高危非肌層浸潤性膀胱癌的治療進(jìn)展

平秦榕，王劍松，顏汝平，王海峰

(1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650101；2云南省泌尿外科研究所)

高危非肌層浸潤性膀胱癌的治療進(jìn)展

平秦榕1,2，王劍松1,2，顏汝平1,2，王海峰1,2

(1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650101；2云南省泌尿外科研究所)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤，高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的治療是目前臨床中的主要難點(diǎn)之一，早期診斷、個(gè)體化治療并加強(qiáng)隨訪對改善患者預(yù)后具有十分重要的意義。手術(shù)配合輔助性膀胱灌注治療是治療高危NMIBC的首選方案，手術(shù)治療包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)、經(jīng)尿道激光手術(shù)、Ⅱ期根治性膀胱切除術(shù)、光動(dòng)力學(xué)輔助TURBT和熒光膀胱鏡輔助TURBT等;輔助性膀胱灌注治療包括膀胱灌注免疫治療和膀胱灌注化療，術(shù)后膀胱灌注化療和免疫治療有利于改善高危NMIBC患者的預(yù)后水平，但在灌注治療中對于藥物、時(shí)機(jī)、療程、劑量的選擇目前尚存爭議。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，又涌現(xiàn)了基因治療、靶向治療等精準(zhǔn)治療手段。

膀胱癌；非肌層浸潤性膀胱癌；經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)；二次電切術(shù)；經(jīng)尿道激光手術(shù)；Ⅱ期根治性膀胱切除術(shù)；胱灌注治療

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)發(fā)病率居惡性腫瘤第9位，其中男性發(fā)病率居第6位，女性發(fā)病率在第10位之后，男女發(fā)病率之比為3∶1[1,2]。病理學(xué)上將膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌，NMIBC占70%～80%，20%～25%的NMIBC患者預(yù)后不良，可進(jìn)一步發(fā)展為肌層浸潤性膀胱癌[3]。CUA根據(jù)復(fù)發(fā)和進(jìn)展危險(xiǎn)因素不同將NMIBC分為低危、中危、高危[4]，高危NMIBC復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率高，早期診斷、個(gè)體化治療并加強(qiáng)隨訪對改善患者預(yù)后具有十分重要的意義[5]?，F(xiàn)將高危NMIBC的治療進(jìn)展情況綜述如下，旨在為此病的治療提供參考依據(jù)。

1 手術(shù)治療

1.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT) TURBT是NMIBC最為主要的診治手段，不僅能切取組織進(jìn)行病理學(xué)分期、分級，還可達(dá)到切除腫瘤的目的，具有創(chuàng)傷小、操作簡便、并發(fā)癥少、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)。傳統(tǒng)TURBT采用的單極電切，由于其工作原理限制，術(shù)中電流通過患者身體形成回路，易出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射，加之電切溫度較高，熱穿透損傷較大，容易并發(fā)膀胱穿孔。此外，由于術(shù)中采用無晶體溶液沖洗，易引發(fā)水中毒[6]。近年來，雙極等離子電切在臨床逐漸得以推廣應(yīng)用，其自帶電流回路，對人體電生理影響較小，術(shù)中較少引起閉孔神經(jīng)反射，凝固止血效果好，電切溫度較低，熱穿透損傷較小，使用生理鹽水作為灌注液，可有效降低手術(shù)并發(fā)癥[7]。多位學(xué)者指出，對于高危NMIBC單次行TURBT往往難以徹底切除腫瘤，首次電切術(shù)后短期內(nèi)行二次電切，不僅可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，還能進(jìn)一步提高病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確性[8,9]。EAU指南[10]建議如下情況應(yīng)在首次電切術(shù)后2～6周行二次電切：①首次TURBT未完整切除腫瘤；②首次電切所取標(biāo)本中病理檢查未見肌層組織；③高級別腫瘤；④T1期腫瘤。Divrik等[11]將142例T1期膀胱癌患者隨機(jī)分為兩組，74例在首次電切后2～6周內(nèi)行二次電切，術(shù)后接受絲裂霉素C膀胱灌注化療，其余68例在首次電切術(shù)后只接受絲裂霉素C灌注化療，隨訪6～48個(gè)月，結(jié)果顯示二次電切可使高危NMIBC的復(fù)發(fā)率由63.24%降至25.68%，進(jìn)展率由11.76%降至4.05%。

1.2 經(jīng)尿道激光手術(shù) 近年來，隨著激光手術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，使膀胱癌微創(chuàng)治療邁上了一個(gè)新的臺階。姜帥等[12]報(bào)道了一項(xiàng)鈥激光與雙極等離子電切治療NMIBC的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)雙極等離子電切組發(fā)生閉孔神經(jīng)反射26例(43.3%)、膀胱穿孔6例(10.0%)，而鈥激光組無閉孔神經(jīng)反射和膀胱穿孔發(fā)生，兩組比較，P<0.05；術(shù)后腫瘤危險(xiǎn)度評估，雙極等離子組低危23例、中危28例、高危9例，鈥激光組低危21例、中危31例、高危8例；術(shù)后3個(gè)月兩組復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；認(rèn)為雙極等離子與鈥激光治療NMIBC療效相當(dāng)，但鈥激光更適用于膀胱側(cè)壁腫瘤，且止血效果更佳，閉孔神經(jīng)反射和膀胱穿孔發(fā)生率更低，是治療NMIBC的一種安全、有效的手段。此外，目前已報(bào)道的還有2 μm銩激光、綠激光、釹激光等[13～15]，其在高危NMIBC的臨床治療中均取得了一定的效果，但激光手術(shù)易將腫瘤組織汽化破壞，影響后續(xù)病理學(xué)檢查的準(zhǔn)確性，且治療成本高，目前仍難以替代TURBT在高危NMIBC診治中的地位。

1.3 Ⅱ期根治性膀胱切除術(shù) 關(guān)于高危NMIBC患者行Ⅱ期根治性膀胱切除術(shù)的適應(yīng)證和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。EAU最新指南建議對于膀胱灌注卡介苗(BCG)治療失敗的患者，應(yīng)行Ⅱ期根治性膀胱切除術(shù)，進(jìn)展的高危NMIBC應(yīng)考慮采取根治性膀胱切除術(shù)[16]。國內(nèi)有學(xué)者[17]回顧性分析了70例NMIBC患者的臨床資料，所有患者均為TURBT聯(lián)合BCG治療后復(fù)發(fā)，行Ⅱ期根治性膀胱切除術(shù)，按腫瘤復(fù)發(fā)情況和二次手術(shù)時(shí)間不同分為早期膀胱全切組28例和延遲膀胱全切組42例，隨訪發(fā)現(xiàn)早期全切組和延遲全切組5年總體生存率無差異，早期全切組和延遲全切組5年腫瘤特異性生存率無差異，延遲全切組患者生活滿意度明顯高于早期全切組(P<0.05)，認(rèn)為在治療NMIBC時(shí)應(yīng)考慮患者生活質(zhì)量，優(yōu)先考慮采用TURBT聯(lián)合BCG灌注治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或浸潤時(shí)應(yīng)再行根治性膀胱全切術(shù)。對于高危NMIBC患者應(yīng)優(yōu)先選擇TURBT+BCG灌注化療，腫瘤進(jìn)展或浸潤時(shí)行Ⅱ期根治性膀胱全切術(shù)，至于全切應(yīng)該選擇早期全切還是晚期全切，應(yīng)在嚴(yán)格把握手術(shù)指征的前提下，綜合考慮患者意愿及其身體狀況，盡可能為患者制定個(gè)體化治療方案，在控制腫瘤進(jìn)展的同時(shí)盡可能改善患者生活質(zhì)量。

1.4 光動(dòng)力學(xué)治療(PDT) PDT的原理是在腫瘤細(xì)胞攝取光敏劑后，使用特定波長的激光照射激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的光敏劑，生成強(qiáng)活性的單態(tài)氧，單態(tài)氧和周圍的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)后產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，從而使腫瘤細(xì)胞變性壞死。PDT具有諸多優(yōu)點(diǎn)，如主要對腫瘤細(xì)胞造成損傷，對正常細(xì)胞影響?。还饷魟o毒性，安全性高；可同時(shí)與手術(shù)、放療和化療應(yīng)用，提高療效；不易產(chǎn)生耐藥性。Mariappan等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，共納入808例患者，370例患者Ⅰ期行光動(dòng)力學(xué)輔助TURBT，其中191例徹底切除腫瘤且成功保留逼尿肌，438例患者Ⅰ期行普通白光膀胱鏡輔助TURBT，其中155例徹底切除且成功保留逼尿肌，WL-TURBT組早期復(fù)發(fā)(二次電切病理證實(shí)復(fù)發(fā)或術(shù)后首次膀胱鏡檢查復(fù)發(fā))者明顯多于PDT-TURBT組，指出PDT-TURBT可有效降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。但該療法目前臨床應(yīng)用尚未普及，療效有待更多大樣本的隨機(jī)對照研究進(jìn)行實(shí)證。

1.5 熒光膀胱鏡 文獻(xiàn)報(bào)道，相對傳統(tǒng)的白光膀胱鏡，熒光膀胱鏡能提高TUR的完全切除率。Kausch等[19]發(fā)現(xiàn)，白光膀胱鏡下TURBT后二次TUR的腫瘤檢出率(25%～41%)明顯高于熒光膀胱鏡下TURBT后二次TUR(4.5%～16%)。Geavlete等[20]對比了72例熒光膀胱鏡下行TURBT與64例普通膀胱鏡下行TURBT的高危NMIBC患者早期腫瘤復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)熒光膀胱鏡下TURBT術(shù)后早期復(fù)發(fā)率(17.2%)明顯低于普通膀胱鏡下TURBT術(shù)后早期復(fù)發(fā)率(37%)，認(rèn)為熒光膀胱鏡可顯著降低高危NMIBC患者早期復(fù)發(fā)率。如懷疑存在腫瘤多發(fā)、原位癌或腫瘤病理分級較高時(shí)，可優(yōu)先考慮采用熒光膀胱鏡行TURBT，以降低術(shù)后腫瘤殘余率。

2 術(shù)后輔助性膀胱灌注治療

2.1 膀胱灌注免疫治療 免疫制劑灌入膀胱后，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，使細(xì)胞因子表達(dá)增加，單核細(xì)胞、粒細(xì)胞聚集，從而發(fā)揮其預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的作用。目前報(bào)道較多的治療高危NMIBC的免疫制劑主要為BCG和IFN。TURBT+BCG膀胱灌注是高危NMIBC的一線療法，但由于20%～40%的患者BCG灌注后無反應(yīng)，加之BCG灌注后常出現(xiàn)膀胱炎性反應(yīng)及全身毒副作用，在一定程度上限制了BCG的臨床應(yīng)用價(jià)值[21]。Cockerill等[22]認(rèn)為，對于BCG治療失敗后拒絕或不適合做根治性膀胱切除術(shù)的高危NMIBC患者，采用吉西他濱聯(lián)合絲裂霉素C治療可延長患者的無腫瘤復(fù)發(fā)生存期。

關(guān)于BCG維持灌注的最佳療程、劑量目前尚存爭議。Faba等[23]指出，高危NMIBC是BCG膀胱灌注免疫治療的絕對適應(yīng)證，TURBT術(shù)后應(yīng)采用BCG維持灌注至少1年。另有文獻(xiàn)[24]報(bào)道，BCG維持治療1、3年的不良反應(yīng)無顯著差異性；而術(shù)后5年無復(fù)發(fā)生存率，全劑量BCG維持治療3年組最高，1/3劑量維持治療1年組最低；BCG維持治療3年組和1年組的復(fù)發(fā)率有顯著差異性，認(rèn)為所有高危NMIBC患者都應(yīng)接受BCG維持治療，IFN僅在BCG治療失敗時(shí)考慮使用。高危NMIBC分化差，惡性度高，TURBT聯(lián)合BCG膀胱灌注免疫治療能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但目前國內(nèi)較少地區(qū)存有適用于膀胱灌注的卡介苗制劑，如何篩選BCG敏感的患者進(jìn)行針對性治療是目前研究的熱點(diǎn)。對于BCG治療失敗的患者，目前公認(rèn)的補(bǔ)救手段是盡早行根治性膀胱切除術(shù)，IFN或膀胱灌注化療難以取得滿意的補(bǔ)救效果，BCG聯(lián)合化療、多藥聯(lián)合化療或多手段綜合治療有望為BCG治療失敗的患者帶來新的曙光[25]。

2.2 膀胱灌注化療

2.2.1 即刻灌注 TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療能殺死術(shù)中脫落的腫瘤細(xì)胞和殘留于膀胱壁上的腫瘤細(xì)胞，可有效降低高危NMIBC的術(shù)后復(fù)發(fā)率[26]。指南[4]推薦所有NMIBC均應(yīng)在24 h內(nèi)完成即刻灌注，并強(qiáng)調(diào)高危NMIBC還應(yīng)在即刻灌注后接受誘導(dǎo)/維持膀胱灌注化療或免疫治療，以防止腫瘤細(xì)胞種植，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。傳統(tǒng)的膀胱灌注化療藥物包括絲裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星等，新型的膀胱灌注化療藥物包括吉西他濱、多西他賽等。一項(xiàng)Meta分析顯示，TURBT術(shù)后即刻單一灌注吡柔比星或表柔比星或絲裂霉素C，都能明顯延長患者的無復(fù)發(fā)生存期，但只有吡柔比星延緩了腫瘤的進(jìn)展[27]。另有文獻(xiàn)指出，除每年復(fù)發(fā)超過1次或EORTC復(fù)發(fā)評分≥5的患者，其余患者在術(shù)后即刻單一藥物灌注可有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但無明顯證據(jù)顯示即刻灌注可降低腫瘤進(jìn)展率，對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，即刻灌注可能會增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 誘導(dǎo)及維持灌注 高危NMIBC在即刻灌注治療后還需進(jìn)行誘導(dǎo)及維持治療，以降低腫瘤復(fù)發(fā)率。多數(shù)學(xué)者支持如有條件應(yīng)采用BCG灌注免疫治療，也有報(bào)道支持可選擇化療藥物維持治療。在Arends等報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究中，190例中高危NMIBC患者隨機(jī)分為絲裂霉素C治療組和BCG治療組，隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)，絲裂霉素C治療組的無復(fù)發(fā)生存率(81.8%)高于BCG治療組(64.8%)，認(rèn)為化療藥物維持治療是治療中高危NMIBC的一種安全、有效的方法。有學(xué)者回顧性分析了457例T1G3期膀胱癌患者的臨床資料，所有患者Ⅰ期行TURBT治療，術(shù)后281例接受膀胱灌注化療，176例同時(shí)接受靜脈化療和膀胱灌注化療，隨訪發(fā)現(xiàn)靜脈化療聯(lián)合膀胱灌注化療組的腫瘤復(fù)發(fā)率(19.9%)明顯低于單獨(dú)接受膀胱灌注化療組(36.7%)。靜脈化療聯(lián)合膀胱灌注化療組的腫瘤進(jìn)展率(2.3%)明顯低于單獨(dú)接受膀胱灌注化療組(10.6%)。研究結(jié)果提示TURBT術(shù)后采用靜脈化療聯(lián)合膀胱灌注化療具有更好的抗腫瘤效果，可為高危NMIBC的治療提供新的策略。

3 精準(zhǔn)治療

近年來，涌現(xiàn)了大量的新型膀胱灌注治療藥物，其中溶瘤重組腺病毒有望在高危NMIBC的灌注治療中表現(xiàn)出滿意的療效，但尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值?；蛑委?、靶向治療、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療是腫瘤學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的大勢所趨，但目前在膀胱癌治療方面的相關(guān)報(bào)道為數(shù)不多。有學(xué)者[28]收集了96例未合并原位癌的T1G3期膀胱癌患者TURBR術(shù)后的組織標(biāo)本，利用基因芯片對其中21例標(biāo)本(包括已進(jìn)展和尚未進(jìn)展)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)已進(jìn)展和尚未進(jìn)展T1G3期膀胱癌患者間共有1 294個(gè)基因存在表達(dá)差異，其中五個(gè)基因(ANXA10、DAB2、HYAL2、SCD1、MAP4K1)可用來預(yù)測T1G3期膀胱癌是否進(jìn)展，敏感性達(dá)79%，特異性達(dá)86%。目前，臨床上缺乏早期診斷和預(yù)測高危NMIBC復(fù)發(fā)的有效方法，進(jìn)一步研究膀胱癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，發(fā)掘新型的膀胱癌特異性腫瘤標(biāo)志物，從術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測、病情進(jìn)展評估和預(yù)后分析等多個(gè)方面著手，通過大量的基礎(chǔ)和臨床研究，將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，將為高危NMIBC的治療提供更為精準(zhǔn)、有效、多向的選擇。

綜上所述，二次電切術(shù)有利于降低高危NMIBC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，在嚴(yán)格把握適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，可依據(jù)患者情況予以二次電切。激光手術(shù)、光動(dòng)力學(xué)治療、熒光膀胱鏡輔助TURBT、靶向治療、基因治療等新型治療方法的應(yīng)用使高危NMIBC的治療更加微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化，但由于設(shè)備昂貴、治療成本高等原因，目前尚難以在國內(nèi)普及。膀胱灌注化療或免疫治療可在手術(shù)切除腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但在灌注治療中對于藥物、時(shí)機(jī)、療程、劑量的選擇目前尚存爭議。針對不同患者對不同藥物的敏感性采取個(gè)體化治療，聯(lián)合治療、序貫治療以及綜合治療有望為高危NMIBC的治療帶來新的突破。手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后輔助性膀胱灌注治療失敗后可考慮Ⅱ期行根治性膀胱全切術(shù)。尚沒有任何一種治療方案表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，TURBT+BCG膀胱灌注療法仍是治療高危NMIBC的首選。研究人員應(yīng)針對目前臨床難點(diǎn)，從分子、細(xì)胞、動(dòng)物、臨床等多個(gè)層面入手，進(jìn)一步研究膀胱癌的發(fā)病機(jī)制，努力實(shí)現(xiàn)膀胱癌的精準(zhǔn)診療；臨床醫(yī)師應(yīng)開展更多的大樣本隨機(jī)對照研究、循證研究、Meta分析等，綜合利用免疫學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)、外科學(xué)的診療技術(shù)，為高危NMIBC患者探索更為安全、有效、精準(zhǔn)的治療方案。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81460384，81660422)；云南省科技惠民計(jì)劃項(xiàng)目(2014RA067)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合專項(xiàng)(2014FZ031)；云南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(2014Z072)；昆明醫(yī)科大學(xué)2016年碩士研究生創(chuàng)新基金(2016S33)。

王海峰(E-mail： highphone@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.033

R737.14

A

1002-266X(2017)31-0104-04

2017-03-25)