藥物難治性癲的獨(dú)立危險因素分析

李進(jìn)軍，鄭榮遠(yuǎn)，徐惠琴，陳偉良

（1.中國人民武裝警察部隊浙江省總隊嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000）

李進(jìn)軍1，鄭榮遠(yuǎn)2，徐惠琴2，陳偉良1

（1.中國人民武裝警察部隊浙江省總隊嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000）

目的探討藥物難治性癲 （DRE）的危險因素，為早期識別和干預(yù)DRE提供依據(jù)。方法回顧性分析190例DRE患者（DRE組）及195例藥物控制有效性癲 患者（DEE組），分別記錄兩組早期臨床特點及影像學(xué)特點，采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討易發(fā)展為DRE的獨(dú)立危險因素。結(jié)果伴海馬硬化 （OR= 2.041，95%CI：1.004～3.898，P＜0.05）、治療后腦電圖 樣波（OR=3.466，95%CI：2.021～5.942，P＜0.01）、初始治療前發(fā)作＞10次（OR=7.716，95%CI：4.039～14.744，P＜0.01）這3個因素是容易導(dǎo)致DRE的獨(dú)立危險因素。結(jié)論伴海馬硬化、治療后腦電圖 樣波、初次治療前發(fā)作＞10次者容易發(fā)展為DRE，應(yīng)積極采取相關(guān)措施早期干預(yù)。

難治性癲 ；藥物難治性癲 ；危險因素；獨(dú)立危險因素

1 資料與方法

1.2 方法 入選病例分別按性別、首發(fā)年齡、發(fā)作類型、病程、治療前發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、家族史、熱性驚厥史、圍產(chǎn)期異常、既往腦損傷史、精神異常、智能發(fā)育遲滯、MRI異常、癲病因、治療后異常樣放電、初次治療效果進(jìn)行系統(tǒng)回顧。MRI使用型號為GE公司1.5T、3.0T超導(dǎo)型MRI，SUN計算機(jī)工作站系統(tǒng)軟件。MRI檢查序列包括T1WI、T2WI和冠狀位掃描；所有患者均進(jìn)行了顱腦MRI檢查，對可疑結(jié)節(jié)性硬化患者均進(jìn)行CT檢查。其中腦影像學(xué)異常指現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的與癲日發(fā)病高度相關(guān)的CT、MRI異常表現(xiàn)，具體分類如下：（1）海馬硬化；（2）腦發(fā)育異常（包括灰質(zhì)異位，腦裂畸形，腦回發(fā)育不良，結(jié)節(jié)性硬化，胼胝體發(fā)育不良等）；（3）腫瘤；（4）軟化灶（包括神經(jīng)系統(tǒng)外傷、感染、卒中及手術(shù)所致）；（5）腦血管畸形（海綿狀血管瘤，動靜脈畸形）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究對象人口學(xué)特征進(jìn)行描述性分析；正態(tài)分布計量資料采用t檢驗，偏態(tài)分布計量資料比較用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料根據(jù)理論頻數(shù)選擇χ2檢驗或Fisher精確概率法。首先對所有自變量進(jìn)行單因素分析，再進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗，檢驗水平設(shè)置為0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素相關(guān)分析 初次治療前發(fā)作次數(shù)＞10次、首發(fā)年齡、病程、精神異常、腦發(fā)育異常、智能發(fā)育遲滯、MRI異常、初次治療效果不良、伴海馬硬化、治療后腦電圖日樣波這10項因素在DRE組和DEE組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將DRE組的10個危險因素做多因素分析指標(biāo)及量化標(biāo)準(zhǔn)，采用逐步引入法，將單因素分析中有顯著意義的自變量按其作用大小依次引入多因素Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，伴海馬硬化（OR=2.041，95%CI 1.004～3.898，P＜0.05）、治療后腦電圖日樣波（OR= 3.466，95%CI 2.021～5.942，P＜0.01），初次治療前發(fā)作＞10次（OR=7.716，95%CI 4.039～14.744，P＜0.01）是導(dǎo)致DRE的獨(dú)立危險因素，詳見表2。

表1 DRE相關(guān)危險因素單因素分析

表2 DRE危險因素的非條件Logistic回歸分析

3 討論

DRE的定義標(biāo)準(zhǔn)至今尚不統(tǒng)一，本研究參考2010年ILAE制定的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且將DRE及DEE的觀察期限都規(guī)定為2年以上，平均隨訪時間為5年。

關(guān)于DRE的危險因素已有諸多報道。1995年Alving[4]首先提出有些因素可以預(yù)測DRE的產(chǎn)生，這些因素包括短期治療效果差、發(fā)生癲日持續(xù)狀態(tài)、初期發(fā)作頻率高、伴有癥狀性病因，同時伴有這四種因素的患者最終幾乎都發(fā)展成了DRE[3]。Berg等[4]研究顯示，治療前的發(fā)作頻率、癲日持續(xù)狀態(tài)及局灶性腦電圖慢波改變是DRE的危險因素；Hui等[5]認(rèn)為潛在的病因是患者是否發(fā)展成為DRE的重要因素，顳葉內(nèi)側(cè)硬化和精神發(fā)育遲滯的存在更有可能使患者最終發(fā)展成為DRE。綜合上述研究及國內(nèi)外其他研究[6-10]顯示，患者的首發(fā)年齡、潛在的癥狀性病因、治療早期發(fā)作頻率高、初次治療效果不良、多種發(fā)作類型、病程中發(fā)作類型改變、出現(xiàn)癲日持續(xù)狀態(tài)、伴智能障礙及精神異常、家族史、圍產(chǎn)期危險因素史、熱性驚厥史、既往腦損傷史、治療后EEG改變等都可能與DRE有關(guān)。本研究結(jié)合既往文獻(xiàn)報道，列出15項DRE的危險因素進(jìn)行單因素和多因素分析，最終發(fā)現(xiàn)，伴海馬硬化、治療后腦電圖仍有癲日樣波改變、治療前發(fā)作次數(shù)＞10次這3個因素是引起DRE的獨(dú)立危險因素。

神經(jīng)影像學(xué)檢查在查明癲日病因、評估預(yù)后方面有不可替代的價值。有報道影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有癲日者腦器質(zhì)性改變發(fā)作緩解率僅為10.3%，而影像學(xué)陰性者發(fā)作緩解率達(dá)49.6%[11]；影像檢查中發(fā)現(xiàn)有器質(zhì)性病理灶者，單純AEDs治療難以控制其發(fā)作，最終趨于難治[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)異常者在DRE中所占的比例 （42.1%）明顯高于DEE組（32.3%），兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中，伴海馬硬化為導(dǎo)致DRE的獨(dú)立危險因素，臨床上伴海馬硬化的顳葉癲日手術(shù)效果已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可，因此，對伴海馬硬化的癲日患者，可采取積極的手術(shù)治療。

EEG是通過檢測腦細(xì)胞電生理功能評價腦功能的重要手段，對癲日的診斷、分型、鑒別診斷、治療及有關(guān)的研究等方面均有十分重要的意義。文獻(xiàn)報道[13]，治療后腦電圖改變在評估癲日預(yù)后方面有一定價值：經(jīng)藥物治療臨床發(fā)作停止且腦電圖癲日波消失者預(yù)后較好，久治不愈且腦電圖癲日波發(fā)生變異者預(yù)后不良，局灶性放電不擴(kuò)散者較癲日波擴(kuò)散致鄰近腦區(qū)者預(yù)后較好。Malik等[8]研究顯示，治療后腦電圖有癲日波樣異常是癲日控制不佳的預(yù)測因素，對于顳葉癲日患者，腦電圖顯示每小時少于1個棘波與預(yù)后良好有關(guān)。本研究顯示，治療后腦電圖有癲日樣波者提示預(yù)后不佳，是DRE的獨(dú)立危險因素，與上述文獻(xiàn)描述一致。

有研究證明，DRE的形成與長期的癲日發(fā)作有明顯因果關(guān)系。在難治病例中，初次治療前發(fā)作次數(shù)＞20次的患者較藥物治療有效組中比例更高[14]；Hitiris等[15]報道，初次治療前發(fā)作＞10次是DRE的預(yù)測因素，其他兒童癲日的研究也提示治療前大量發(fā)作是預(yù)后差的指標(biāo)。癲日治療前的高發(fā)作頻率和后期的難治之間的相關(guān)性，可用點燃現(xiàn)象試驗解釋[16]：在動物抽搐閾值之下的原發(fā)電活動刺激若越來越頻繁，最終將導(dǎo)致抽搐發(fā)作。本研究結(jié)果提示，初次治療前發(fā)作次數(shù)＞10次為DRE的獨(dú)立危險因素，與文獻(xiàn)報告相符。因此對初次治療前發(fā)作次數(shù)較多的患者應(yīng)該引起重視。

癲日患者是否難治受到多種因素的影響，各研究結(jié)果之間的差異與所選樣本的特點、DRE的界定、隨訪觀察的時間等多方面均有關(guān)。本研究結(jié)合患者影像資料探索DRE的危險因素，顯示初次治療前發(fā)作次數(shù)＞10次、伴海馬硬化、治療后腦電圖仍有癲日波樣異常者易發(fā)展為DRE。因此，對于早期癲日患者合并多種危險因素者，應(yīng)積極采取相應(yīng)措施干預(yù)。

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