酒精依賴者靜息態(tài)功能磁共振研究

毛慶聰，宋迪

（中國人民武裝警察部隊浙江省總隊嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

·臨床研究·

酒精依賴者靜息態(tài)功能磁共振研究

毛慶聰，宋迪

（中國人民武裝警察部隊浙江省總隊嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

目的探討酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動的改變。方法選擇24例酒精依賴患者（觀察組）和22例不飲酒患者（對照組）進行調查，使用SIMENS ANANTOS 1.5T超導磁共振掃描儀進行靜息態(tài)功能核磁共振，采用比率低頻振蕩振幅（fALFF）及Re Ho方法分析酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動的改變。運用DPARSF軟件對相關數(shù)據(jù)進行分析。結果酒精依賴者前額葉、前扣帶回、雙側島葉、丘腦、楔前葉、左側尾狀核及部分顳、枕葉等腦區(qū)功能活動異常。結論酒精依賴者靜息狀態(tài)下默認網絡存在，且默認網絡在小腦、楔前葉、顳葉等節(jié)點功能異常。

酒精依賴；靜息態(tài)；磁共振

近年來，靜息態(tài)功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在神經精神類疾病中應用廣泛，靜息態(tài)fMRI以血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）為基礎來探測不同腦區(qū)的自發(fā)神經元活動，與任務狀態(tài)fMRI比較，靜息態(tài)fMRI簡單方便、可重復性好。靜息態(tài)fMRI主要含有功能連接（FC）、低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuaion，ALFF）及局部一致性（Re Ho）三種分析方法。關于酒精依賴者FC的fMRI研究，國外已有一些報道，但是ALFF及Re Ho分析方法在酒精依賴者的報道較罕見。本研究采用比率低頻振蕩振幅（fractiona ALFFl，fALFF）及Re Ho方法來分析酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能活動的改變。

1 對象與方法

1.1 對象 根據(jù)密西根酒精依賴調查（Michigan Alcoholism Screening Test，MAST），選擇24例酒精依賴患者為觀察組，酒精依賴程度中等及以上（MAST≥6分且ADS≥14分），同時排除抽煙患者。同期選擇22例不飲酒者作為對照組。兩組均為男性及右利手，兩組年齡及受教育年限比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性；觀察組MAST評分和ADS評分較對照組高（P＜0.01），詳見表1。

表1 觀察組和對照組的一般資料（s）

表1 觀察組和對照組的一般資料（s）

與對照組比較**P＜0.01

組別 n 年齡（歲）受教育年限（年）MAST評分（分）ADS評分（分）觀察組 24 48.3±6.1 11.5±2.6 10.7±3.3**19.2±3.2**對照組 22 45.5±5.6 12.6±2.2 1.5±0.6 2.4±1.0

1.2 檢查方法 為確保本實驗的可靠性，最后一次飲酒至MRI檢查的間隔為1周。使用SIMENS ANANTOS 1.5T超導磁共振掃描儀，8通道相控陣頭正交線圈，用配套的泡沫墊固定頭部，減少受試者的頭部運動。掃描時受試者仰臥位，保持全身不動，閉上雙眼，囑患者盡量不要思考，同時使用橡皮耳塞以最大程度降低噪音。全腦的靜息態(tài)功能成像采用梯度回波-平面回波成像（gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI）序列掃描，具體參數(shù)為：TR 2000ms，TE 30ms，層厚/層間距=4.0/ 0.6mm，層數(shù)32，F(xiàn)OV 22cm×22cm，矩陣64×64，NEX=1，翻轉角90°。掃描由一位熟練的放射科醫(yī)師操作。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預處理 將原始數(shù)據(jù)傳至計算機，數(shù)據(jù)處理采用基于MATLABE、SPM及REST運行環(huán)境下的DPARSF軟件。數(shù)據(jù)預處理過程包括：（1）剔除前10個時間點 （排除受試者不適應以及縱向磁化弛豫未達穩(wěn)定而帶來的影響），后230個時間點進入后續(xù)分析；（2）時間層校正：使不同時間點采集的數(shù)據(jù)校正到同一時間點；（3）頭動校正：減少掃描過程中因為受試者頭部運動的噪音影響，排除水平頭動大于2mm與旋轉頭動大于2mm的受試者靜息態(tài)數(shù)據(jù)；（4）空間標準化：將所有的功能圖像配準到SPM5提供的標準EPI標準模板，使功能像在空間上對齊；（5）平滑：采用4mm半高全寬（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）對標準化后的圖像進行平滑，減少標準化之后的個體差異并在一定程度上提高圖像信噪比（局部一致性方法分析時，平滑在計算完Re Ho值后再運算）；（6）去線性漂移：進一步去除諸多原因造成的受試者數(shù)據(jù)偏離生理基線的程度；（7）低頻濾波：對受試者數(shù)據(jù)進行頻率為0.01~0.08Hz的帶通濾波，以排除諸如心跳、呼吸節(jié)律等生理性噪音的影響。

1.3.2 數(shù)據(jù)分析 靜息態(tài)ALFF主要計算0.01~ 0.08Hz頻段信號振蕩幅度的平均值，在一定程度上反應了BOLD信號變化的強弱程度。全腦每個體素的ALFF值除以全腦信號幅度的均值，以消除全腦ALFF總體水平的差異，最后得到每個體素的標準化ALFF值。fALFF與ALFF算法大致相似，但ALFF法較易受生理噪音的干擾。將每個體素的Re Ho值除以全腦各體素的Re Ho均值，得到每個受試者的標準化Re Ho圖。采用4mm FWHM對標準化之后的圖像進行平滑，減少標準化之后的個體差異，平滑之后的每位受試者的標準化Re Ho值進入后續(xù)組間及組內統(tǒng)計學分析。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用REST軟件對兩組fALFF及Re Ho數(shù)據(jù)分別進行t檢驗。將Re Ho分析圖及fALFF分析圖疊加在 REST軟件自帶的Templetach2模板上，經過Alphasim多重比較校正得到連續(xù)體素大于54個voxel（1458mm3）、P＜0.05的腦區(qū)定義為差異有統(tǒng)計學意義的區(qū)域。記錄有統(tǒng)計學差異大的腦區(qū)的蒙特利爾神經研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）坐標，查看其具體解剖位置，并記錄t值。

2 結果

2.1 fALFF結果 觀察組較對照組fALFF值降低的腦區(qū)為雙側額葉內側回、左側顳下回、左側小腦后葉、右側枕下回、左側楔前葉（P＜0.05），詳見表2；觀察組較對照組fALFF值升高的腦區(qū)為雙側丘腦、前扣帶回、雙側額下回、右側額中回，雙側島葉（P＜0.05）。

表2 觀察組較對照組fALEF值降低的腦區(qū)

表3 觀察組較對照組fALFF值升高的腦區(qū)

2.2 Re Ho分析 觀察組較對照組Re Ho值降低的腦區(qū)為右側顳上回、雙側中央后回、左側小腦后葉、左側島葉、左側中央前回（額）、左側尾狀核、胼胝體壓部、左側額下回（P＜0.05），詳見表4；觀察組較對照組Re Ho值升高的腦區(qū)為右側中央后回、右側額中下回，左側小腦后葉、左側枕下回、左側額中回、前扣帶回（P＜0.05），詳見表5。

表4 觀察組較對照組Re Ho值降低的腦區(qū)

表5 觀察組與對照組Re Ho值升高的腦區(qū)

3 討論

ALFF假設靜息態(tài)BOLD信號在0.01~0.08Hz的低頻頻段范圍有生理意義，用這個頻段上所有頻率點的幅度平均值反映各個體素的自發(fā)活動的強弱程度，這也間接地從能量角度反映靜息狀態(tài)下每個體素自發(fā)活動水平的高低。

觀察組與對照組進行fALFF及Re Ho單樣本t檢驗時，均發(fā)現(xiàn)以PCC/PCu為中心的默認網絡區(qū)的fALFF值及Re Ho值的升高。本研究結果表明靜息狀態(tài)下觀察組fALFF圖及Re Ho圖均顯示以PCC/PCu為中心默認網絡腦區(qū)的神經元活性增高，這就證實了酒精依賴者默認網絡的存在。一般來說，醫(yī)學研究上會將長期酗酒者的空間工作記憶能力障礙歸咎于默認網絡部分受損。觀察組與對照組相比，靜息狀態(tài)下神經元活性增高的默認網絡的腦區(qū)基本一致，但是酒精依賴組的雙側丘腦、前額葉及小腦的神經元活動與對照組比較存在顯著差異，表明了酒精依賴者默認網絡腦區(qū)部分節(jié)點功能的異常。

額葉是大腦半球中最大的腦回，額葉與認知、情感、學習記憶等功能有關，額葉的功能受損會出現(xiàn)相應功能的改變。香煙依賴者的前額葉皮層的Re Ho值降低，海洛因依賴者的眶額葉內側皮層的Re Ho值和雙側眶額葉內側皮層的ALFF值均會降低。因此，前額葉皮層神經元活動的降低與物質依賴者的強迫性尋覓行為有關。本研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴組雙側前額葉內側回fALFF值較對照組明顯降低、雙側額下回、右側額中回fALFF值較對照組增高，右側中央前回、左側額下回Re Ho值較對照組降低，右側額中下回皮層、左側額中回的Re Ho值較對照組升高。雙側額葉的異常神經元活動與酒精依賴的發(fā)生、發(fā)展及戒酒后再飲酒有關，也可能是其主要的病理生理基礎。

前扣帶回與認知、行為控制及行為監(jiān)視有關，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。楊濤等[1]研究表明強迫癥患者前扣帶回ALFF值增高與強迫癥行為監(jiān)控系統(tǒng)功能紊亂及其病理生理的改變有關。本研究顯示，觀察組前扣帶回fALFF值及Re Ho值均高于對照組，說明觀察組前扣帶回區(qū)局部神經元的活動及時間序列上的一致性明顯高于對照組，可以解釋酒精依賴者在調控行為監(jiān)控方面的異常，以及對飲酒依賴的原因。

丘腦在疼痛、感知、意識控制和注意力方面起重要作用，也是運動的整合中心。本研究發(fā)現(xiàn)左側尾狀核Re Ho值降低，意味著左側尾狀核局部神經元時間序列上的同步性降低，推測酒精依賴者產生酒精依賴癥狀與左側尾狀核功能降低有關系，需進一步證實。

小腦與運動協(xié)調有關，近年來的功能解剖學研究表明，小腦還與注意、學習、記憶、認知規(guī)劃等認知功能有關。小腦功能障礙導致的認知功能受損可能與前額葉-顳葉-頂葉-邊緣系統(tǒng)之間的神經環(huán)路的中斷有關。比如說，Chanraud等[2]的研究首次證實了靜息狀態(tài)下長期酗酒者的默認網絡受損，其最主要的表現(xiàn)就體現(xiàn)在靜息狀態(tài)下小腦后葉自發(fā)性低頻振幅波動減小。本研究既發(fā)現(xiàn)了左側小腦后葉fALFF值增高區(qū)及左側小腦后葉的fALFF值降低區(qū)，同時也發(fā)現(xiàn)了左側小腦后葉的Re Ho值降低區(qū)，這也進一步證實了靜息狀態(tài)下酒精依賴者默認網絡異常，推測小腦功能區(qū)的改變也可能與酒精依賴者記憶力下降有關。本研究未發(fā)現(xiàn)酒精依賴者靜息狀態(tài)下中腦局部腦區(qū)活動異常。

楔前葉是默認網絡的重要組成部分之一，很多研究都證實楔前葉/后扣帶回是靜息態(tài)默認網絡中的關鍵節(jié)點。楔前葉與情景記憶提取、視空間意象、自我處理及意識等功能有關。靜息狀態(tài)下楔前葉是最大代謝活動的腦區(qū)之一，本研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下酒精依賴者左側楔前葉fALFF值降低，說明靜息狀態(tài)下左側楔前葉的神經元活動減弱。胼胝體是聯(lián)系左右側大腦的重要通路，作為大腦半球間意識信息傳遞的重要途徑。本研究結果表明酒精依賴者胼胝體壓部Re Ho值的降低，可能與左右側大腦間聯(lián)絡異常有關，因此本研究表明酒精依賴者靜息狀態(tài)下不僅存在著局部腦功能區(qū)的異常，同時也存在著全腦功能連接異常。島葉屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，與味覺、嗅覺、情感、自律等功能相關。本研究既發(fā)現(xiàn)了觀察組雙島葉fALFF值較對照組升高，同時還發(fā)現(xiàn)觀察組局部左側島葉Re Ho值較對照組降低。由此可見雙側島葉神經元活動的增高可能是酒精依賴者酒癮形成的病理生理基礎，而左側島葉神經元局部一致性的降低可能是自身對酒癮形成的抑制作用，是一種代償機制。

同時，本研究既顯示酒精依賴者靜息狀態(tài)下雙側中央后回Re Ho值降低區(qū)，同時還顯示了左側中央后回Re Ho值增高。中央后回是軀體感覺皮層中樞，這可以解釋長期大量飲酒造成的軀體或周圍神經病變，部分人群本體感覺功能障礙的現(xiàn)象。

當然，本研究也存在著許多不足：如未能就不同性別的酒精依賴者靜息狀態(tài)下腦功能區(qū)進行比較分析；異常腦區(qū)較分散，未能就某一具體腦區(qū)的fALFF或Re Ho與MSHT評分及ADS評分進行相關性分析。

[1] 楊濤，程宇琪，羅春蓉，等.強迫癥首次發(fā)病未服藥患者腦靜息態(tài)低頻振幅研究.中華精神科雜志，2011，44（3）：140

[2] Chanraud S，Pitel AL，Pfefferbaum A，et al.Disruption of functional connectivity of the default-mode network in alcoholism.Cereb Cortex，2011，21（10）:2272