胃肝樣腺癌的臨床病理特征及免疫表型

朱秀，吳偉，程國平，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310032）

胃肝樣腺癌的臨床病理特征及免疫表型

朱秀，吳偉，程國平，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310032）

目的探討胃肝樣腺癌（HAS）患者的臨床病理特征、免疫表型，以提高對該病的診斷水平。方法回顧性分析13例HAS患者的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征、免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果及相關(guān)治療，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行探討。結(jié)果13例HAS鏡下腫瘤由肝樣分化伴或不伴普通腺癌區(qū)組成。肝樣分化區(qū)似典型肝細(xì)胞（HCC）的組織學(xué)特點。免疫表型：13例HAS中Gly3、AAT表達(dá)均為陽性，10例表達(dá)AFP，9例表達(dá)Hepa，12例表達(dá)CK19，10例表達(dá)CDX2。結(jié)論HAS是一種少見的特殊類型胃癌，組織學(xué)形態(tài)及免疫與HCC相似，Gly3、AAT、CDX2、CK19可以結(jié)合臨床相關(guān)檢查作為診斷HAS的依據(jù)。血清AFP水平可作為評估HAS患者手術(shù)效果和隨訪監(jiān)測的指標(biāo)。

胃肝樣腺癌；甲胎蛋白；臨床病理；治療

胃肝樣腺癌（adenocarcinoma of stomach，HAS）是一種非常少見的惡性腫瘤，其原發(fā)于胃，形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)特征與肝細(xì)胞肝癌相似。由于HAS的發(fā)病率較低，國內(nèi)報道較少，且患者的臨床特征及影像學(xué)特異性較差，易誤診或漏診。本研究報道13例HAS患者臨床病理特點、免疫表型及相關(guān)治療，以提高對該腫瘤的認(rèn)識及診斷水平。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇浙江省腫瘤醫(yī)院2006年1月~2016年1月診斷的13例HAS，均為手術(shù)病例。13例中男12例，女1例；年齡56～74歲，平均（63± 2）歲。9例主訴胃部不適，3例黑便，1例體檢發(fā)現(xiàn)AFP升高。其中9例就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胃鏡活檢均提示為腺癌后就診本院。12例術(shù)前行血清AFP檢測，AFP均升高 （47.47~12867.09ng/mL），其中 4例CEA、Ca199也不同程度的升高。術(shù)后10例檢測AFP，均顯著降低，其中4例術(shù)后肝臟、脾臟轉(zhuǎn)移時血中AFP升高，超出正常范圍。胃鏡檢查顯示3例腫瘤位于賁門部，2例位于胃體小彎側(cè)，2例位于胃竇，6例位于胃體、胃竇。腫瘤最大徑4～12cm。

1.2 病理學(xué)檢查 13例術(shù)后根治標(biāo)本均確診為胃肝樣腺癌。在光鏡下，3例HAS由肝樣分化區(qū)域和普通腺癌區(qū)域組成，兩者存在移行（圖1）。10例全部由肝樣分化區(qū)組成，部分患者分化差，部分區(qū)伴大片壞死。普通腺癌區(qū)域中腫瘤細(xì)胞排列成腺管狀，細(xì)胞呈多邊形、核大、核仁明顯。肝樣分化區(qū)域中腫瘤細(xì)胞排列成巢狀或梁狀，細(xì)胞質(zhì)豐富，核大深染，可見巨核和異形核，核仁明顯，核分裂常見，間質(zhì)內(nèi)血竇豐富（圖2）。免疫組化檢測顯示，13例HAS肝樣分化區(qū)Gly3、AAT表達(dá)均為陽性，10例表達(dá)AFP，9例表達(dá)Hepa，12例表達(dá)CK19、10例表達(dá)CDX2，但是其中3例存在普通腺癌區(qū)域，1例Gly3強陽性（圖3），另外2例Gly3表達(dá)較弱（圖4），CDX2在腺癌分化區(qū)強陽性，肝樣分化區(qū)弱陽性（圖5）。

1.3 治療 13例均行胃癌根治術(shù)，1例術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，行SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療及肝臟介入治療后行根治手術(shù)及部分肝臟、膽囊切除。7例術(shù)后接受SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療，其中2例在SOX方案化療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展接受希羅達(dá)+SOX方案化療。4例術(shù)后不同時期發(fā)生肝、脾臟轉(zhuǎn)移，其中1例行肝臟轉(zhuǎn)移灶射頻消融治療。

1.4 結(jié)果 本組均行胃癌根治術(shù)治療，術(shù)后7例輔助化療。13例隨訪3～24個月，其中3例失訪，9例死亡，1例隨訪15個月目前存活。

圖1 普通腺癌與肝樣腺癌移行區(qū)域，普通腺癌區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞排列成腺管狀。（HE×40）

圖2 肝樣分化區(qū)，腫瘤細(xì)胞排列成巢狀、細(xì)胞胞質(zhì)豐富，核大深染，間質(zhì)血竇豐富。（HE×40）

圖3 普通腺癌分化區(qū)Gly3呈強陽性表達(dá)（EnVision×40）

圖4 普通腺癌分化區(qū)Gly3呈弱表達(dá)，肝樣分化區(qū) Gly3呈強陽性表達(dá)。（EnVision×40）

圖5 普通腺癌分化區(qū)Gly3呈強表達(dá)，肝樣分化區(qū)Gly3呈弱陽性表達(dá)。（EnVision×40）

2 討論

肝樣腺癌是一種具有肝細(xì)胞癌分化特征的特殊類型癌，其腫瘤細(xì)胞排列成實性巢團狀或小梁狀，可發(fā)生于胃、食管、胰腺、結(jié)腸、膽囊等部位，但以原發(fā)于胃最常見。1970年Bourreille等[1]首次報道產(chǎn)生AFP并伴肝轉(zhuǎn)移的胃腺癌，隨后Ishikura等[2]報道7例產(chǎn)生AFP的胃腺癌，并將其命名為肝樣腺癌。但HAS的發(fā)生率較低，占所有腺癌的0.17%～0.36%[3]。胃和肝組織學(xué)均起源于胚胎早期的前腸，因此，一些原發(fā)性胃癌由于組織分化異常，可向肝細(xì)胞分化，這些細(xì)胞除表現(xiàn)胃癌特征外，還可產(chǎn)生大量的AFP。目前，HAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，無論患者血清中AFP水平是否升高，當(dāng)其病理形態(tài)學(xué)中出現(xiàn)肝細(xì)胞癌樣分化的胃癌，均可診斷為HAS[4]。本組13例組織學(xué)形態(tài)均符合HAS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且免疫組化檢測顯示13例腫瘤均存在不同程度的Gly3表達(dá)，10例腫瘤均存在不同程度的AFP表達(dá)，且血清中AFP均不同程度地升高。

HAS多見于老年患者，中位年齡63歲。男性多于女性，男女比例為2.3：1。本組平均年齡（63±2）歲，與報道基本吻合，但男女比例達(dá)到12∶1。13例術(shù)前血清AFP均不同程度升高，同時觀察同期胃管狀腺癌、印戒細(xì)胞癌肝轉(zhuǎn)移的患者血清中AFP水平均在正常范圍，提示血清AFP升高在排除原發(fā)肝細(xì)胞癌后，需考慮為胃肝樣腺癌。大部分HAS組織中可見普通腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)兩種成分，二者之間可見移行。肝樣分化區(qū)相似于HCC的組織學(xué)特點，癌細(xì)胞呈實性巢狀、小梁狀、腺管樣排列，間質(zhì)富于血竇。癌細(xì)胞體積大、多角形，胞質(zhì)豐富、嗜酸或透明，有些胞質(zhì)內(nèi)可見膽色素樣物質(zhì)，有些胞質(zhì)內(nèi)或外可見嗜伊紅玻璃樣小體。此外，還可見散在異形核或多核瘤巨細(xì)胞。超微結(jié)構(gòu)顯示，肝樣分化區(qū)的腫瘤細(xì)胞具有許多HCC特征，如胞質(zhì)內(nèi)膽向心性環(huán)層小體、糖原顆粒及癌細(xì)胞的毛細(xì)膽管[5]。這些球形小體可能為光鏡下所見的嗜酸性小體，含AFP物質(zhì)。HAS在組織形態(tài)上與肝細(xì)胞肝癌也十分相似，同時具有分泌AFP的功能，還富含多種血清蛋白，如AAT、ACT及白蛋白等，因此在免疫組化中這些標(biāo)記經(jīng)常表達(dá)陽性。HAS患者的預(yù)后非常差，其肝臟轉(zhuǎn)移率為19.4%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54.8%，術(shù)后中位存活時間僅為6個月，術(shù)后3年生存率僅22.6%[6]。本組13例中有3例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，1例發(fā)生脾臟轉(zhuǎn)移，因此早期診斷具有重要意義。

免疫表型對HAS的診斷及鑒別診斷幫助很大。Su等[5]總結(jié)53篇文獻(xiàn)，肝樣腺癌陽性表達(dá)標(biāo)志物有Gly3（100%）、AFP（91.6%）、Hepa（38.1%）、CEA（78.7%）、CK18（100%）、CK19（100%）、CK20（28.6%）、CK7（15.4%）、AAT（91%）、CD10（62.5%）。原發(fā)肝細(xì)胞性肝癌陽性表達(dá)標(biāo)記物AFP（8.2%~ 37%）、Gly3（84%）、Hepa（73%~93%）、CK19（8.2%~ 15%），普通胃腺癌陽性表達(dá)標(biāo)記物AFP（0~0.8%）、Gly3（3.4%）、Hepa（4%~47%）、CK19（83.6%~ 89.7%）。以上三類腫瘤Gly3與AFP特異性較高。另外，CHENG等[7]發(fā)現(xiàn)CDX2的表達(dá)在HAS的診斷中也有重要的參考價值。HAS的組織學(xué)發(fā)生與腸道表型密切相關(guān)，在一定程度上與CDX2的表達(dá)有關(guān)，肝樣分化區(qū)CDX2的表達(dá)會降低。本研究普通腺癌與肝樣分化區(qū)域表達(dá)同上述研究。Kumashiro等[8]報道認(rèn)為肝樣腺癌的侵襲性生物學(xué)行為與CDX2的低表達(dá)相關(guān)，但是本研究病例較少，仍需要大量的病例證實兩者的關(guān)系。因此，本研究認(rèn)為Gly3、AFP、CK19、CDX2等可以區(qū)分原發(fā)或繼發(fā)性質(zhì)，上述4種標(biāo)志物在HAS中常呈現(xiàn)不同程度的陽性表達(dá)，而原發(fā)性肝細(xì)胞癌常不表達(dá)CK19和CDX2，普通型腺癌則Gly3、AFP陰性。

AFP由胎兒肝臟卵黃囊細(xì)胞及胚胎期胃腸道細(xì)胞產(chǎn)生，成人中AFP升高可見于肝細(xì)胞肝癌、生殖細(xì)胞腫瘤及非腫瘤性肝臟疾病等。文獻(xiàn)報道1.3%～15%的胃癌可產(chǎn)生AFP，而HAS占了大部分[9]。本組12例血清AFP水平升高，最高達(dá)12867.09ng/mL，患者行根治手術(shù)后AFP均下降，其中9例顯著下降，但是當(dāng)患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和脾臟轉(zhuǎn)移時AFP水平升高，同文獻(xiàn)[10]報道一致。因此，HAS血清AFP水平可作為評估手術(shù)效果和隨訪監(jiān)測的指標(biāo)。

一般情況下，HAS治療方式與普通胃腺癌相似，但是HAS治療效果差。相關(guān)的研究[11]認(rèn)為與HAS缺乏對氟尿嘧啶應(yīng)答的胸苷磷酸化酶，過度分泌降解氟尿嘧啶的二氫嘧啶脫氫酶，導(dǎo)致HAS對氟尿嘧啶類化療藥物治療反應(yīng)差有關(guān)。雖然目前沒有明確的治療HAS的方案，但是相關(guān)研究[12]顯示順鉑+表阿霉素或伊立替康聯(lián)合絲裂霉素C可以有效緩解HAS的進(jìn)展。本組4例行奧沙利鉑+替吉奧治療，疾病進(jìn)展，與文獻(xiàn)報道有出入。因此，有效的化療方案還需要大量的病例來證實。最近Yukihiro等[13]研究顯示Glypican-3在肝細(xì)胞肝癌中表達(dá)水平可以用來評估患者的預(yù)后，也許在不久的將來可以作為肝樣腺癌的靶向治療靶點。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、脾臟轉(zhuǎn)移，但是給予相應(yīng)轉(zhuǎn)移灶的治療，患者的生存期也可以相應(yīng)延長。本組1例肝臟轉(zhuǎn)移行介入消融治療后目前隨訪15個月，患者一般情況尚可。因此對HAS的治療以積極切除原發(fā)病灶為主，并盡可能切除轉(zhuǎn)移灶及周圍淋巴結(jié)。

總之，HAS的臨床癥狀及大體形態(tài)缺乏特異性，病理腫瘤分化差，HE缺乏獨特的病理學(xué)特點，易誤診或漏診。臨床發(fā)現(xiàn)胃癌伴AFP升高時，需考慮為胃肝樣腺癌。作者建議將血清AFP檢測作為胃癌的常規(guī)篩查項目，提高HAS的診斷率。

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