孟魯斯特/氯雷他定聯(lián)合療法對變應(yīng)性鼻炎的薈萃分析

黃鑫梅，張艷慧，鄭沙盟

（1.金華市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 金華 321017；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

·綜述·

孟魯斯特/氯雷他定聯(lián)合療法對變應(yīng)性鼻炎的薈萃分析

黃鑫梅1，張艷慧1，鄭沙盟2

（1.金華市中醫(yī)醫(yī)院，浙江 金華 321017；2.浙江省中醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

孟魯司特/氯雷他定（montelukast/loratadine，M/L）聯(lián)合療法已被廣泛用來改善變應(yīng)性鼻炎患者的臨床癥狀，但是M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥療法仍存在爭論。本文采用薈萃分析評價M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥療法，并從鼻部癥狀評分，生活質(zhì)量問卷評分，夜間癥狀評分三方面進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在改善鼻部癥狀方面，M/L聯(lián)合療法優(yōu)于孟魯司特或氯雷他定單藥療法，但是在改善生活質(zhì)量和夜間癥狀方面，M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥治療需進(jìn)一步研究證實。

孟魯斯特；氯雷他定；變應(yīng)性鼻炎；薈萃分析

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種由過敏原引起的鼻黏膜炎癥的常見疾病[1]，可以引起患者鼻塞、流涕、瘙癢等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。目前治療AR的方案較多，臨床研究已證實，第二代抗組胺藥與白三烯受體阻斷劑可顯著改善AR患者的臨床癥狀，但仍有部分患者病情難以控制，臨床上為了更好地控制AR癥狀，常采取聯(lián)合用藥，其中孟魯斯特與氯雷他定是常用的聯(lián)合療法之一。從理論上，孟魯司特/氯雷他定（montelukast/ loratadine，M/L）聯(lián)合使用效果可能優(yōu)于單藥使用，已有較多研究評價M/L聯(lián)合療法與單藥療法的療效，但是結(jié)論仍然未達(dá)成一致。本文擬采用薈萃分析，綜合比較M/L聯(lián)合療法與單藥療法在AR患者中的療效，以期為臨床用藥策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 本文檢索了Cochrane數(shù)據(jù)庫，MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫，采用以下檢索詞：rhinitis，allergic，montelukast，loratadine，檢索截止日期為2016年9月30日，所有關(guān)于M/L聯(lián)合療法治療AR的研究均納入初步檢索范圍，并且手工檢索了納入研究的參考文獻(xiàn)以避免遺漏。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機對照研究；（2）干預(yù)方式：M/L聯(lián)合療法與單藥治療的比較；（3）結(jié)果：鼻部癥狀評分（Total nasal symptom score，TNSS），生活質(zhì)量問卷評分 （Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，RQLQ），夜間癥狀評分（Nighttime Symptom Score，NSS），如數(shù)據(jù)缺失，則聯(lián)系相關(guān)作者獲取數(shù)據(jù)，但僅成功獲取1項研究的缺失數(shù)據(jù)；（4）因中文文獻(xiàn)相關(guān)研究報道不多，且Jadad評分較低，本文未予納入。

1.2 文獻(xiàn)納入與采集 文獻(xiàn)納入、采集及核對由2名參與者獨立完成并交叉核對，如遇分歧則討論解決。采集以下數(shù)據(jù)，包括研究設(shè)計方法、發(fā)表時間、患者年齡、干預(yù)藥物劑量/時間、結(jié)果和Jadad評分。本文采用Jadad評分量表[2]，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估，包括隨機化、雙盲和退出/丟失，分值為1~5分。分值越高提示研究質(zhì)量越好，1~2分提示研究質(zhì)量欠佳。本文主要終點是TNSS，包括鼻塞、流涕、瘙癢和噴嚏等4個癥狀，積分越高提示癥狀越嚴(yán)重，因各研究總分值不一致，本文采用最高分值的百分比進(jìn)行分析。次要終點為生活質(zhì)量問卷評分RQLQ和NSS，RQLQ包括7個指標(biāo)：活動、睡眠、鼻部癥狀、眼部癥狀、非鼻/非眼部癥狀、活動情況和情緒，較高的分值提示生活質(zhì)量較差；NSS由3部分組成：難以入睡、夜間覺醒以及鼻塞情況，0分表示無癥狀，3分為癥狀最嚴(yán)重。因為相關(guān)納入研究結(jié)論數(shù)據(jù)表示方式不一致，為了增加可比性，本文統(tǒng)一采用了變化值（結(jié)果值減去基線值）進(jìn)行分析。其中一項納入的研究[3]包含了2個臨床試驗。在3項研究[4-6]中，變化值的標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)結(jié)果和基線值的標(biāo)準(zhǔn)差計算得到。在其他納入研究中，變化值標(biāo)準(zhǔn)差由95%的置信區(qū)間的推斷而來。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)[7]未采用。上述所有的推算公式均來自Cochrane手冊。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本文中對于連續(xù)變量計算其加權(quán)均數(shù)差（固定效應(yīng)模型）和95%的置信區(qū)間。對于二分類變量采用Mantel-Haenszel計算比值比和95%置信區(qū)間。如果檢測到顯著異質(zhì)性（P＜0.1），則先嘗試分析異質(zhì)性的可能原因，采用分層分析或選擇隨機效應(yīng)模型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有的統(tǒng)計分析采用RevMan 5.1完成。

2 結(jié)果

初始檢索得到526篇研究，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要后504篇被排除，剩余22篇。經(jīng)全文評估后，又排除12篇，包括2項非隨機對照試驗[8-9]，6項交叉試驗[10-15]（其中4項[10-11，13-14]為同一臨床研究），3項研究僅單次劑量治療[16-18]，1項研究數(shù)據(jù)不足[19]。最終10篇研究符合標(biāo)準(zhǔn)納入，其中1項納入的研究[3]包含了2個臨床試驗，表示為 Lu 2009a和Lu 2009b。所有納入研究均發(fā)表于2000～2013年；治療時間為14～50天。在方法學(xué)質(zhì)量評分方面，1項研究[6]使用隨機、單盲方法，Jadad評分為1分。其他的研究Jadad評分在3～5分，詳見表1。

表1 納入研究的臨床特征

2.1 TNSS評分 M/L組與孟魯司特組 （MD=-0.05，-0.07～-0.03，95%CI，圖1）、氯雷他定組（MD =-0.03，-0.05～-0.01，95%CI，圖2）和安慰劑（MD =-0.10，0.12～-0.08，95%CI，圖3）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 RQLQ評分 M/L組與孟魯司特組 （MD= 0.12，-0.26 0.01，95%CI，圖4）、氯雷他定組（MD =0.10，-0.23～0.02，95%CI，圖4）相比有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與安慰劑組相比，M/L可明顯降低 RQLQ評分（MD=-0.45，-0.59～-0.32，95%CI，圖5），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.001）。

2.3 NSS評分 M/L組與孟魯司特組（MD=0.01，-0.12～0.09，95%CI，圖6）、氯雷他定組 （MD= 0.07，-0.17～0.03，95%CI，圖6）相比有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 M/L聯(lián)合療法與孟魯斯特（M）TNSS比較（TNSS數(shù)值表示為最大值的百分?jǐn)?shù)）

圖2 M/L聯(lián)合療法與氯雷他定（L）TNSS比較（TNSS數(shù)值表示為最大值的百分?jǐn)?shù)）

圖3 M/L聯(lián)合療法與安慰劑（P）TNSS比較

圖4 M/L聯(lián)合療法與單藥療法（M或L）RQLQ比較

圖5 M/L聯(lián)合療法與安慰劑（P）RQLQ比較

圖6 M/L聯(lián)合療法與單藥療法（M或L）NSS比較

3 討論

AR的治療方案較多，但臨床上仍有部分患者病情難以控制，為了更好地控制AR癥狀，常采取聯(lián)合用藥方案。目前較多研究評估了聯(lián)合使用抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑對AR患者的療效，但是由于研究樣本量、方式以及干預(yù)藥物類型的不同等原因，尚未達(dá)成一致的結(jié)論。有研究指出在控制AR鼻部癥狀方面，聯(lián)合療法（M/L[15]，孟魯司特和非索非那定[21]）和單藥治療（非索非那定）之間并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，而另外2個交叉研究[3，22]指出M/L聯(lián)合療法在改善鼻癥狀方面優(yōu)于單藥治療，提示不同的藥物組合對于AR可能具有不同的效果。另外，檢索還發(fā)現(xiàn)目前已有3項綜述[23-25]通過薈萃分析比較了AR聯(lián)合療法與單藥療法，但是均將不同的抗組胺藥合并在一起，包括氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定，由于上述研究已指出不同聯(lián)合療法對AR可能具有不同效果，因此此類合并可能會加大薈萃分析的異質(zhì)性。而且在這3項綜述中，只有1項綜述[25]提示聯(lián)合療法在改善鼻部癥狀方面優(yōu)于單藥治療。

為了明確M/L聯(lián)合療法是否優(yōu)于單藥治療，本文從日間鼻部癥狀、生活質(zhì)量、夜間癥狀等3方面比較兩者療效，以期為臨床用藥提供循證學(xué)依據(jù)。

本文納入的10篇研究中僅有2篇[3，22]研究表明在改善鼻部癥狀方面，M/L聯(lián)合療法優(yōu)于孟魯斯特或氯雷他定。而本次薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論與孟魯斯特還是氯雷他定單藥治療相比，M/L聯(lián)合療法均可以明顯改善鼻部癥狀（P＜0.001），這可能與組胺和白三烯在AR發(fā)病過程中不同的作用機制相關(guān)。研究[26-27]指出，在AR炎癥反應(yīng)中，組胺異常分泌往往可以引起鼻部分泌物增多，瘙癢和噴嚏，但只有在較高濃度時才會引起鼻塞，而白三烯分泌增多可刺激杯狀細(xì)胞分泌粘液，減弱纖毛清除功能，從而引起鼻塞等癥狀。因此，理論上M/L聯(lián)合療法在改善鼻部癥狀方面可能具有協(xié)同效應(yīng)，與本次薈萃分析結(jié)果相符。而近期發(fā)表的一篇綜述[28]提示在改善日間鼻部癥狀方面，M/L聯(lián)合療法可能優(yōu)于孟魯斯特，但與氯雷他定相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，該結(jié)論可能與該綜述納入研究數(shù)目較少有關(guān)。

本文納入的研究中，3篇[3，22，29]進(jìn)行了M/L聯(lián)合療法和單藥治療在改善AR患者生活質(zhì)量上的比較，其中Lu[3]2009a指出，相比于孟魯司特或氯雷他定單藥治療，可更好地改善生活質(zhì)量。本文發(fā)現(xiàn)，M/ L聯(lián)合療法與孟魯斯特或者氯雷他定相比，均可明顯降低RQLQ評分，但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（圖4）。但是，圖4提示，如將兩組單藥療法合并，M/L聯(lián)合療法與單藥療法的整體效應(yīng)差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可能由于RQLQ評分中不僅包括鼻部癥狀，也包括了眼部癥狀、非鼻/非眼部癥狀、活動和睡眠等，M/L聯(lián)合療法可以明顯改善鼻部癥狀，在RQLQ其他方面作用可能與單藥療法無差異。但考慮在兩組合并研究的過程中重復(fù)使用了相同數(shù)據(jù)，可能存在嚴(yán)重偏倚，故該結(jié)論需進(jìn)一步研究證實。

在改善夜間癥狀方面，僅2篇[22，29]研究納入了本次分析，提示M/L聯(lián)合療法與孟魯斯特或氯雷他定方面無統(tǒng)計學(xué)差異。此外，另有3篇[6，30-31]研究比較了M/L聯(lián)合療法與抗組胺療法對夜間癥狀的療效，但均提示無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，Lu[3]2009指出在改善復(fù)合癥狀 （包括白天鼻部癥狀、夜間癥狀）方面，M/L聯(lián)合療法優(yōu)于孟魯斯特，與一項綜述[28]結(jié)論相同。本文認(rèn)為，NSS包括難以入睡、夜間覺醒以及鼻塞三方面，而孟魯斯特與氯雷他定并無明顯中樞鎮(zhèn)靜作用，根據(jù)本次薈萃分析及相關(guān)研究，M/L聯(lián)合療法在改善夜間癥狀方面并不優(yōu)于單藥治療；但因復(fù)合癥狀中包括了日間鼻部癥狀，而Lu 2009樣本量也相對較大，故Lu 2009及上述綜述得出了相反結(jié)論。因此，根據(jù)現(xiàn)階段研究尚不能表明M/L聯(lián)合療法在改善夜間癥狀方面優(yōu)于單藥治療。具體有待于大樣本證實。

在不良反應(yīng)方面，已有相關(guān)研究指出孟魯斯特或氯雷他定治療均可能引起頭痛、口干等不良反應(yīng)，但均無統(tǒng)計學(xué)差異，與Prenner等[32]報道結(jié)論相符。本文3篇研究[3，22，29]記錄了不良反應(yīng)，包括頭痛、口干、疲勞等，但其中大部分為輕度或自限性，由于數(shù)據(jù)不足本文未對此進(jìn)行分析。

由于納入研究的報道數(shù)據(jù)多樣化，本文也存在一些局限性。首先，在評估生活質(zhì)量問卷和夜間癥狀方面，只有2篇[22，29]研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，雖結(jié)論提示無統(tǒng)計學(xué)差異，但仍需進(jìn)一步研究證實。其次，由于不同藥物組合對改善AR癥狀效果不一，為了減少異質(zhì)性，本文只納入了M/L聯(lián)合療法，另外不同的組合被排除在外，對這些不同藥物組合（比如孟魯斯特和左西替利嗪，孟魯司特和非索非那定）尚需進(jìn)一步的研究以明確療效。

總之，M/L聯(lián)合療法較之單藥療法可改善AR患者的鼻部癥狀，但對于生活質(zhì)量及夜間癥狀的改善，目前尚認(rèn)為M/L聯(lián)合療法與單藥療法無明顯差異，還需大樣本臨床試驗證實。

[1] Van Cauwenberge P，Bachert C，Passalacqua G，et al.Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis.European Academy of Allergology and Clinical Immunology.Allergy，2000，55（2）:116

[2] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary. Controlled clinical trials，1996，17（1）:1

[3] Lu S，Malice MP，Dass SB，et al.Clinical studies of combination montelukast and loratadine in patients with seasonal allergic rhinitis.The Journal of asthma:official journal of the Association for the Care of Asthma，2009，46（9）:878

[4] Hung CH，Hua YM，Hsu WT，et al.Montelukast decreased exhaled nitric oxide in children with perennial allergic rhinitis.Pediatrics international:official journal of the Japan Pediatric Society，2007，49（3）:322

[5] Moinuddin R，deTineo M，Maleckar B，et al.Comparison of the combinations of fexofenadine-pseudoephedrine and loratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergic rhinitis.Annals of allergy，asthma&immunology:official publication of the American College of Allergy，Asthma，& Immunology，2004，92（1）:73

[6] Pullerits T，Praks L，Ristioja V，et al.Comparison of a nasal glucocorticoid，antileukotriene，and a combination of antileukotriene and antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis.The Journal of allergy and clinical immunology，2002，109（6）:949

[7] Saengpanich S，deTineo M，Naclerio RM，et al.Fluticasone nasal spray and the combination of loratadine and montelukast in seasonal allergic rhinitis.Archives of otolaryngology—head&neck surgery，2003，129（5）:557

[8] Cingi C，Oghan F，Eskiizmir G，et al.Desloratadine-montelukast combination improves quality of life and decreases nasal obstruction in patients with perennial allergic rhinitis. International forum of allergy&rhinology，2013，3（10）:801

[9] Cingi C，Oghan F，Eskiizmir G，et al.Health-related quality of life and prognostic value of acoustic rhinometry in patients with perennial allergic rhinitis treated with fix combination of montelukast plus desloratadine.World Allergy Organization Journal，2012，5:98

[10]Ciebiada M，Barylski M，Gorska Ciebiada M.Nasal eosinophilia and serum soluble intercellular adhesion molecule 1 in patients with allergic rhinitis treated with montelukast alone or in combination with desloratadine or levocetirizine.American journal of rhinology&allergy，2013，27（2）:e58

[11]Ciebiada M，Gorska-Ciebiada M，Barylski M，et al.Use of montelukast alone or in combination with desloratadine or levocetirizine in patients with persistent allergic rhinitis.American journal of rhinology&allergy，2011，25（1）:e1

[12]Moskovljevic J，Zivkovic M.Treatment of persistent allergic rhinitis with montelukast with desloratadine or levocetirizine. Allergy:European Journal of Allergy and Clinical Immunology，2010，65:153

[13]Ciebiada M，Ciebiada MG，Kmiecik T，et al.Quality of life in patients with persistent allergic rhinitis treated with montelukast alone or in combination with levocetirizine or desloratadine.Journal of investigational allergology&clinical immunology，2008，18（5）:343

[14]Ciebiada M，Gorska-Ciebiada M，DuBuske LM，et al.Montelukast with desloratadine or levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis.Annals of allergy，asthma& immunology：official publication of the American College of Allergy，Asthma，&Immunology，2006，97（5）:664

[15]Wilson AM，Orr LC，Coutie WJ，et al.A comparison of once daily fexofenadine versus the combination of montelukast plus loratadine on domiciliary nasal peak flow and symptoms in seasonal allergic rhinitis.Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology，2002，32（1）:126

[16]Horak F，Zieglmayer P，Zieglmayer R，et al.Onset of action of loratadine/montelukast in seasonal allergic rhinitis patients exposed to grass pollen.Arzneimittel-Forschung，2010，60（5）:249

[17]Day JH，Briscoe MP，Ratz JD，et al.Onset of action of loratadine/montelukast in seasonal allergic rhinitis subjects exposed to ragweed pollen in the Environmental Exposure Unit. Allergy and asthma proceedings:the official journal of regional and state allergy societies，2009，30（3）:270

[18]Day JH，Briscoe MP，Ratz JD，et al.Efficacy of loratadinemontelukast on nasal congestion in patients with seasonal allergic rhinitis in an environmental exposure unit.Annals of allergy，asthma&immunology:official publication of the American College of Allergy，Asthma，& Immunology，2009，102（4）:328

[19]Ciprandi G，Tosca MA，Milanese M，et al.Antihistaminesadded to an antileukotriene in treating seasonal allergic rhinitis:histamine and leukotriene antagonism.European annals of allergy and clinical immunology，2004，36（2）:67，2

[20]Yamamoto H，Yamada T，Sakashita M，et al.Efficacy of prophylactic treatment with montelukast and montelukast plus add-on loratadine for seasonal allergic rhinitis.Allergy and Asthma Proceedings，2012，33:17

[21]Lee DK，Jackson CM，Soutar PC，et al.Effects of single or combined histamine H1-receptor and leukotriene CysLT1-receptor antagonism on nasal adenosine monophosphate challenge in persistent allergic rhinitis.British journal of clinical pharmacology，2004，57（6）:714

[22]Meltzer EO，Malmstrom K，Lu S，et al.Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis:a randomized，placebo-controlled clinical trial.The Journal of allergy and clinical immunology，2000，105（5）:917 [23]Rodrigo GJ，Yanez A.The role of antileukotriene therapy in seasonal allergic rhinitis:a systematic review of randomized trials.Annals of allergy，asthma&immunology:official publication of the American College of Allergy，Asthma，& Immunology，2006，96（6）:779

[24]Grainger J，Drake-Lee A.Montelukast in allergic rhinitis:a systematic review and meta-analysis.Clinical otolaryngology: official journal of ENT-UK;official journal of Netherlands Society for Oto-Rhino-Laryngology&Cervico-Facial Surgery，2006，31（5）:36

[25]Wilson AM，O'Byrne PM，Parameswaran K.Leukotriene receptor antagonists for allergic rhinitis:a systematic review and meta-analysis.The American journal of medicine，2004，116（5）:338

[26]Kurowski M，Kuna P，Gorski P.Montelukast plus cetirizine in the prophylactic treatment of seasonal allergic rhinitis:influence on clinical symptoms and nasal allergic inflammation. Allergy，2004，59（3）:280

[27]Steinhilber D，Hofmann B.Recent advances in the search for novel 5-lipoxygenase inhibitors.Basic&clinical pharmacology&toxicology，2014，114（1）:70

[28]陸憶殷，程雷.白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療變應(yīng)性鼻炎的薈萃分析.中國耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2014，49（8）:659

[29]Nayak AS，Philip G，Lu S，et al.Efficacy and tolerability of montelukast alone or in combination with loratadine in seasonal allergic rhinitis:a multicenter，randomized，doubleblind，placebo-controlled trial performed in the fall.Annals of allergy，asthma&immunology:official publication of the American College of Allergy，Asthma，& Immunology，2002，88（6）:592

[30]Prenner B，Anolik R，Danzig M，et al.Efficacy and safety of fixed-dose loratadine/montelukast in seasonal allergic rhinitis:effects on nasal congestion.Allergy and asthma proceedings:the official journal of regional and state allergy societies，2009，30（3）:263

[31]Watanasomsiri A，Poachanukoon O，Vichyanond P.Efficacy of montelukast and loratadine as treatment for allergic rhinitis in children.Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology，2008，26（2-3）:89

[32]Prenner BM，Lu S，Danzig MR.Safety of fixed-dose loratadine/montelukast in subjects with allergic rhinitis.Allergy and asthma proceedings:the official journal of regional and state allergy societies，2010，31（6）:4