰基化反應(yīng)[7]、硫代酸和疊氮的酰胺化反應(yīng)[8]等.但這些方法都存在一些不足，比如反應(yīng)需要重金屬的參與[9]，易污染環(huán)境，代價較高昂，反應(yīng)條件苛刻等.隨著對酰胺合成方法的不斷探索，發(fā)現(xiàn)可以通過有機(jī)催化或金屬催化胺和醛生成酰胺[10-11].醇與胺反應(yīng)合成酰胺是一種原子經(jīng)濟(jì)性與環(huán)境友好反應(yīng)[12]. 本文以NaI/Fe3+為催化劑，有機(jī)胺鹽為氮源，水為溶劑,由苯甲醇合成了苯甲酰胺.該方法具有環(huán)境友好、原料易得且反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

苯甲醇、環(huán)己胺、正丙胺、正丁胺均為分析純(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；70%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))叔丁基過氧化氫(TBHP)(北京百靈威科技有限公司)；65%～70%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))乙胺水溶液(阿拉丁化學(xué)試劑有限公司).

1H-NMR譜由Bruker DPX 400 MHz型核磁共振儀測定；IR譜由Thermo Nicolet IR 200型紅外光譜儀測定，KBr壓片；反應(yīng)液中原料及各種產(chǎn)物的含量由7895A型氣質(zhì)聯(lián)用色譜儀通過內(nèi)標(biāo)法測定.

1.2 苯甲酰胺的合成與表征

將苯甲醇、胺、堿、NaI依次加入到50 mL三口瓶中，攪拌，加入H2O和適量TBHP；加熱使體系升溫至80 ℃，反應(yīng)4 h后冷卻至室溫；二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層用無水硫酸干燥，過濾，濃縮.醇與胺或胺鹽合成酰胺的反應(yīng)路線如圖1所示.

化合物1(N-丁基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 318, 2 958, 2 929, 2 867, 1 640, 1 541, 1 305, 851, 802, 701；1H-NMR (DMSO-d6,δ): 8.44 (1H, s, 氨基), 7.82～7.83 (2H, d,J=4 Hz, 苯基), 7.50～7.54 (1H, m, 苯基), 7.43～7.47 (2H, m, 苯基), 3.23～3.28 (2H, m, 亞甲基), 1.38～1.51 (2H, m, 亞甲基), 1.24～1.32 (2H, m, 亞甲基), 0.89～0.93 (3H, t, 甲基).

圖1 醇與胺或胺鹽合成酰胺的反應(yīng)路線

化合物2(N-丙基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 305, 2 928, 2 871, 1 640, 1 540, 1 306, 1 149, 1 024, 801,699；1H-NMR(DMSO-d6,δ): 8.45～8.47 (1H, t, 氨基), 7.83～7.84 (2H, d,J=4 Hz, 苯基), 7.50～7.52 (1H, m, 苯基), 7.44～7.48 (2H, m, 苯基), 3.35 (H2O), 3,21～3,25 (2H, m, 亞甲基), 2.50～2.51 (DMSO-d6), 1.51～1.58 (2H, m, 亞甲基), 0.88～0.91 (3H, t, 甲基).

化合物3(N-乙基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 305, 2 974, 2 930, 1 640, 1 539, 1 305, 1 149, 866, 700, 677；1H-NMR ( DMSO-d6,δ): 8.46～8.47 (1H, t, 氨基), 7.83～7.85 (2H, d,J=8 Hz, 苯基), 7.50～7.52 (1H, m, 苯基), 7.44～7.48 (2H, m, 苯基), 3.27～3.32 (2H, m, 亞甲基), 2.50～2.51 (DMSO-d6), 0.89～0.93 (3H, t, 甲基).

化合物4(N-丁基對甲基苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 322, 2 959, 2 930, 1 639, 1 544, 1 460, 1 308, 1 184, 837, 750；1H-NMR (DMSO-d6,δ): 8.34～8.37 (1H, t, 氨基), 7.74～7.76 (2H, d,J=8 Hz, 苯基), 7.24～7.26 (2H, d,J=8 Hz, 苯基), 3.22～3.27 (2H, m, 亞甲基), 2.51 (3H, s, 甲基), 1.46～1.49 (2H, m, 亞甲基), 1.29～1.34 (2H, m, 亞甲基), 0.88～0.92 (3H, t, 甲基).

化合物5(N-丁基對氯苯甲酰胺)的IR(KBr，cm-1): 3 322, 2 958, 2 931, 1 623, 1 533, 1 474, 1 013, 844, 756；1H-NMR (DMSO-d6,δ): 8.51～8.54 (1H, t, 氨基), 7.84～7.87 (2H, d,J=12 Hz,苯基), 7.52～7.55 (2H, m, 苯基), 3.23～3.28 (2H, m, 亞甲基), 1.47～1.50 (2H, t,亞甲基), 1.30～1.37 (2H, m, 亞甲基), 0.88～0.92 (3H, t, 甲基).

2 結(jié)果與討論

以NaI/Fe3+為催化劑，水為溶劑，TBHP為氧化劑，有機(jī)胺鹽為氮源，由苯甲醇合成了酰胺類化合物.通過氣質(zhì)聯(lián)用色譜儀分析反應(yīng)條件的改變對原料的轉(zhuǎn)化率、中間產(chǎn)物與產(chǎn)物的產(chǎn)率的影響，進(jìn)而優(yōu)化反應(yīng)條件，以期獲得較高產(chǎn)率的苯甲酰胺.

2.1 氧化劑對反應(yīng)的影響

氧化劑(TBHP)的用量對反應(yīng)的影響見表1.當(dāng)原料與氧化劑的物質(zhì)的量之比為1∶1～1∶5時，苯甲醇轉(zhuǎn)化率和N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率隨著氧化劑用量的增加而升高，苯甲醇轉(zhuǎn)化率從84%升高至100%，N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率從48%升高至75%，同時副產(chǎn)物減少.當(dāng)原料與氧化劑的物質(zhì)的量之比為1∶8和1∶10時，隨著氧化劑用量的增加，苯甲醇轉(zhuǎn)化率保持在100%，沒有變化，而副產(chǎn)物產(chǎn)率增加，N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率減少.因此，較佳的原料與氧化劑的物質(zhì)的量之比為1∶5.

表1 氧化劑的用量對反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：芐醇(1 mmol)，胺(1.5 mmol)，堿(2.2 mmol)，碘化鈉(0.1 mmol)，水(8 mL)，80 ℃, 4 h.

2.2 堿性試劑種類對反應(yīng)的影響

堿在胺氧化合成酰胺的反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[13]，能夠活化底物胺.不同堿性試劑對反應(yīng)的影響見表2.對于第一主族堿金屬的碳酸鹽，隨著堿性的增加，N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率從72%降低到67%.當(dāng)使用 BaCO3為堿性試劑時，N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率達(dá)到75%.因此，選擇BaCO3作為由苯甲醇反應(yīng)合成苯甲酰胺的堿性試劑.

表2 不同堿性試劑對反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：芐醇 (1 mmol),胺(1.5 mmol)，堿(2 mmol), 碘化鈉(10%), TBHP(5 mmol), 水(8 mL), 80 ℃, 4 h.

2.3 堿性試劑用量對反應(yīng)的影響

堿性試劑(BaCO3)的用量對反應(yīng)的影響見表3.當(dāng)苯甲醇與BaCO3的物質(zhì)的量之比為1∶0～1∶2時，N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率隨著BaCO3用量的增加而升高，從26 %升高到75 %；而苯甲醇與BaCO3的物質(zhì)的量之比為1∶3和1∶4時，N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率幾乎沒有變化.因此，較佳的苯甲醇與BaCO3的物質(zhì)的量之比為1∶2.

表3 BaCO3用量對反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：芐醇(1 mmol),胺 (1.5 mmol), 碘化鈉(10%), TBHP(5 mmol), 水(4 mL), 80 ℃, 4 h.

2.4 氮源對反應(yīng)的影響

丁胺鹽酸鹽作為氮源來合成苯甲酰胺，其與正丁胺的實驗結(jié)果對比見表4.兩種氮源與苯甲醇的反應(yīng)，所得到的幾種副產(chǎn)物及中間產(chǎn)物的產(chǎn)率不同，但苯甲酰胺的產(chǎn)率相似.鑒于丁胺鹽酸鹽更適合水相反應(yīng)體系，而且胺鹽作為氮源時副產(chǎn)物較少.因此，丁胺鹽酸鹽適合作為由苯甲醇反應(yīng)合成苯甲酰胺的氮源.

表4 氮源對反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：芐醇(1 mmol)，堿(2 mmol)，碘化鈉(10%), TBHP(5 mmol), 水(4 mL), 80 ℃, 4 h.

2.5 底物的擴(kuò)展

試驗不同芳基的芐醇和不同烷基胺的鹽，相應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)率見表5.可以發(fā)現(xiàn)，隨著底物胺中烷基的碳鏈增加，酰胺的產(chǎn)率從64 %升高到76 %.在反應(yīng)條件下，所有底物都能夠得到中等以上產(chǎn)率的苯甲酰胺.

2.6 過渡金屬離子對反應(yīng)的影響

在醇與胺反應(yīng)合成酰胺的體系中，過渡金屬離子的加入會促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行.在反應(yīng)過程中，金屬離子通過電子和質(zhì)子的轉(zhuǎn)移，高價態(tài)和低價態(tài)離子與氧化劑生成兩種配合物，從而參與到氧化-還原反應(yīng)的循環(huán)[14].一些金屬離子對反應(yīng)的影響見表6.可以看到，不同金屬離子對反應(yīng)的影響具有明顯差別.Fe2+、Fe3+、Mn2+和Pd2+的加入，增加了N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率，其中Fe3+促進(jìn)效果較為顯著，能夠使產(chǎn)率達(dá)到93 %.然而Cu2+的加入，抑制了N-丁基苯甲酰胺的生成，使產(chǎn)率降低.

表5 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

反應(yīng)條件：芐醇(1 mmol)，胺 (1.5 mmol), 碳酸鋇(2 mmol), 碘化鈉(10%), TBHP(5 mmol), 水(4 mL), 80 ℃, 4 h.

表6 金屬離子對反應(yīng)的影響

反應(yīng)條件：芐醇(1 mmol)，碳酸鋇(2 mmol)，胺(1.5 mmol)，碘化鈉(10%),TBHP(5 mmol), 水(4 mL),金屬離子(20%)，80 ℃, 4 h.

3 小結(jié)

通過綠色環(huán)保的方法氧化苯甲醇，以有機(jī)胺鹽為氮源，高效合成了苯甲酰胺類化合物，通過氣質(zhì)聯(lián)用色譜儀研究不同條件對反應(yīng)的影響，從而優(yōu)化出較佳的反應(yīng)條件為：丁胺鹽酸鹽為氮源，NaI/Fe3+為催化劑，氧化劑TBHP的物質(zhì)的量為苯甲醇的5倍，堿性試劑BaCO3的物質(zhì)的量為苯甲醇的2 倍，苯甲醇的轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)物N-丁基苯甲酰胺的產(chǎn)率為93%.

[1] ISHIHARA K, OHARA S,YAMAMOTO H. 3，4，5-Trifluorobenzeneboronic acid as an extremely active amidation catalyst[J].J Org Chem,1996,61(13):4196-4197.

[2] GOTOR V.Non-conventional hydrolase chemistry：amide and carbamate bond formation catalyzed by lipases[J]. Bioorg Med Chem，1999，7(10)：2189-2197.

[3] PATCHETT A A.Excursions in drug discovery [J].Med Chem，1993，36(15)：2051-2058.

[4] HIROYUKI M，RISA F，YUHEI S，et al.Lanthanum(Ⅲ) triflate catalyzed direct amidation of esters[J].Org Lett，2014，16(7)：2018-2021.

[5] RANTWIJK F V，HACKING M A，SHELDON R A.Lipase-catalyzed synthesis of carboxylic amides：nitrogen nucleophiles as acyl acceptor [J].Monatsh Chem，2000，131(6)：549-569.

[6] TOBIAS J，SHERBOW E L D，RICHARD I S，et al.Investigation of 1，3，5-triaza-7-phosphaadamantane-stabilized silver nanoparticles as catalysts for the hydration of benzonitriles and acetone cyanohy drin [J].ACS Catal，2014，4(9)：3096-3104.

[7] CHEN W，LI K B,HU Z Q，et al.Utility of dysprosium as a reductant in coupling reactions of acyl chlorides：the synthesis of amides and diaryl-substituted acetylenes [J].Organometallics，2011，30(7)：2026-2030.

[8] KOLAKOWSKI R V，SHANGGUAN N，SAUERS R R，et al.Mechanism of thio acid/azide amidation[J].J Am Chem Soc，2006，128(17)：5695-5702.

[9] MUTHAIAH S,GHOSH S C,JEE J E，et al.Direct amide synthesis from either alcohols or aldehydes with amines：activity of Ru(Ⅱ) hydride and Ru(0) complexes [J].J Org Chem，2010，75(9)：3002-3006.

[10]ZHU M W，KENICHI F，RYOHEI Y.Aerobic oxidative amidation of aromatic and cinnamic aldehydes with secondary amines by CuI/2-pyridonate catalytic system [J].J Org Chem，2013，77(20)：9102-9109.

[11]ZHOU B，DU J J，YANG Y X，et al.Rhodium(Ⅲ)-catalyzed intermolecular direct amidation of aldehyde C—H bonds with N-chloroamines at room temperature [J].Org Lett，2013，15(12)：2934-2937.

[12]BANTREIL X,KANFAR N,GEHIN N，et al.Inron-catalyzed benzamide formation:application to the synthesis of moclobemide [J].Tetrahedron，2014，70(34)：5093-5099.

[13]RAJENDER R，UMA M， VENKATESHWAR M，et al. Oxidative amidation of aldehydes and alcohols with primary amines catalyzed by KI-TBHP [J]. Eur J Org Chem，2008,21：3619-3622.

[14]WANG N W, LIU R H，CHEN J P, et al. NaNO2-activated, iron-TEMPO catalyst system for aerobic alcohol oxidation under mild conditions [J].Chem Commun，2005,37(42)：5322-5324.

(責(zé)任編輯：孔 薇)

NaI/Fe3+-catalyzed Oxidation of Benzyl Alcohol to Benzamide

YU Xue1， ZHOU Hao2， SHEN Qi1， SU Peiyong1， NIU Huawei1， SHI Weimin1

(1.CollegeofChemistryandMolecularEngineering,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China;2.HenanZhongYanIndustrialCo.,LTD,Zhengzhou450016,China)

NaI/Fe3+was employed as catalyst to catalyze the oxidization of benzyl alcohol to synthesize amide in water,with amine salt as nitrogen source. Corresponding yields of amide and byproducts were detected by GC-MS expediently.The effects of oxidization reagents, bases, metal ions were studied to find a good reaction condition. This method had the advantages of environment friendly, mild conditions and high yield. A green synthetic route was developed.

benzyl alcohol; catalysis; amine salt; synthesis; benzamide

2016-09-09

國家自然科學(xué)基金項目(21575131).

于雪(1993—)，女，河南新鄉(xiāng)人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究；通訊作者：周浩(1979—)，男，河南許昌人，工程師，主要從事煙草化學(xué)研究，E-mail:zhouhlly@163.com.

O625.6

A

1671-6841(2017)01-0092-04

10.13705/j.issn.1671-6841.2016184