腎素抑制劑阿利吉侖在非糖尿病腎小球疾病治療中的應(yīng)用前景

伍巧源++廖蘊華

[摘要]非糖尿病性腎小球疾病是導(dǎo)致終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）的常見原因。慢性腎臟病進展到一定階段后均通過腎小管間質(zhì)纖維化共同途徑發(fā)展到ESRD，該過程中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）扮演重要的作用。阻斷RAAS系統(tǒng)能延緩慢性腎臟病的進展；ACEI或ARB在腎臟疾病治療上確實起到重要作用，但仍不令人滿意，部分患者蛋白尿仍持續(xù)存在。阿利吉侖是第一個非肽類直接腎素抑制劑，不僅可直接作用于RAAS，還可抑制PRR/MAPK/ERK信號通路而起到抗纖維化作用。本文致力于闡述其應(yīng)用于腎小球疾病的治療前景。

[關(guān)鍵詞]非糖尿病性腎小球疾??；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；阿利吉侖

[中圖分類號] R692.6 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（b）-0018-04

[Abstract]Non-diabetic glomerulonephritis is a common cause of end stage renal disease （ESRD）.The development of chronic kidney diseases （CKD） to a certain stage is through the common pathway of renal tubule interstitial fibrosis to ESRD，and renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） plays an important role during the process.Blocking RAAS system can delay the progress of CKD.Angiotensin-converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin receptor blocker （ARB） exerts a great role，but which still is not satisfying due to persisted proteinuria in some patients.Aliskiren is the first non-peptide direct renin inhibitor，which not only directly influences on RAAS，also blocks the PRR/MAPK/ERK signal pathway with anti-fibrosis.The paper focused on the prospect of applying Aliskiren to glomerulopathy.

[Key words]Non-diabetic glomerulonephritis；Renin-angiotensin-aldosterone system；Aliskiren

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）是體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓及血容量的關(guān)鍵系統(tǒng)。近年研究證實還有許多血流動力學(xué)以外的作用，比如RAAS過度激活是腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的重要機制之一：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可通過壓力依賴性途徑及非壓力依賴性途徑損傷腎臟，使腎臟出現(xiàn)蛋白尿、腎間質(zhì)纖維化，因而抑制RAAS的活性成為腎臟病治療的一個有效途徑[1-2]。RAAS中，腎素由腎球旁細(xì)胞分泌，能催化血漿中血管緊張素轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngⅠ，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下，生成AngⅡ，AngⅡ可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮。其中，腎素和ACE是激活RAAS過程的兩個關(guān)鍵性限速酶，因此阻斷RAAS的病理作用的藥物一般有3類：腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、AngⅡ受體拮抗藥（angiotensin receptor blockers，ARB）。作為最早被用于臨床的RAAS抑制劑，ACEI與ARB能有效地改善心血管或腎病患者的預(yù)后，但仍然不能完全抑制RAAS；而且ACEI與ARB均能負(fù)反饋上調(diào)腎素及腎素前體水平。動物實驗顯示腎素及腎素前體水平上調(diào)可加劇腎組織纖維化進程[3]。阿利吉侖是第一個腎素抑制劑，是一種口服有效的非肽類直接腎素抑制劑，可與腎素及腎素前體結(jié)合，使其發(fā)生構(gòu)象改變，從而下調(diào)RAAS活性[4]；其降尿蛋白及延緩腎臟纖維化作用值得期待。本文主要對阿利吉侖在非糖尿病腎小球疾病中的降尿蛋白保護腎臟作用進行綜述。

1阿利吉侖的作用機制

RAAS在心血管及腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，參與腎臟的纖維化進程。事實上，蛋白尿啟動腎臟纖維化進程，而纖維化進程的維持依賴于腎素、腎素前體及AngⅡ[5]。在腎小球腎炎的治療中，ACEI與ARB通過抑制AngⅡ的生成及其活性而降尿蛋白，但是因此反饋性導(dǎo)致腎素及腎素前體水平升高[6]。腎素及腎素前體由腎小球旁器生成，主要由AngⅡ調(diào)節(jié)。腎炎被認(rèn)為是RAAS呈慢性高活性狀態(tài)并由此繼發(fā)引起腎素及腎素前體軸過表達的典型范例[6-7]。腎素一方面使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為AngⅠ；另一方面，2002年Nguyen等[8]發(fā)現(xiàn)一種受體，該受體對腎素或前腎素有高度特異親和力，稱為（pro）renin receptor（PRR）；腎素、前腎素與該受體結(jié)合以后，其催化血管緊張素原生成AngI的能力增加5倍；同時還可以激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），繼而激活細(xì)胞外信號反應(yīng)（ERK）激酶，從而使該PRR/MAPK/ERK信號通路活化，MAPK/ERK信號通路活化后可以促進組織纖維化[6]。

阿利吉侖是一種低分子質(zhì)量、高度選擇性的口服直接腎素抑制劑，以高度親和性和特異性阻斷腎素的酶活性催化位點，抑制血管緊張素原轉(zhuǎn)化為AngⅠ，繼而降低AngⅡ的水平。阿利吉侖是所有的RAAS阻滯劑中唯一能夠降低血漿腎素活性的藥物，可使血漿腎素活性降低70%[4]。通過抑制RAAS，阿利吉侖可以降血壓以及抑制AngⅡ?qū)δI臟的損傷，從而減輕蛋白尿、延緩腎間質(zhì)纖維化。除此之外，阿利吉侖還可競爭性結(jié)合PRR從而抑制PRR/MAPK/ERK信號通路活化，此乃是其可對抗腎素及腎素前體生成增加后可能導(dǎo)致腎臟纖維化作用的重要原因[9]。相比于其他RAAS抑制劑如ACEI和ARB，阿利吉侖抑制PRR/MAPK/ERK信號通路活化是其獨特的優(yōu)勢。

2阿利吉侖的降尿蛋白及延緩腎損害作用

與其他RAAS抑制劑如ACEI和ARB相比，阿利吉侖能更全面地抑制RAAS系統(tǒng)，尚能抑制PRR/MAPK/ERK信號通路活化。故阿利吉侖剛問世即深受業(yè)內(nèi)矚目，然而2012年針對2型糖尿病患者的ALTITUDE臨床研究發(fā)現(xiàn)阿利吉侖不良反應(yīng)事件（非致命性卒中、腎功能不全、低血壓）增加[10]，該結(jié)果限制了該藥物的臨床使用。但是，近期對該數(shù)據(jù)的二次分析發(fā)現(xiàn)，盡管阿利吉侖未能改善腎臟結(jié)局，但可以延緩患者微量蛋白尿至大量蛋白尿的疾病進程，同時有益于微量蛋白尿轉(zhuǎn)復(fù)為正常蛋白尿[11]。因此，阿利吉侖在降尿蛋白保護腎臟疾病方面的作用仍值得我們進一步研究。

腎炎的主要治療目標(biāo)是控制蛋白尿。多項研究已經(jīng)顯示阿利吉侖具有降尿蛋白的作用。有研究顯示在小鼠高血壓模型中，阿利吉侖可降低尿蛋白及防止腎硬化，并有證據(jù)顯示此過程中TGF-β1表達水平下調(diào)[7]。在阿霉素腎病小鼠中，阿利吉侖可下調(diào)蛋白尿，改善腎小球硬化和小管間質(zhì)損害程度[12]。在正常血壓小鼠模型進行的研究顯示，阿利吉侖降尿蛋白及抗腎小球硬化作用并不依賴于其抗高血壓作用[13]。緊隨ALTITUDE試驗之后，有研究者在189例Ⅰ～Ⅳ期（KDOQI）非糖尿病慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）患者應(yīng)用阿利吉侖，結(jié)果顯示阿利吉侖聯(lián)合大劑量的洛沙坦或厄貝沙坦可顯著改善患者的尿蛋白/肌酐比值，且未見明確的相關(guān)副作用[14]。另一項研究則給予103例已經(jīng)使用其他RAAS阻斷劑的CKD患者加用低劑量的阿利吉侖，發(fā)現(xiàn)蛋白尿獲得明顯改善[15]。相同的結(jié)果可見于腎移植患者，16例腎移植患者于基線時接受高劑量ARB治療，加用阿利吉侖后蛋白尿下降60%，eGFR與血壓并未受到明顯影響[16]。另外，45例CKD高加索患者接受包括阿利吉侖在內(nèi)的雙通道RAAS阻滯治療后，亦可見到蛋白尿的顯著及持續(xù)下降而腎功能無顯著下降[17]。

3在各類非糖尿病腎小球疾病治療中的應(yīng)用前景

由于阿利吉侖具降尿蛋白作用，特別是阿利吉侖可避免腎素及腎素前體逃逸作用，比ACEI和ARB類藥可能具有更佳的延緩腎損害效果。已有研究顯示在2型糖尿病患者中，盡管阿利吉侖未能改善腎臟結(jié)局，但可以顯著延緩微量蛋白尿至大量蛋白尿的疾病進程[10-11]?，F(xiàn)復(fù)習(xí)阿利吉侖對非糖尿病腎病的作用研究的相關(guān)文獻。

3.1阿利吉侖在IgA腎病中的應(yīng)用

IgA腎病為非糖尿病腎病最常見的類型，RAS系統(tǒng)阻斷劑是目前廣為接受的治療選擇[7]。相比于ACEI和ARB類藥物，阿利吉侖應(yīng)用于IgA腎病的安全性及療效報道甚少。目前有兩項研究報道阿利吉侖對IgA腎病具有良好的療效。其中一項前瞻性開放標(biāo)簽初步研究為對足量氯沙坦無反應(yīng)的患者，加用阿利吉侖至300 mg/d，結(jié)果顯示尿蛋白有顯著下降，而腎功能無惡化趨勢，亦未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重副作用。值得一提的是，血清IL-6和TGF-β1水平亦呈下降趨勢[18]。另有一項研究為對IgA腎病CKD 1～3期患者進行的安慰劑對照研究顯示，患者在接受基礎(chǔ)RAS系統(tǒng)阻斷劑治療基礎(chǔ)上，接受為期16周的阿利吉侖300 mg/d或安慰劑治療。較之安慰劑組，阿利吉侖組尿蛋白尿蛋白有持續(xù)及顯著的下降[19]?？傊?，盡管仍需要進一步的深入研究，但是阿利吉侖對IgA腎病顯示出良好的治療價值。

3.2阿利吉侖在膜性腎病中的應(yīng)用

膜性腎病是構(gòu)成非糖尿病腎病綜合征最主要的類型，免疫抑制劑聯(lián)合RAS系統(tǒng)阻斷劑是目前廣為認(rèn)可的治療方式。在雙倍劑量的RAAS抑制劑基礎(chǔ)上，Gupta等[20]給予未接受免疫抑制劑治療的原發(fā)性膜性腎病患者加用足量的阿利吉侖可使90%的患者蛋白尿得到完全緩解。這是唯一一項關(guān)于阿利吉侖在膜性腎病中的應(yīng)用報道，雖然樣本量小，但是顯示出了阿利吉侖在膜性腎病潛在的應(yīng)用前景，值得進一步研究。

3.3阿利吉侖在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用

超過75%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者累及腎臟[21]，盡管免疫抑制劑為狼瘡性腎炎（LN）的主要治療方式。強有力的證據(jù)顯示RAAS抑制劑可延緩非免疫相關(guān)腎損害的進展[22]。在一項關(guān)于低劑量阿利吉侖降LN小鼠尿蛋白研究中發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖可顯著降低尿蛋白，并且TGF-β1、RANTES、MCP-1、osteopontin及Toll樣受體7表達明顯下調(diào)。相應(yīng)地，腎組織的炎癥及增生等病理改變也顯著減輕[23]。阿利吉侖聯(lián)合其他RAAS抑制劑治療各種腎病的良好效果使得我們可以預(yù)見到在LN患者中很可能也取得同樣的效果，遺憾的是目前尚無相關(guān)臨床研究。

3.4阿利吉侖在局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）中的應(yīng)用

FSGS以明顯蛋白尿及預(yù)后不良為特征。RAAS抑制劑依然是治療FSGS的重要手段，但是FSGS緩解率低。在1例FSGS腎移植后復(fù)發(fā)患者，足量阿利吉侖聯(lián)合ACEI+ARB顯著降低蛋白尿。然而，該研究同時觀察到腎功能有輕度的下降，可能與三聯(lián)RAAS抑制劑有關(guān)[24]。

HIV相關(guān)腎病常表現(xiàn)為繼發(fā)FSGS。腎小球塌陷、腎小管間質(zhì)炎癥、腎素以及AngⅡ高表達均提示RAAS抑制劑可能有效[25-26]；而且已經(jīng)有部分研究顯示抗病毒治療與抑制RAAS具有協(xié)同作用[27-28]。Burns等[29]報道福辛普利可提高HIV相關(guān)性腎病患者預(yù)后。Kumar等[25]則給小鼠單用阿利吉侖等以明確阿利吉侖是否像其他RAAS抑制劑一樣可延緩HIV相關(guān)性腎病的進展，其結(jié)果顯示阿利吉侖可全面提高腎小管及腎小球的損害及改善蛋白尿。上述結(jié)果令我們期待相應(yīng)的臨床實驗。

4小結(jié)

阿利吉侖不僅作為選擇性腎素抑制劑直接作用于RAAS，還可抑制PRR/MAPK/ERK信號通路而起到抗纖維化作用。然而由于ALTITUDE試驗發(fā)現(xiàn)阿利吉侖導(dǎo)致數(shù)例糖尿病患者出現(xiàn)不良反應(yīng)事件（腎功能不全、高血鉀、低血壓、卒中）而限制了該藥物的使用。但是即使ALTITUDE試驗本身也顯示了阿利吉侖良好的降尿蛋白作用；而且部分動物研究及臨床小樣本研究結(jié)果顯示阿利吉侖在非糖尿病腎病患者中具有良好的降尿蛋白及延緩腎臟損害的治療潛力，因此，阿利吉侖對非糖尿病腎小球疾病的治療前景值得臨床進一步研究。

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（收稿日期：2016-12-25 本文編輯：方菊花）

[基金項目]廣西狀族自治區(qū)自然科學(xué)基金項目（2013GXNSF AA019169）

[作者簡介]伍巧源（1973-），女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：腎小球疾病

通訊作者：廖蘊華（1965-），女，碩士，教授，研究方向：腎小球疾病