口服珍菊降壓片致急性間質性腎炎的診斷與治療(附1例報告)

馬成俊，呂海琳，李坤，高延霞

(山東大學齊魯醫(yī)院(青島)，山東青島 266035)

口服珍菊降壓片致急性間質性腎炎的診斷與治療(附1例報告)

馬成俊，呂海琳，李坤，高延霞

(山東大學齊魯醫(yī)院(青島)，山東青島 266035)

目的 總結珍菊降壓片致急性間質性腎炎的診斷及治療方法。方法 對1例珍菊降壓片致急性間質性腎炎患者的臨床資料進行回顧性分析。結果 患者服用珍菊降壓片后出現(xiàn)肌酐升高、皮疹、嗜酸性粒細胞增多，骨髓細胞學檢查未見異常，超聲檢查顯示雙腎彌漫性腎實質損害聲像圖，血清免疫球蛋白E1 4 190.00 IU/mL，肌酐816 μmol/L。結論 珍菊降壓片致急性間質性腎炎患者臨床表現(xiàn)為服用珍菊降壓片后出現(xiàn)皮疹，嗜酸性粒細胞升高，肌酐明顯升高，超聲顯示腎臟病變；根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標并結合用藥史可確診。

珍菊降壓片；急性間質性腎炎；嗜酸性粒細胞；肌酐；皮疹

珍菊降壓片是復方降壓制劑，由珍珠層、野菊花、槐花米及鹽酸可樂寧、雙氫氯噻嗪等中西藥物配制而成的片劑，每片0.26 g，適用于各期各型高血壓患者，對原發(fā)性高血壓有較好的療效[1～3]。少數(shù)患者服用珍菊降壓片后有口干、多尿、乏力等現(xiàn)象，繼續(xù)服藥能逐漸適應和消失[3,4]。對氫氯噻嗪、可樂定、磺胺類藥物過敏者禁用；孕婦、哺乳期婦女禁用。無尿和嚴重腎功能減退或慢性腎功能障礙者、高尿酸血癥或有痛風病史者、嚴重肝功能損害者、高鈣血癥或低鈉血癥者、腦血管病者、冠狀動脈供血不足者、竇房結或房室結功能低下者、胰腺炎或交感神經(jīng)切除者、血栓閉塞性脈管炎患者、黃疸患者等慎用[4]。以往文獻[5～14]報道，服用珍菊降壓片常見不良反應有光敏性皮炎、藥疹，少數(shù)有電解質平衡紊亂、急性痛風性關節(jié)炎、血糖升高，但是鮮有其引起急性間質性腎炎的報道。2016年12月，我們收治了1例珍菊降壓片致急性間質性腎炎患者，現(xiàn)結合患者的臨床資料，分析該病的診斷及治療方法。

1 資料分析

患者男，45歲，2016年12月1日清晨服用珍菊降壓片1片，后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.5 ℃，伴畏寒、頭面部出現(xiàn)充血性皮疹，瘙癢，并逐漸擴散至全身。當?shù)蒯t(yī)院給予阿奇霉素、頭孢類藥物、利巴韋林、地塞米松等藥物靜滴4 d，效果欠佳，患者出現(xiàn)左側胸腔積液。轉診至山東省某醫(yī)院就診，給予開瑞坦、可樂必妥抗感染治療效果差，給予甲強龍靜滴后出現(xiàn)雙下肢浮腫、無尿，面部及全身皮疹脫屑，并出現(xiàn)嗜酸性粒細胞升高達33.4%，為明確病因診斷于12月21日轉入我院血液科，查骨髓細胞學未見異常，查血肌酐(SCr)816 μmol/L轉入我院腎內科。

入院后檢查：中年男性，有高血壓病史5年余，血壓最高達190/125 mmHg，間斷口服阿司匹林、利血平等藥物，血壓控制在140/80 mmHg左右，3年前曾患有結核性胸膜炎，已治愈。無糖尿病、冠心病病史，否認藥物過敏史，無輸血、吸煙史，飲酒約250 g/d，約20年。血壓136/84 mmHg，神志清，精神差，全身淺表淋巴結未及腫大，全身無黃染及蜘蛛痣。全身皮膚干燥，可見充血性皮疹，顏面部可見脫屑。雙眼瞼輕度水腫，雙肺呼吸音粗，可聞及少量干濕啰音。腹部平軟，移動性濁音+，腹部及雙下肢浮腫明顯。外院檢查：2016年12月9日：C反應蛋白(CRP)28.4 mg/L，谷丙轉氨酶(ALT)78 U/L，谷氨酰轉肽酶(GGT)344 U/L，谷氨酸脫氫酶(GLDH)25.5 U/L，尿素氮(BUN)12.4 mmol/L，SCr 399.30 μmol/L；12月10日：胸部CT平掃顯示左肺多發(fā)纖維灶，冠狀動脈廣泛鈣化；12月14日：ALT 68 U/L，GGT 178 U/L，GLDH 10.3 U/L；12月16日：WBC 18.75×109/L，嗜酸性粒細胞33.4%。

入院診斷：①嗜酸性粒細胞增多癥？②腎功能不全；③高血壓病(3級，高危)。

入院后行骨髓穿刺細胞學檢查，顯示嗜酸性粒細胞比值偏高，未見特殊病理細胞；12月21日：血清免疫球蛋白E1(IgE)4 190.00 IU/mL，CRP 33.80 mg/L，β2微球蛋白(β2-M)21.10 mg/L，ALT 26 U/L，GGT 97 U/L，GLDH 3.7 U/L，BUN 21.35 mmol/L，SCr 816 μmol/L，血尿酸577 μmol/L，二氧化碳結合力(CO2-CP)16.3 mmol/L，血清鈣(Ca2+)1.82 mmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)409 U/L，LDH1 131 U/L，余正常；12月26日：超聲檢查顯示雙腎彌漫性腎實質損害聲像圖(雙腎大小、形態(tài)正常，結構清晰，集合系統(tǒng)無分離，實質回聲增強)；12月27日：尿免疫球蛋白G 7.76 mg/L，尿微量白蛋白23.60 mg/L，尿α1球蛋白83.50 mg/L，β2-M 28.00 mg/L；12月28日：ALT 30 U/L，GGT 100 U/L，GLDH 2.6 U/L，BUN 7.70 mmol/L，Cr 120 μmol/L，CO2-CP 25.9 mmol/L，Ca2+2.18 mmol/L，WBC 5.22×109/L，中性粒細胞81.18%；淋巴細胞15.23%；嗜酸性粒細胞在正常范圍；血紅蛋白113.2g/L；12月29日：胸部CT顯示左下肺局限性炎癥，雙肺纖維灶，雙側腋窩及縱膈多發(fā)小淋巴結，雙側胸膜增厚，冠狀動脈鈣化。

根據(jù)該患者典型的臨床表現(xiàn)、病史及實驗室檢查，考慮該患者為藥物性急性間質性腎炎，且患者雙肺纖維灶，雙側胸膜增厚，故未再行腎穿刺活檢術。繼續(xù)給予糾正酸中毒、保護腎功能、糖皮質激素及抗感染、降壓等對癥支持治療5 d，患者尿量恢復至正常，皮疹、浮腫消褪。遂予以出院，半個月后復查腎功能及血常規(guī)。

2 討論

珍菊降壓片是臨床常用降壓藥，由珍珠層、野菊花、槐花米及鹽酸可樂寧、雙氫氯噻嗪等中西藥物配制而成的片劑。野菊花性味甘苦平，入肝肺腎三經(jīng)，具有清熱，祛風，明目，解毒效能；配合鹽酸可樂定通過血管運動中樞抑制交感神經(jīng)沖動傳遞而降壓，并具有降壓過程中不影響腎血流量及腎小球濾過率；聯(lián)合氫氯噻嗪的利尿劑及蘆丁的擴血管作用，更優(yōu)化平肝寧心，利水降壓的治療原則，具有降低血壓和改善高血壓自覺癥狀的作用，對各期各型高血壓均適用，對原發(fā)性高血壓有較好的療效。

珍菊降壓片不良反應較多，常見的不良反應有光敏性皮炎、藥疹、電解質紊亂、過敏性皮疹、急性痛風性關節(jié)炎、血糖升高等。珍菊降壓片致泌尿系統(tǒng)損傷罕見，目前鮮有其致急性間質性腎炎的報道。有報道[15,16]顯示，長期口服氫氯噻嗪致腎小管酸中毒，亦有氫氯噻嗪致急性肉芽腫性間質性腎炎的報道。查詢相關文獻資料，未見有珍珠層、野菊花、槐花米、鹽酸可樂寧單藥致急性間質性腎炎的報道。

結合本例患者的臨床資料，我們體會珍菊降壓片致急性間質性腎炎有以下特點：①用藥史明確，應用珍菊降壓片1片后出現(xiàn)癥狀；②臨床表現(xiàn)為SCr短時間內急劇升，幾天之內從399 μmol/L上升到816 μmol/L，尿量急劇減少，該患者并無急性或者慢性腎臟病歷史，服用改藥前尿量正常；③通過停藥觀察及對癥治療，該患者腎功能迅速恢復正常。所以本例患者珍菊降壓片相關性腎間質損害診斷成立。診斷藥物相關性腎病時，用藥史、臨床及實驗室檢查是診斷關鍵[17～19]，腎穿刺病理僅在診斷困難時，輔助診斷。該例患者發(fā)病初期在外院由于不明原因未行腎臟病理學檢查，入我科時因處于恢復期，根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷明確，向家屬溝通未果，未能行腎臟穿刺活檢術。

藥物過敏引起的急性間質性腎炎與免疫反應有關。臨床癥狀的出現(xiàn)與接觸藥物的時間不定。一般病情與腎損害的程度與用量無關，病情輕重亦不同。一般用藥后發(fā)生一過性急性腎功能減退的癥狀，20%病例出現(xiàn)少尿，同時伴不明原因的發(fā)熱、皮疹、關節(jié)疼及淋巴結腫大等過敏癥狀。血中嗜酸性粒細胞明顯增高者占80%，部分病例可見血中免疫球蛋白IgE升高。治療首先停用過敏藥物，配合腎上腺皮質激素治療，多于數(shù)周內見腎功能逐漸恢復正常。治療關鍵是早診斷，及時停藥，?？墒鼓I功能減退逆轉[17]。

腎臟是排泄水溶性物質的器官，腎小管重吸收99%的水分后，如果水溶性藥物或其代謝產(chǎn)物不被重吸收，其尿液濃度可達血漿濃度的100倍，所以水溶性藥物或其代謝產(chǎn)物容易引起腎損害;藥物腎損害的危險因素包括老年、脫水、基礎腎臟病、高血壓、血清電解質異常、心衰竭、肝功能障礙等[20]。珍菊降壓片相關性急性間質性腎炎的機制不明，很可能與其他藥物造成的急性間質性腎炎相似，即腎臟血流量大，約占心搏量的1/4，通過的藥物量相對較多；腎小管對藥物的分泌和重吸收作用，導致藥物在腎臟的富集；逆流倍增機制使腎髓質和乳頭部藥物濃度顯著增高，易于發(fā)生損害；腎小管的酸化過程，可影響某些藥物的溶解度，易于發(fā)生藥物沉積；腎內毛細血管非常豐富，易于發(fā)生抗原抗體免疫復合物沉積。腎小管上皮細胞內溶酶體酶釋放或線粒體功能受抑制、自由基-反應性氧代謝產(chǎn)物蓄積、藥物沉積致腎小管梗阻、橫紋肌溶解癥致腎小管-間質損傷等，造成中毒性腎小管壞死[21]。中藥性腎損害途徑：①過量服用或用法不當導致腎臟低灌注引起腎損害；②中藥所含毒素導致腎小管或腎血管損傷，繼而發(fā)生腎間質炎癥與纖維化；③中藥導致全身過敏反應，從而引起急性過敏性間質性腎炎[20]。從臨床化驗及病理學檢查證實本例患者自身體液免疫參與發(fā)病，故在應用糖皮質激素，同時改善微循環(huán)、提供足夠的能量及對癥支持治療，使患者最終恢復。

[1] 周卉,徐金軍.復方珍菊降壓片治療高血壓臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2015,11(15):118-119.

[2] 馮佩明,王曉巖,劉洋洋,等.硝苯地平對原發(fā)性高血壓患者血管內皮功能的影響[J].山東醫(yī)藥,2011,51(25):72-73.

[3] 國家醫(yī)藥管理總局醫(yī)藥工業(yè)情報中心站.新藥介紹Ⅳ[M].化學工業(yè)出版社,1982:458-459.

[4] 陳德興.中成藥學[M].上?？茖W技術出版社,2009:7.

[5] 曉文.關注珍菊降壓片的用藥風險[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2013,29(13):17.

[6] 易釗旭.基于文獻計量分析的珍菊降壓片的臨床安全性評估[J].中醫(yī)藥導報,2013,19(10):81-82.

[7] 端木德,李志民.珍菊降壓片引起光敏性皮炎16例分析[J].福建醫(yī)藥雜志,2001,23(2):84-85.

[8] 周平玉,楊連娟,陸?？?等.珍菊降壓片所致光敏性藥疹的臨床研究[J].中華皮膚科雜志,2007,40(12):746-747.

[9] 詹旭輝.珍菊降壓片致光毒性藥疹七例[J].中華皮膚科雜志,2006,39(9):517.

[10] 傅其濤,王慎鴻,陳華.珍菊降壓片致藥疹1例[J].中國現(xiàn)代應用藥學雜志,2002,19(4):264.

[11] 許瑞凌,彭建春,汪瑾.珍菊降壓片致嚴重電解質紊亂并誤診1例[J].醫(yī)藥導報,2007,26(6):686.

[12] 黃繼勇,張燕.珍菊降壓片致急性痛風性關節(jié)炎一例[J].實用臨床醫(yī)學,2008,9(9):43.

[13] 謝家駿,周廣興,喬正東,等.珍菊降壓片中西藥配伍減毒機制[J].中成藥,2015,37(8):1633-1641.

[14] 楊毓英.不合理用藥分析200例[M].上海科學技術出版社,1992:2.

[15] 王群,吳春玲.以遠端腎小管酸中毒為主要表現(xiàn)的干燥綜合征11例報告[J].山東醫(yī)藥,2004,44(35):33-34.

[16] 封寶紅,吳紅赤.利尿劑致腎損害的研究進展[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2014,15(2):171-173.

[17] 王海燕.腎臟病學[M].3版.人民衛(wèi)生出版社,2008:8.

[18] Lau L, Al-Ismaili Z, Harel-Sterling M, et al. Serum cystatin C for acute kidney injury evaluation in children treated with aminoglycosides[J]. Pediatr Nephrol, 2017,32(1):163-171.

[19] Choudhury D. Acute kidney injury: current perspectives[J]. Postgrad Med, 2010,122(6):29-40.

[20] 錢桐蓀.腎臟病學[M].3版.華夏出版社,2001:7.

[21] 高瑞通,鄭法雷.藥物性腎損害[J].中國實用內科雜志,2011,31(2):94-96.

高延霞(E-mail: gaoyanxia31@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.015

R692.3

B

1002-266X(2017)31-0052-03

2017-04-28)