喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療小兒手足口病的臨床療效Meta分析

續(xù)暢++吳汀溪++廖音+宋婧

[摘要] 目的 采用Meta分析系統(tǒng)評價(jià)喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療小兒手足口病的臨床療效。 方法 通過檢索CNKI、WANFANG DATA、VIP、CBM disc及Pubmed數(shù)據(jù)庫，收集喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療小兒手足口病的隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入文獻(xiàn)8篇，患者累計(jì)926例。Meta分析結(jié)果顯示，喜炎平注射液聯(lián)合干擾素可顯著降低HFMD患兒的退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間，從而顯著提高兩藥對HFMD患兒的總有效率。 結(jié)論 喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療小兒手足口病療效確切。

[關(guān)鍵詞] 喜炎平；干擾素；利巴韋林；小兒；手足口病；Meta分析

[中圖分類號] R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）02-0045-05

Meta-analysis of the therapeutic effect of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease

XU Chang1 WU Tingxi1 LIAO Yin1 SONG Jing1 HUANG Feng2 ZHAO Kuijun1

1.Department of Pharmaceutical， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China； 2.Department of Wounds， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine（TCM） Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease by Meta analysis system. Methods Randomized controlled trials of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease was collected by searching CNKI， WANFANG DATA， VIP， CBM disc and Pubmed databases. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 8 pieces of literature were included， with a total of 926 patients. Meta-analysis showed that Xiyanping injection combined with interferon were able to significantly reduce the time of fever abatement and herpes subsided time in HFMD children， thereby significantly improving the total effective rate of the two drugs on HFMD children. Conclusion Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease has an exact curative effect.

[Key words] Xiyanping； Interferon； Ribavirin； Pediatric； Hand-foot-mouth disease； Meta analysis

手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）是一種多發(fā)于小兒的急性病毒性傳染病[1]，致病病毒為小RNA病毒科腸道病毒屬，其中包括腸道病毒71型（EV71），柯薩奇病毒A 組（Cox A）的2、4、5、7、9、10、16型，柯薩奇病毒B組（Cox B）的1、2、3、4、5 型，埃可病毒（ECHO）等[2]，其中以EV71及Cox-A16最為常見[3]。至目前為止，尚無HFMD疫苗，且無特異性治療方案，臨床僅根據(jù)癥狀進(jìn)行對癥治療[4]。因此，探索防治HFMD的特異性藥物及治療方案是目前迫在眉睫的工作。

喜炎平注射液主要有效成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物，功能為止咳止痢及清熱解毒，現(xiàn)臨床用其治療細(xì)菌性痢疾、扁桃體炎及支氣管炎等[5]。本藥自上市至今30余年以來，因其廣泛的抗炎作用及顯著的退熱效果，在臨床（尤其兒科）得到了廣泛的應(yīng)用[6]。近年來，我國醫(yī)療工作者嘗試將喜炎平注射液與干擾素聯(lián)合應(yīng)用治療小兒手足口病，并取得了較佳的治療效果。為客觀評價(jià)喜炎平注射液聯(lián)合干擾素在治療HFMD方面的療效，本研究收集近10年內(nèi)喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療HFMD方面的所有文獻(xiàn)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，擬通過循證醫(yī)學(xué)的手段對喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療HFMD的有效性進(jìn)行評估，從而為小兒手足口病的治療方案及治療藥物提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫以“喜炎平”、“干擾素”、“手足口病”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANFANG DATA）、維普網(wǎng)（VIP）及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM disc）；英文數(shù)據(jù)庫以“Xiyanping”、“interferon”、“ Hand，foot and mouth disease”為檢索詞，檢索Pubmed，以上數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)間均為建庫至2016年10月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 現(xiàn)已發(fā)表的喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療手足口?。℉FMD）的隨機(jī)對照試驗(yàn)，不限文種、研究年限及研究地域。

1.2.2 研究對象 診斷為HFMD的患者，不限性別、不限年齡、不限種族、不限地域、不限感染病毒亞型及病程。

1.2.3 治療措施 觀察組為喜炎平注射液聯(lián)合干擾素進(jìn)行治療，對照組為僅使用利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療，治療周期不低于5 d。

1.2.4 評價(jià)指標(biāo) 評價(jià)治療需包括總有效人數(shù)（總有效人數(shù)=總?cè)藬?shù)-無效人數(shù)）、退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法獲取全文的文獻(xiàn)；②觀察類研究；③未公開發(fā)表的研究；④綜述、病例報(bào)告、文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；⑤樣本量小于10的研究；⑥細(xì)胞或動物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；⑦數(shù)據(jù)經(jīng)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

按照“隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析規(guī)范報(bào)告（QUO ROM）[7]”的要求，采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev-Man 5.3對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。所有文獻(xiàn)均以總有效人數(shù)、退熱時(shí)間、皰疹消退時(shí)間及樣本量作為分析數(shù)據(jù)，各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。采用Chi2作為檢驗(yàn)各研究之間異質(zhì)性的方法，若各納入文獻(xiàn)間I2≤50%，P≥0.1，說明各研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究間I2>50%，P<0.1，說明各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并分析異質(zhì)性的來源。最終的分析結(jié)果以森林圖表示，發(fā)表偏倚結(jié)果以倒漏斗圖表示。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

初始檢索各數(shù)據(jù)庫，相關(guān)文獻(xiàn)總計(jì)92篇。通過閱讀摘要篩除綜述、觀察類研究、重復(fù)題錄、病例報(bào)告、文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與基礎(chǔ)研究總計(jì)71篇，下載全文總計(jì)21篇。通過閱讀全文篩除實(shí)驗(yàn)對照與本文不符、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、非RCT研究、結(jié)局指標(biāo)與本文不符等文獻(xiàn)13篇，最終納入文獻(xiàn)8篇，其中最小樣本量72例，最大樣本量226例，共計(jì)926例。文獻(xiàn)的基本特征見表1、篩選流程見圖1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效人數(shù)的Meta分析結(jié)果 I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），說明各研究間無異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由圖2可見，采用喜炎平注射液與干擾素聯(lián)合治療的HFMD患者的總有效人數(shù)顯著高于僅采用利巴韋林進(jìn)行治療的HFMD患者[RR=1.28， 95%CI（1.21，1.36），P<0.00001]。

2.2.2 退熱時(shí)間的Meta分析結(jié)果 I2=97%（>50%），P<0.00001（<0.1），說明各研究間存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。由圖3可見，采用喜炎平注射液與干擾素聯(lián)合治療的HFMD患者的退熱時(shí)間顯著低于僅采用利巴韋林進(jìn)行治療的HFMD患者 [WMD=-1.43，95%CI（-1.93，-0.93），P<0.00001]。

2.2.3 皰疹消退時(shí)間的Meta分析結(jié)果 I2=86%（>50%），P<0.00001（<0.1），說明各研究間存在異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。由圖4可見，采用喜炎平注射液與干擾素聯(lián)合治療的HFMD患者的皰疹消退時(shí)間顯著低于僅采用利巴韋林進(jìn)行治療的HFMD患者 [WMD=-1.94，95%CI（-2.32，-1.55），P<0.00001]。

2.2.4 發(fā)表偏倚分析 如圖5A所示，總有效人數(shù)的倒漏斗圖以研究的相對危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，各納入文獻(xiàn)以圓點(diǎn)表示。由圖可見，各點(diǎn)均在2條95%CI邊線內(nèi)，且聚集在中軸線附近對稱分布，這表明各納入文獻(xiàn)間不存在顯著的發(fā)表偏倚。

如圖5B、5C所示，退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間的倒漏斗圖均以研究的均值差（mean difference，MD）為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，各納入文獻(xiàn)以圓點(diǎn)表示。由圖可見，由于均選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，故倒漏斗圖中無2條95%CI邊線，各點(diǎn)均在中軸線兩側(cè)，但分布不均勻，這表明在退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間方面，各納入文獻(xiàn)間存在發(fā)表偏倚。

3討論

3.1 Meta分析在手足口病研究中的必要性

Meta分析是對具有相同研究目的、研究方法、研究對象且又相互獨(dú)立的各個(gè)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[7，16，17]。目前，HFMD的感染率較高，且其發(fā)病機(jī)制、治療藥物及治療方案均不明確，因此與HFMD相關(guān)的研究已成為兒科學(xué)及傳染病學(xué)等領(lǐng)域的研究難點(diǎn)與熱點(diǎn)。而我國的醫(yī)療工作者根據(jù)中醫(yī)藥理論的獨(dú)特優(yōu)勢，采用喜炎平注射液與干擾素聯(lián)合治療HFMD，從而獲得了大量的臨床數(shù)據(jù)[8-15]，對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，不僅能夠減小各文獻(xiàn)的的偶然性與片面性，還可以對喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療HFMD的真實(shí)性、有效性及可靠性做出科學(xué)的評價(jià)。

3.2 異質(zhì)性產(chǎn)生原因分析

本研究對退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間的Meta分析結(jié)果顯示，各納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性。通過對各研究的全文分析，推測導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因有以下幾點(diǎn)：①各納入文獻(xiàn)的患兒年齡及男女比例不同；②各研究的HFMD的病程不同；③各研究的治療時(shí)間具有一定的差別；④各研究選用干擾素及利巴韋林的廠家、劑量及給藥方式具有一定的差別。

3.3 喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療手足口病的臨床療效

HFMD多發(fā)于5歲及以下兒童，其主要的臨床表現(xiàn)為患兒手、足、口腔及周邊部位出現(xiàn)大量皰疹或（和）斑丘疹[18]，并伴有發(fā)熱及呼吸道感染等癥狀[19]。重癥患者可出現(xiàn)肺水腫、腦脊髓炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡，其多由EV71感染所致[20]。該病自1957年于新西蘭首次報(bào)道后[21]，曾多次在全球各國爆發(fā)肆虐。我國上海于1981年報(bào)道了境內(nèi)首例HFMD，隨后各省市陸續(xù)出現(xiàn)HFMD散發(fā)病例，自2007年始，每年均會出現(xiàn)HFMD季節(jié)性爆發(fā)流行，2008年安徽阜陽地區(qū)發(fā)生嚴(yán)重的HFMD疫情，3月1日～5月9日共出現(xiàn)HFMD患兒6049例，其中病死22例（0.36%）[22]。據(jù)中國疾病控制中心官方網(wǎng)站的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近幾年我國HFMD的發(fā)病人數(shù)為：2009年1 155 525例、2010年1 774 669例、2011年1 619 706例，死亡率為0.03%～0.05%。由此可見，手足口病作為一種全球高發(fā)傳染性疾病，已嚴(yán)重影響到我國嬰幼兒的健康成長，給公民家庭及醫(yī)療機(jī)構(gòu)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失及精神壓力[16]。

而由本文結(jié)果可知，HFMD患兒在喜炎平注射液聯(lián)合干擾素治療5 d及以上時(shí)，其總有效人數(shù)顯著高于僅采用利巴韋林治療的HFMD患兒（P<0.01）；且其退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間均顯著低于僅采用利巴韋林治療的HFMD患兒（P<0.01）。上述結(jié)果表明，喜炎平注射液聯(lián)合干擾素可顯著降低HFMD患兒的退熱時(shí)間及皰疹消退時(shí)間，從而顯著提高兩藥對HFMD患兒的總有效人數(shù)。

誠然，本文僅肯定了喜炎平注射液聯(lián)合干擾素在治療手足口病方面的療效，但并未對兩藥聯(lián)用后的作用機(jī)制進(jìn)行研究。今后，本單位將重點(diǎn)研究喜炎平注射液治療HFMD的分子機(jī)制及化學(xué)基礎(chǔ)，為HFMD的治療藥物及治療方案提供新的思路與理念。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yu SC，Hao YT，Zhang J，et al. Using interrupted time series design to analyze changes in hand，foot，and mouth disease incidence during the declining incidence periods of 2008-2010 in China[J]. Biomedical and Environmental Sciences，2012，25（6）：645-652.

[2] De W，Changwen K，Wei L，et al. A large outbreak of hand，foot，and mouth disease caused by EV71 and CAV16 in Guangdong，China，2009[J]. Archives of Virology，2011， 156（9）：945-953.

[3] Jiang B，Zhang J，You X，et al. Diagnosis of hand， foot，and mouth disease caused by EV71 and other enteroviruses by a one-step，single tube，duplex RT-PCR[J]. Journal of Medical Virology，2012，84（18）：1803-1808.

[4] Li T，Yang Z，Liu X，et al. Hand-foot-and-mouth disease epidemiological status and relationship with meteorological variables in Guangzhou，southern China，2008-2012[J]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2014，56（6）：533-539.

[5] 邵煥芬. 喜炎平注射液治療呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展[J]. 天津藥學(xué)，2015，27（4）：59-62.

[6] 唐軍. 喜炎平注射液在兒科的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 臨床合理用藥雜志，2012，5（21）：162-163.

[7] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses[J]. Lancet，1999，354（15）：1896-1900.

[8] 程超，殷小平，張泓. 干擾素聯(lián)合喜炎平治療手足口病120例療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2009，1（6）：530-531.

[9] 張家偉. 喜炎平聯(lián)合干擾素霧化吸入治療手足口病療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（13）：210-211.

[10] 寧零. 喜炎平聯(lián)合干擾素霧化治療手足口病84例臨床療效分析[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2015，36（10）：2105.

[11] 谷廣輝. 喜炎平聯(lián)合重組人干擾素α-1b治療小兒手足口病臨床觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（19）：142-143.

[12] 胡君偉. 喜炎平注射液聯(lián)合α-1β干擾素治療小兒手足口病療效觀察[J]. 吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（35）：6494-6495.

[13] 耿云雙. 喜炎平注射液聯(lián)合α-干擾素治療兒童手足口病臨床觀察[J]. 山西醫(yī)藥雜志，2011，40（4）：391-392.

[14] 趙惠婭，郝建華，周莉，等. 應(yīng)用喜炎平、干擾素聯(lián)合中藥制劑治療兒童手足口病226例的療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2015，10（23）：148-149.

[15] 朱焰，葉洪舟. 重組人干擾素聯(lián)合喜炎平治療重癥手足口病并發(fā)病毒性腦炎療效觀察[J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，21（4）：260-262.

[16] Xing W，Liao Q，Viboud C，et al. Hand， foot and mouth disease in China，2008-2012：An epidemiological study[J].Lancet Infect Dis，2014，14（4）：308-318.

[17] Donna F，Jesse A，Sally C，et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology[J]. Journal of the American Medical Association，2000，283（15）：2008-2012.

[18] Park SK，Park B，Kim，et al. Transmission of seasonal outbreak of childhood enteroviral aseptic meningitis and hand-foot-mouth disease[J]. J Korean Med Sci，2010，25（5）：677-683.

[19] Ma E，Lam T，Wong C，et al. Is hand，foot and mouth disease associated with meteorological parameters？[J]. Epidemiol Infect，2010，138（12）：1779-1788.

[20] Tee KK，Lam TT，Chan YF，et al. Evolutionary genetic of human enterovirus 71：Origin，dynamics，natural selection，and seasonal periodicity of the VP1 gene[J]. J Virol，2010， 84：3339-3350.

[21] Robinson CR，Doane FW，Rhodes AJ. Report of an outbreak of febrile illness with pharyngeal lesions and exanthema：Toronto，summer 1957；isolation of group A Coxsackie virus[J]. Can Med Assoc J，1958，79（8）：615-621.

[22] Zhang Y，Zhu Z，Yang W，et al. An emerging recombinant human enterovirus 71 responsible for the 2008 outbreak of hand foot and mouth disease in Fuyang city of China[J]. J Virol，2010，7：94.

（收稿日期：2016-11-08）