中醫(yī)腎臟病臨床研究的幾個關鍵問題＊

趙 靜，孫 偉

（江蘇省中醫(yī)院腎內科 南京 210029）

中醫(yī)腎臟病臨床研究的幾個關鍵問題＊

趙 靜，孫 偉＊＊

（江蘇省中醫(yī)院腎內科 南京 210029）

中醫(yī)腎臟病的臨床研究長期以來爭議較多，關鍵在于臨床研究方向不甚明確?；陂L期的中醫(yī)腎臟病臨床研究實踐，我們主張將腎臟病分成復合證型，有利于研究的設計與統計分析，可提高臨床研究的實際操作性；治法方面，溫陽藥的應用、祛風濕法與清熱解毒利濕法的鑒別，扶正法的地位，治則的組合及其應用時點等值得進一步研究。相關中藥的研究是較為常見的切入點，臨床療效評價體系尚有待進一步健全?？傊嗅t(yī)臨床研究要從臨床需求出發(fā)，以問題為導向設計方案，有體系、有步驟的實施，才能提高研究的水平。

腎臟病 中醫(yī)藥 臨床研究證型規(guī)律治法探索藥物研究評價體系

中醫(yī)藥在治療腎臟疾病方面具有很好的療效和優(yōu)勢，受到了廣泛的肯定，但中醫(yī)腎臟病的臨床研究卻爭議頗大，從研究設計到結論都能得到行業(yè)內認可的中醫(yī)腎病臨床研究少之又少。究其原因，除了研究設計缺陷和實施操作過程中的不嚴謹之外[1]，最重要的是沒有真正明確臨床研究的問題。做這項研究的目的是為了解決臨床中什么問題？這是臨床研究的意義所在，而對于臨床問題的提煉是廣大中醫(yī)臨床醫(yī)生的短板。筆者思考如下：

1 證型規(guī)律

對于疾病中醫(yī)證型規(guī)律的總結是中醫(yī)臨床常見的研究方向。中醫(yī)腎臟病證型規(guī)律的研究，不僅可以調查人群中各證型的分布比例[2]，還可以通過對患病比例的探索得到各種證型發(fā)病和預后情況，這對于腎臟病的防治有重大意義，因此，該方向的中醫(yī)臨床研究非常有意義?！叭摺保òl(fā)病率高、伴發(fā)的心血管病患病率高、病死率高）和“三低”（全社會對慢性腎臟病的知曉率低、防治率低、伴發(fā)心血管病的知曉率低）[3]是腎臟病的特點，提示了腎臟病治療的迫切性和復雜性。中醫(yī)藥經過長期的臨床實踐證明，在延緩慢性腎臟病疾病進展、抑制激素和免疫抑制劑毒副作用等方面有很大優(yōu)勢。中醫(yī)將腎臟病的發(fā)病機理詮釋為“本虛標實”，病位在肺、脾、腎?！氨咎摗奔群w了病位，又包含氣、血、陰、陽，“邪實”包括水濕、濕熱、瘀血、濁毒等，所以中醫(yī)對腎臟病的辨證是非常復雜的。各時代的醫(yī)家對腎臟病的分型都有獨到的見解，辨證方法多樣，包括六經辨證、陰陽辨證、病因辨證、臟腑辨證、分期辨證、本虛辨證、標實辨證等等[4]，眾說紛紜，很難統一。復雜多樣的分型分期可以更好的對臨床病例進行診斷分析，對每一個本虛、標實的因素進行研究，同時對證型出現頻率和規(guī)律的研究，對臨床的治療有重要指導作用。但復雜多變的臨床證型，對于開展RCT等證據級別較高的中醫(yī)臨床研究的操作性很差，患者的納入和治療，很難統一標準，這是復雜分型進行臨床研究的一個弊端。

通過總結臨床經驗，筆者認為腎臟病基本病機可以概括為“腎虛濕（熱）瘀”[5]，在疾病過程中，隨著疾病的進展，各個證型會交替出現，但均離不開“脾腎氣虛，濕熱瘀滯”這個大框架，只是在不同階段，正虛邪實的側重不同。腎臟病早期，可由于先天不足、后天失養(yǎng)導致脾腎虧虛、水濕內停，故偏重于“腎虛濕濁”之證；病情進展，水濕郁久化熱，故偏重于“腎虛濕熱”；病情后期，瘀毒內蘊證型偏重于“腎虛濕瘀”。在疾病的整個過程中，腎虛始終存在，并且由輕到重，而濕、熱、瘀也同時存在，只是隨著病情的進展逐漸明顯。所以可以說腎臟病只有這“一個證型”。

將腎臟病簡單的分成一個復合證型，有利于臨床研究的設計，對于患者的納入較為寬容，容易納入病例，并且對于患者的治療更易統一方藥，結果的統計也更易實施，所以簡捷的分型提高了臨床研究的實際操作性。腎臟病是一個難治復雜疾病，臨床中變化多端，簡捷分型是否適用于實際患者，還需要進一步論證。并且我們不可能一下子對所有涉及的證型同步進行研究，我們只能將主要的、常見的、易操作的證型研究透了，形成經驗和范式，就可以拓展到其他證型的研究。

2 治法探索

腎臟病的中醫(yī)治法探索一直是臨床研究的熱點，但大多數仍局限在某個專方治療腎臟病的療效研究[6]，沒有能從疾病的規(guī)律和藥物的特性來歸類這種治法的意義，加上樣本量有限，這類的臨床研究只能是曇花一現，不能對臨床治療起到整體指導作用。從目前中藥在腎臟病的運用中來看，這幾個治療點是值得探索的：①溫陽藥的應用地位；②祛風濕法和清熱解毒、清熱利濕法；③扶正法則的地位；④法則的組合和應用時點。

2.1 溫陽藥的應用地位

腎臟病以慢性病居多，對于久病體虛，多數學者認為“陽常有余，陰常不足”，故對于腎臟病的治療，尤其是中后期的腎病，通常以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主[7]。但臨床中我們也發(fā)現，腎臟病患者使用這些藥物療效并不理想，我們發(fā)現還是因為患者陽氣不足。陽氣不足的原因可能跟先天稟賦不足、后天飲食失養(yǎng)或久病損傷陽氣有關，而陽氣不足一般以脾腎陽虛為主，尤以腎陽不足為著。腎陽為諸陽之本，陽氣溫煦功能減退，經絡、臟腑的某些功能活動也因此受到抑制，氣血津液運行遲緩，水液不化、陰寒內盛。故慢性腎臟病患者也?？梢娒嫔珪s白，畏寒肢冷，小便清長，舌淡脈遲緩等癥狀。對于使用激素的患者，我們也常發(fā)現“有熱像方生效”，如果患者使用激素來治療，患者出現面色潮紅、氣虛變粗、皮膚濕疹、舌紅苔黃等“熱”象，通常說明激素治療有效，而如果用后患者仍“波瀾不驚”，則提示激素療效較差。這也和腎陽不足抑制臟腑功能有關[8]。由此可見，溫陽藥在腎臟病中還是很有研究前景，應該通過中醫(yī)臨床研究，明確溫陽藥在腎臟病治療中的地位。

2.2 祛風濕法和清熱解毒、清熱利濕法

腎臟病病機復雜，病程中夾雜的邪實和病理產物也很多，如何鑒別這些發(fā)病因素和病理產物也是中醫(yī)臨床研究很值得探討的方向[9]。有些發(fā)病因素會轉化為病理產物繼續(xù)損傷腎臟，而有些病理產物相互之間很難鑒別，這些都是研究目的。如很多人會誤將祛風濕法和清熱解毒、清熱利濕法相互混淆，風濕二邪合二為一作用病體，這里的風濕是外邪，而清熱解毒和清熱利濕都是針對熱毒、濕熱的病理產物而言。水濕、濕濁、濕熱、熱毒、溺毒、濁毒[10]等等病理產物如何鑒別和治療，也是臨床中急需解決的問題，所以這類中醫(yī)臨床研究也很有必要。

2.3 扶正法則的地位

中醫(yī)疾病基本病機“正氣存內、邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，可以看出“正虛”是疾病發(fā)病的根本環(huán)節(jié)，尤其在腎臟疾病中，腎臟病多以腎虛為主，因而治療過程中扶正必不可少，“補益”治療一直以來也是腎臟病治療中不可撼動的方面[11]，所以如何運用扶正法則也是一個中醫(yī)臨床值得研究的方面。中醫(yī)的藥物治療的針對性不足、力度不夠，中醫(yī)調治更多的是從激發(fā)人體自身的愈病機制，這是中醫(yī)的優(yōu)勢所在。但是扶正的側重在何處？補氣還是溫陽，補血還是養(yǎng)陰？不可能絕對地單一化、同等化，需要繼續(xù)深入探索。

2.4 治則的組合和應用時點

對于中醫(yī)治療來說，通常不會是一個單純的治則。腎臟病病機復雜，治則往往也是扶正祛邪的復合療法[12]，而多重療法如何組合就是一個很好的研究方向。治則的組合通常還是以病機為依據，適當根據臨床經驗進行辨證加減，既可治療現有證型，還可預防可能出現的并發(fā)證型，臨床上治則的合理組合和應用時點是反應醫(yī)術水平高低的重要標準，這方面的中醫(yī)臨床研究對于腎臟病的治療具有很大的指導作用。

3 藥物研究

腎臟病治療的基礎研究和臨床研究也常常會以中藥作為切入點，最常被研究的是雷公藤[13]、青風藤[14]、大黃[15]、冬蟲夏草[16]等等。這些中藥有較好的基礎實驗基礎，都可以檢索到很多細胞實驗研究和動物實驗研究的相關論文，對于藥物的成分、結構、病理以及毒理都有了較深的認識，對于治療某種疾病的動物模型療效也有一定的報道，具備了進行更深層次的臨床研究基礎。通過對這類中藥的研究，既可以證實藥物治療腎臟病的療效，還可以研制某些中成藥或者院內制劑，例如已經廣泛運用的雷公藤多苷片[17]等，既可以解決臨床問題，還能創(chuàng)造經濟效益。

4 評價體系

腎臟病的中醫(yī)臨床研究方向，除了腎臟病的診斷與治療外，疾病的療效評價也十分重要。因為長期以來中醫(yī)臨床研究一直為人詬病的就是療效評價不能“權威”、“客觀”[18]。中醫(yī)臨床研究通常對于療效的評價是通過治療后癥狀積分來評判是否顯效，這就存在癥狀積分不統一、沒有一個權威的證候量表、實際操作性差等很多問題[19]。所以對于腎臟病的療效評價體系，也是一個很好的研究點。

4.1 短期療效和長期療效的關系

腎臟病與其他疾病不同的地方是慢性病居多，臨床研究不能像其他疾病短期內即可看出療效，想讓患者的蛋白尿或者腎功能短期內恢復，是非常困難的。而我們治療慢性腎臟病的目標是“延緩進展、延遲透析、延長生命、提高生活質量”，這“三嚴一提高”很好的概括的腎臟病的疾病特點，短期內患者可能會出現腰痛、水腫、頭痛等癥狀改善，但臨床診斷指標如蛋白定量、血肌酐、腎小球濾過率等很難在短期內看出療效。短期療效和長期療效的判定也是腎臟病臨床研究中的難點。

4.2 長期療效的評價方法

對于慢性疾病如何評價長期療效，絕不能簡單以一個化驗指標來判定[20]。以慢性腎臟病為例，結合我們治療的目標，可以通過觀察慢性腎臟病從2期進展到3期、從3期進展到4期、從4期進展到5期、從不透析進展到透析、從透析到死亡的時間來判斷治療是否有效。但是可以看出，腎臟病的療效評價必然是一個很長期的過程，需要長時間、大樣本的統計，才能得到令人信服的研究結果。

4.3 中西醫(yī)結合的位點和時點

腎臟病的治療不是單純的中醫(yī)或西醫(yī)治療，通常都是中西醫(yī)結合治療。對于并發(fā)的高血壓、糖尿病、貧血、血小板凝聚等通常用西醫(yī)對癥治療。而對于改善患者的臨床癥狀、降低激素或者免疫抑制劑的毒副作用，還需要加上中醫(yī)藥治療[21]。中西醫(yī)結合的位點和時點也是臨床的研究方向。他們之間不應該是無所謂如何結合，而是必定有某些時點和位點可以既提高臨床療效、預防并發(fā)癥發(fā)生，又可以降低醫(yī)療成本，減少患者經濟負擔，而這樣的時點和位點就是我們一直研究探索的方向。

4.4 簡單指標和復合指標

近些年，腎臟病的生物標記物是基礎研究的熱點，臨床上以肌酐為判斷腎功能的指標已經不能滿足需要，所以又發(fā)現了胱抑素C、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷分子-1[22]等等。腎臟病生物標記物的發(fā)現和臨床研究將對臨床診斷有很大幫助。但我們還要看到，腎臟病通常病程長、病情復雜，患者性別年齡和自身生活質量情況各不相同，是否可以簡單通過某一個生物治療來判斷疾病病情？這也是我們可以研究的一個方面。

4.5 生物學指標和社會學指標

臨床研究最終是要解決臨床問題，所以腎臟病患者的診治不但要通過生物學指標來判斷，也要通過社會學指標來評價[23]。一個20歲慢性腎炎的患者和70歲腎炎的患者診治方案絕不會相同，一個年輕無基礎疾病的慢性腎衰竭的患者和一個70歲有高血壓、糖尿病的慢性腎衰患者的癥狀表現和治療也不能一樣，所以從實際出發(fā)，腎臟病的中醫(yī)臨床研究不但要從生物學指標著眼，也要考慮社會學指標。

5 展望

除了以上幾個方面，中醫(yī)腎臟病的臨床研究方向還有很多，包括慢性腎衰時高尿酸血癥的治療、慢性腎衰病人高血壓的管理、低蛋白飲食治療時中醫(yī)藥的促氮平衡作用、慢性腎衰控制中全程中西醫(yī)結合治療策略、中西醫(yī)指南和共識的臨床應用等，還有中醫(yī)治療中的經驗細節(jié)問題，如中醫(yī)治療時蛋白尿降至多低才有助于保護腎功能、不“依賴于降蛋白尿”的作用的中藥保護腎功能方法等等。

中醫(yī)臨床研究不是單純的數十例病例的療效評價，首先要提出臨床需求，需要解決什么問題，帶著問題去設計方案，就會有方向、有體系、有步驟的去實施中醫(yī)腎臟病的臨床研究，但有兩點是需要明確的：腎臟病的臨床研究需要多中心、長療程、大數據；腎病的基礎研究需要現代技術、更需要切合中醫(yī)特色，這是不可偏廢的。

1 段其波,胡德勝,于杰,郭偉星.對中醫(yī)臨床研究現狀及存在問題的思考.中醫(yī)藥學刊,2006,12(24):2281-2283.

2 李楠,馬曉燕.慢性腎小球腎炎中醫(yī)證型規(guī)律探討.遼寧中醫(yī)藥大學學報,2011,:13(10):155-156.

3 陳繼紅,孫偉,魏連波,等.慢性腎臟病3期中醫(yī)臨床證型規(guī)律探討.世界科學技術—中醫(yī)藥現代化,2012,14(5):1988-1991.

4 王躍娟,孫偉.慢性腎功能衰竭中醫(yī)辨證分型研究進展.實用中醫(yī)內科雜志,2007,21(7):10-12.

5 趙靜,孫偉.孫偉治療慢性腎臟病經驗.中國中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(1):87-88.

6 周海姍,彭文,王云滿.慢性腎臟病的中醫(yī)藥診療進展.實用中醫(yī)內科雜志,2012,26(4):6-11.

7 武淑梅,劉金輝,劉蘭英.慢性腎衰中醫(yī)治療思路.臨床合理用藥,2015,8(9):141-142.

8 陳凱,姜春燕.中藥減輕糖皮質激素副作用的研究.中華中醫(yī)藥雜志,2005,20(10):636-636.

9 許正錦,邱明山,郭宇英,許玉民.慢性腎臟病中醫(yī)病因病機探討.遼寧中醫(yī)藥大學學報,2011(10):137-139.

10李佃貴,朱峰,劉建平等.濁毒論治探討.山西中醫(yī),2008,24(11):1-3.

11李蘭波.淺談慢性腎衰的治療及飲食調攝.中國中醫(yī)藥現代遠程教育,2011,9(18):108-109.

12鄧躍毅,楊洪濤,孫偉,何立群等,慢性腎臟病主要證型的中醫(yī)辨證與治療.中華腎病研究電子雜志,2013(5):9-12.

13昊霞,林兵,王忠震,劉志宏,宋洪濤.雷公藤的免疫抑制活性及毒性的譜效關系研究.中國醫(yī)院藥學雜志,2016,36(7):547-552.

14周靜,陳欽開,徐建華,羅來敏.青風藤制劑治療腎小球疾病的臨床觀察.中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2003,4(3):160-161.

15李俊,胡家才.大黃對尿酸性腎病大鼠腎臟CTGF和HGF的影響.中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2010,11(9):761-764.

16閔亞麗,于黔,肖俊.冬蟲夏草在腎間質纖維化大鼠模型中的作用及其對TGF-β1、α-SMA的影響.中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2007,8(2):92-93.

17顧左寧.雷公藤多苷片治療腎性蛋白尿機制及案例分析.中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2008,9(8):744-745.

18陳明人,甘淳.中醫(yī)臨床研究療效評價的影響因素及其可信度問題思考.實用中西醫(yī)結合臨床,2002,2(6):57-57.

19齊振強,任魯穎,馮國慶,王祥生.慢性腎功能衰竭中醫(yī)臨床研究進展.中華中醫(yī)藥學刊,2016,34(8):2006-2009.

20孫偉,高坤,周棟.中醫(yī)藥治療慢性腎臟疾病的臨床療效評價研究.第十九次全國中醫(yī)腎病學術交流會論文匯編,2006年.

21黃訪英.分階段應用中藥減輕激素治療腎病綜合征副作用的臨證體會.中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2004,5(3):174-174.

22周慧敏,倪兆慧.生物學標志物在慢性腎臟病中的研究進展.中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2009,10(2):175-177.

23袁明生.腎功能指標對慢性腎臟病的診斷價值研究.中國實驗診斷學,2015(3):451-453.

Several Key Issues on Clinical Research Direction of Traditional Chinese Medicine Kidney Disease

Zhao Jing,Sun Wei
(Department of Nephrology,Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nanjing 210029,China)

Clinical research of traditional Chinese medicine(TCM)kidney disease is controversial for a long time due to the unclear clinical research direction.Based on the long-term TCM clinical practice of kidney disease,we proposed that the kidney disease should be simply divided into a composite type,which was easier for the research design and statistical analysis.It also improved the actual practical ability in the clinical research.In the treatment aspect,further research should be conducted on the application of warm medicine,method of eliminating wind-dampness,method of clearing heat,detoxify and removing dampness,the role of strengthening the body resistance,as well as the combination of therapeutic principle and its application time.Related Chinese herbal medicine research is a common breakthrough point.The clinical efficacy evaluation system should be further improved.In a word,TCM clinical research should be from the clinical demand and followed by problem-oriented design.The implementation should be systematic and step by step in order to improve the research level.

Kidney disease,traditional Chinese medicine,clinical research,regularity of syndrome types,therapy exploration,drug research,evaluation system

10.11842/wst.2017.07.009

R256.5

A

2016-10-17

修回日期：2017-06-19

＊ 江蘇省科技廳生命健康科技專項（編號：BL2012032）基于腎虛濕瘀理論延緩慢性腎臟病（ckd3期）進展中西醫(yī)優(yōu)化方案研究及推廣應用，負責人：孫偉；江蘇省中醫(yī)藥局中國中醫(yī)科學院江蘇分院開放課題（編號：FY201505）“益腎清利顆粒方”對慢性腎臟病2-3期患者血清肌酐水平影響的臨床觀察，負責人：趙靜；余承惠江蘇省名老中醫(yī)藥專家傳承工作室（蘇中醫(yī)科教【2016】6號），負責人：江燕；國家中醫(yī)藥管理局基地專項（編號：JDZX2015093）益腎清利、和絡泄?jié)岱ㄑ泳徛阅I臟病3期進展療效觀察，負責人：陳繼紅。

＊＊ 通訊作者：孫偉，本刊編委，教授，博士生導師，主要研究方向：中西醫(yī)結合腎臟病臨床。

（責任編輯：吳 朦，責任譯審：王 晶）