甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后指標的研究

張 科綜述 蔡 勇 劉志良審校

·綜述與講座·

甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后指標的研究

張 科綜述 蔡 勇 劉志良審校

甲狀腺微小乳頭狀癌；預(yù)后指標；臨床病理資料；免疫組化表達；BRAF基因突變

近年來，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcino-ma，PTC)發(fā)病趨勢呈全球化激增，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)所占比重逐漸上升[1]。甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指直徑≤1.0 cm、無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的PTC。一般認為PTMC的惡性程度較低，總體預(yù)后良好。但另一方面卻有極少數(shù)PTMC的臨床表現(xiàn)的乳頭狀癌，顯示出侵襲性的臨床病理特點，如伴有頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移(可巨大)及復(fù)發(fā)等，造成臨床治療方案的不統(tǒng)一及爭議[2]。

1 與預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素

1.1 年齡≤45歲

患者的年齡是評估甲狀腺癌臨床分期和預(yù)后的重要指標之一，一般認為年齡≤45歲的甲狀腺癌患者預(yù)后較好，但是在PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的研究中，低齡患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高于高齡患者。Lu等[3]在對1990例PTMC患者年齡與其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，年齡≤45歲的PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較年齡>45歲者更高，這兩者間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Zhang等[4]在對國內(nèi)1066例PTMC患者的研究中發(fā)現(xiàn)年齡≤45歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的最重要因素，這說明即使是預(yù)后較好的低齡PTMC患者也應(yīng)積極治療，以降低其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

1.2 病灶直徑≥5 mm

有大量研究表明病灶直徑與PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且以mm為單位進行了斷面分析。然而，基于不同腫瘤直徑分組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，各組研究所得出的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果卻不盡相同，這可能與入選研究病例不同有關(guān)[4]。Zhang等[5]通過對178例PTMC患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥6 mm的PTMC患者比腫瘤直徑<6 mm的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。Lee等[6]的研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥7 mm的PTMC患者比腫瘤直徑<7 mm的患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。而最近的一項關(guān)于PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的Meta分析結(jié)果表明，腫瘤直徑≥5 mm時，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)當PTMC的最大直徑≥0.7 cm時，更易出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移率為30.7%，而最大直徑<0.7 cm的PTMC轉(zhuǎn)移率僅為4.7%，提示對直徑≥0.7 cm的PTMC，行Ⅵ區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)是一種有效的治療方法[8]。

1.3 多發(fā)病灶及雙側(cè)病灶

Lombardi等[9]研究了933例PTMC病例，在就診時即發(fā)現(xiàn)為多灶性PTMC，其頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加了17.9倍。Ardito等[10]發(fā)現(xiàn)PTMC腫瘤的侵襲性行為與甲狀腺外包膜侵犯、腫瘤缺乏纖維性包膜、多灶性等相關(guān)。盡管對腫瘤最大徑、腫瘤多灶及腫瘤缺乏纖維性包膜等參數(shù)的預(yù)測價值的看法不全一致，但多數(shù)學(xué)者均注意到多灶性是腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要危險因素之一[11]。雙側(cè)PTMC是多灶性PTMC中的一種特殊類型，其生物學(xué)行為相較于單側(cè)多灶PTMC更具侵襲性，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險也更大[12]，這可能與雙側(cè)癌灶兩側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)之間存在交通支有關(guān)。

2 與預(yù)后相關(guān)的免疫組織化學(xué)標志物染色檢查

早期觀察發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的PTMC其獨特的免疫組織化學(xué)表型為p27表達的缺失及cyclin D1的高表達[2]。Nakamura等[13]在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例中發(fā)現(xiàn)E-cadherin的陽性表達率為78.5%，其在腫瘤浸潤邊界的表達明顯高于腫瘤中央部分，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中則腫瘤邊緣表達少見。提示E-cadherin的表達與侵襲性的邊界有關(guān)，具有內(nèi)在的惡性潛能，但轉(zhuǎn)移癌細胞或許經(jīng)歷了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化的過程。Kunavisamt等[14]觀察表明，上皮細胞黏附分子(EpCAM)在非轉(zhuǎn)移組呈強陽性表達，在轉(zhuǎn)移組則明顯變?nèi)?，說明EpCAM的表達缺失與PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。Kim等[15]觀察到COX2在PTMC組織中的表達最強，且在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者表達較陽性者高，而其在甲狀腺間變性癌組織中的表達率最低，認為COX2的表達可提示甲狀腺癌的早期階段。另有文獻報道較多的免疫組化標記物VEGF在腫瘤淋巴管生成中起重要作用，VEGF-C作為特異性的新生淋巴管刺激因子，可調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管生成及免疫應(yīng)答反應(yīng)，使淋巴管內(nèi)皮細胞免受血清的誘導(dǎo)凋亡作用，通過誘導(dǎo)淋巴管生成，增大了腫瘤細胞與淋巴管內(nèi)皮細胞的接觸面積，同時也可增強淋巴管的通透性，改變淋巴管內(nèi)皮細胞的黏附特性，調(diào)節(jié)某些細胞因子的表達等，從而有利于腫瘤細胞的遷移，促使腫瘤細胞侵襲[16]。檢測PTMC組織中VEGF-C的表達可以為篩選具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤、判斷高危易復(fù)發(fā)患者做參考，為手術(shù)范圍的選擇及進一步治療提供依據(jù)，對準確評估預(yù)后可能也是一項有意義的指標。

3 BRAF基因突變

BRAF基因突變是甲狀腺乳頭狀癌中最常見的遺傳學(xué)事件，其熱點突變?yōu)門1799A點突變。BRAF基因突變與甲狀腺腫瘤的侵襲性有關(guān)，包括腺體外侵犯，腫瘤進展、復(fù)發(fā)，淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移等[17]。Lin等[18]對61例PTMC患者行超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢，而后對標本行BRAF突變檢測來預(yù)測PTMC侵襲性的病理學(xué)特征，結(jié)果顯示BRAF突變與腫瘤多灶性、腺體外侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)受累以及腫瘤進展有關(guān)。其導(dǎo)致PTMC腫瘤侵襲性生長的機制可能與金屬蛋白酶組織抑制因子3、死亡相關(guān)蛋白激酶和視黃酸受體B2等腫瘤抑制基因的沉默密切相關(guān)[19]。由此可見，BRAF基因突變在PTMC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，并且可以用來預(yù)測PTMC的侵襲性、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者的預(yù)后。已有報道顯示PTMC中BRAF平均突變率為47.8%(29%～83%)，可見于77%的進展期及32%無進展期的PTMC病例[20]。BRAF突變狀態(tài)與PTMC大小、多灶、腺葉外浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及進展相關(guān)，已成為高特異性的診斷標志物及有價值的預(yù)后因子，并已在液基細胞學(xué)檢查標本中獲得成功，這為術(shù)前提示PTMC的生物學(xué)行為、支持侵襲性術(shù)式提供了依據(jù)[21]。

綜上所述，PTMC臨床病理學(xué)、診療與預(yù)后判斷等方面的觀察歷史由來已久，但其明顯增高的發(fā)病率及少數(shù)病例呈惡性經(jīng)過的現(xiàn)狀帶來的處理原則的爭議和挑戰(zhàn)，使得對PTMC的深入探索方興未艾。病理學(xué)檢查對PTMC在術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后診療策略的確定上都發(fā)揮著引領(lǐng)作用，若通過對患者臨床病理資料的收集、相關(guān)免疫組織化學(xué)標志物的檢查及BRAF基因突變的檢測等方法，能在大量PTMC病例中篩選出具有高危因素的病例，就能在以規(guī)范化為底線的前提下，盡可能追求治療個體化、個性化、精確化，使患者從治療中最大化受益。

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(編輯：甘 艷)

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

劉志良

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.054

R736.1

B

1001-5930(2017)01-0169-02

2016-10-07

2016-11-04)