腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)研究中的應(yīng)用

鄒燕,樂晶晶,湯偉軍,李霽

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腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)研究中的應(yīng)用

鄒燕,樂晶晶,湯偉軍,李霽

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,上海 200040)

針刺療法是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的一種治療方法,其臨床有效性已在國際上得到廣泛認(rèn)可,但具體作用機制仍不清楚。近年來越來越多的學(xué)者開始應(yīng)用腦網(wǎng)絡(luò)分析法去探索針刺效應(yīng)的作用機制。該文回顧腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)中的研究意義,即腦網(wǎng)絡(luò)分析法可以有效評價慢性疼痛的腦功能變化,可以觀測針刺的真正治療效應(yīng);腦網(wǎng)絡(luò)研究的各種分析方法,包括腦功能連接分析法、低頻波動振幅分析法、局部一致性分析法、小世界模型分析法、正電子發(fā)射計算機斷層顯像和彌散張量成像;腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺應(yīng)用中的不足和展望。通過總結(jié)腦網(wǎng)絡(luò)分析法應(yīng)用于針刺效應(yīng)研究的最新研究進(jìn)展,以期為今后的科學(xué)研究提供一定的參考。

腦網(wǎng)絡(luò)分析法;針刺療法;針刺效應(yīng);作用機制;研究進(jìn)展

針刺療法可以有效治療慢性疼痛[1]、中風(fēng)[2]、抑郁癥[3]等疾病,雖然其臨床有效性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可,但具體作用機制仍不清楚。在針刺效應(yīng)機制的研究中,最初研究[4]支持穴位具有特異性,針刺不同穴位引起不同腦區(qū)的特異性激活,發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用可能是針刺效應(yīng)的重要作用機制。但隨后的研究[5-7]發(fā)現(xiàn)針刺不同穴位也會引起某些腦區(qū)的相似性激活,因此有學(xué)者提出針刺可能不是通過調(diào)節(jié)特定腦區(qū)而發(fā)揮作用,而是通過調(diào)節(jié)腦區(qū)間的功能連接來發(fā)揮作用。近年來越來越多的學(xué)者開始應(yīng)用腦網(wǎng)絡(luò)分析法去研究針刺效應(yīng)的作用機制。本文將從腦網(wǎng)絡(luò)的研究意義,腦網(wǎng)絡(luò)研究的各種分析方法,以及腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)研究中目前存在的不足以及前景三方面入手,對腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)的研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)中的意義

人腦是自然界最為復(fù)雜的系統(tǒng),雖然不同腦區(qū)有著不同分工,但任何簡單任務(wù)的實現(xiàn)都需要腦區(qū)間的相互配合、協(xié)同作用,構(gòu)成一個腦網(wǎng)絡(luò)共同發(fā)揮作用[8]。如疼痛[9]的發(fā)生發(fā)展包括了中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)、下丘腦、島葉、杏仁核、扣帶前回(anterior cingulate cortex, ACC)、初級感覺皮層、次級感覺皮層等形成的痛覺傳入通路,以及ACC、前額葉皮質(zhì)層、顳頂葉皮質(zhì)層等所形成的情感調(diào)節(jié)通路,產(chǎn)生從生理到心理的一系列反應(yīng)。早期有關(guān)疼痛的研究認(rèn)為急性疼痛常由傷害性刺激引起,而慢性疼痛主要由急性疼痛發(fā)展而來,是一種由長期傷害性刺激導(dǎo)致的持續(xù)疼痛狀態(tài)?，F(xiàn)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)慢性疼痛的持續(xù)與傷害性刺激并無直接關(guān)聯(lián)[10],而是與自身不良情緒引起的認(rèn)知和情感障礙有關(guān)[9],因此推測急慢性疼痛的發(fā)病機制并不相同——急性疼痛常有誘因,而慢性疼痛多為自發(fā)性。以往關(guān)于針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)的腦功能性磁共振影像學(xué)(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究多采用基于組塊和事件相關(guān)的研究設(shè)計,其本質(zhì)是任務(wù)態(tài)的研究方法,此類設(shè)計限制了針刺治療疼痛的腦效應(yīng)研究,因為①只適用于急性疼痛,無法觀測慢性疼痛引起的自發(fā)性腦變化;②只能觀測行針過程中的短暫的腦活動,無法測得拔針后的腦活動[11];③無法區(qū)分針刺治療的即時效應(yīng)與持續(xù)效應(yīng)。而基于靜息態(tài)的腦網(wǎng)絡(luò)分析法的出現(xiàn)則為針刺治療效應(yīng)研究提供了新的思路,首先它可以有效評價慢性疼痛的腦功能變化,其次它關(guān)注的是針刺前后的腦網(wǎng)絡(luò)的變化,與針刺手法、針具種類等都無關(guān),因此可以觀測針刺的真正治療效應(yīng)。腦網(wǎng)絡(luò)分析法的這些優(yōu)勢近年來引起越來越多的關(guān)注,學(xué)者們開始嘗試運用不同的數(shù)據(jù)分析方法去探索針刺引起的腦網(wǎng)絡(luò)(包括功能網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò))效應(yīng)變化。

2 腦網(wǎng)絡(luò)的分析方法

2.1 腦功能連接(functional connectivity,FC)分析法

靜息態(tài)是相對于任務(wù)態(tài)的狀態(tài),指受試者清醒,閉眼,安靜平躺,盡量減少肢體活動以及大腦思維活動的狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下,大腦在低頻范圍內(nèi)會進(jìn)行自發(fā)性活動,同時不同腦區(qū)間也會存在固有的功能性連接[12]。FC分析法就是依據(jù)此現(xiàn)象,通過識別靜息狀態(tài)下相關(guān)腦區(qū)低頻BOLD信號時間序列上的同步波動,來研究腦區(qū)間的功能整合作用[13]。此類研究方法包括種子相關(guān)分析法(seed-based correlation analysis, SCA)和獨立成分分析法(independent component analysis, ICA)。

2.1.1 SCA

SCA通常選取先驗感興趣區(qū)(region of interest, ROI)作為“種子區(qū)”,分析種子區(qū)與全腦其他腦區(qū)的時間信號變化的相關(guān)性,從而描繪出種子區(qū)與其他腦區(qū)間的聯(lián)系圖譜。如趙斌等[14]在實驗中對健康受試者針刺合谷穴,以雙側(cè)ACC、后扣帶回皮質(zhì)層(posterior cingulate cortex, PCC)等6個感興趣區(qū)為種子點,通過對各種子點針刺前后靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)的分析,發(fā)現(xiàn)針刺的持續(xù)效應(yīng)能引起靜息態(tài)下多個腦網(wǎng)絡(luò)的變化,如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò),面部初級感覺和運動區(qū)等。Zhang G等[15]在健康受試者的針刺試驗中,運用SCA對受試者拔針5 min后和15 min后的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較,結(jié)果顯示拔針5 min后,以尾核為關(guān)鍵節(jié)點的功能網(wǎng)絡(luò)涉及的腦區(qū)最多,而拔針15 min后,則以海馬旁和下丘腦為關(guān)鍵節(jié)點的功能網(wǎng)絡(luò)涉及腦區(qū)最多,因此推測針刺的持續(xù)效應(yīng)所涉及的最大腦功能網(wǎng)絡(luò)會隨著時間的推移而呈動態(tài)變化。韓紅艷等[16]對16例抑郁癥患者進(jìn)行針刺治療前后的靜息態(tài)fMRI掃描,并以杏仁核為種子點進(jìn)行功能連接分析,發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)額上回、額中回與杏仁核之間的功能性連接強度較針刺治療前減弱,因此推測針刺心包經(jīng)穴位可能通過調(diào)節(jié)以杏仁核為種子點的腦功能網(wǎng)絡(luò)來加強對負(fù)性情緒的調(diào)節(jié)作用。

2.1.2 ICA

ICA來源于盲源分離技術(shù)[17],即對采集到的所有混合成分進(jìn)行分析,分離出各種相互獨立的成分(如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、注意力網(wǎng)絡(luò)、軀體感覺和運動網(wǎng)絡(luò)等),找出實驗所需要的成分,同時排除外界干擾因素或人體本身的成分(如呼吸、心跳、生理噪音等)[18]。Li J等[19]在臨床研究中對慢性腰背痛患者進(jìn)行了為期4星期的針刺治療,在療程結(jié)束后,運用ICA發(fā)現(xiàn)治療前活動減弱的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域(包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)層、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)層、扣帶前回、楔前葉等)現(xiàn)已趨于正常水平。Chen X等[20]對膝關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行針刺治療的研究中,發(fā)現(xiàn)針刺治療可以加強軀體感覺運動網(wǎng)絡(luò)等多個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)與扣帶前回和前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)層之間的功能性連接,從而激活下行痛覺調(diào)制通路而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Fang J等[21]在對輕中度抑郁癥患者進(jìn)行經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)治療(transcutaneous vagus nerve stimulation, tVNS)的研究中,發(fā)現(xiàn)患者接受tVNS的治療后,腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與迷走神經(jīng)通路以及情感調(diào)節(jié)通路中的一些關(guān)鍵腦區(qū)間的功能性連接發(fā)生顯著變化(如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與島葉前部和海馬旁回的功能性連接減弱,而默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與楔前葉和眶前額葉皮質(zhì)層之間的功能性連接加強),而這些功能性連接的變化又與抑郁癥患者癥狀的減輕程度密切相關(guān)。

種子相關(guān)分析法與獨立成分分析法是目前研究腦網(wǎng)絡(luò)最為常用的數(shù)據(jù)分析方法。其中種子相關(guān)分析法因其簡便、易于操作而得到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛運用,但是由于種子區(qū)的選擇源于先驗知識,因此分析結(jié)果會隨著種子區(qū)的選擇而發(fā)生變化。

此外,種子相關(guān)分析法研究的是基于種子區(qū)的特定腦網(wǎng)絡(luò),難以觀察整個大腦網(wǎng)絡(luò)的變化。而獨立成分分析法則無需先驗知識,而是利用體素間的時間和空間聯(lián)系,從得到的靜息態(tài)數(shù)據(jù)中分離出不同的成分,從網(wǎng)絡(luò)的角度直接研究針刺效應(yīng)的作用機制[11]。但實際上獨立成分分析法分離出來的成分確切個數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[18],且已分離出的各成分排序混亂[22],缺乏必要的生理意義。

2.2 低頻波動振幅分析法(amplitude of low frequency fluctuations, ALFF)

ALFF通過對針刺前后靜息態(tài)數(shù)據(jù)做傅立葉變換計算功率譜[23],可以計算出大腦內(nèi)各體素低頻振蕩(0.01～0.08 Hz)的平均幅度值,隨后將各體素的ALFF值與大腦平均ALFF值進(jìn)行比較,從而反映各體素的自發(fā)性活動強弱情況[24]。如Zhang G等[25]在對10例健康受試者的內(nèi)關(guān)穴進(jìn)行針刺實驗的研究中,運用低頻振幅的分析方法對采集到的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大部分區(qū)域例如扣帶前回及扣帶后回皮質(zhì)層、楔前葉的ALFF值顯著增加。Jia B等[26]在對8例輕度認(rèn)知障礙患者和15位健康受試者進(jìn)行針刺實驗的研究中發(fā)現(xiàn)相比健康受試者,輕度認(rèn)知障礙患者針刺后與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū),以及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的多個腦區(qū)的ALFF值顯著增加。

2.3 局部一致性分析法(regional homogeneity analysis,ReHo)

ReHo是通過計算肯德爾和諧系數(shù)來衡量給定體素與周圍體素之間的時間序列上的一致性[27],可以有效地觀察靜息狀態(tài)下局部大腦的活動狀態(tài)。如侯小燕等[28]在針刺治療頸椎病頸痛的研究中,運用ReHo發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部分腦區(qū)的ReHo值較治療前明顯增高。Liu Z等[29]對12例輕度認(rèn)知障礙患者和12位健康受試者針刺前后的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者相比健康受試者ReHo值下降的部分區(qū)域經(jīng)針刺治療后明顯提高。

ALFF和ReHo都是通過觀察局部神經(jīng)元的自發(fā)性活動,來觀察靜息狀態(tài)下針刺效應(yīng)引起的腦功能變化,側(cè)重的都是局部腦功能的變化。不同的是ALFF主要從能量代謝的角度來分析數(shù)據(jù),其優(yōu)點在于充分利用了數(shù)據(jù)的頻域信息(研究表明大腦自發(fā)性活動主要集中在0.01～0.08 Hz[30],但其缺陷在于實驗中產(chǎn)生的噪音可能會干擾數(shù)據(jù)分析,影響實驗結(jié)果。而ReHo則是從時間序列一致性的角度來分析數(shù)據(jù),其優(yōu)點在于可以減輕生理噪音的干擾,客觀反映各腦區(qū)的功能活動,但其缺陷在于無法直接反映遠(yuǎn)距離腦區(qū)間的功能連接[31]。

2.4 小世界模型分析法(small-world network analysis,SWN)

早期借助腦影像學(xué)技術(shù)如正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)、fMRI、EEG的很多研究都指出,人腦可以被看作一個復(fù)雜的功能性網(wǎng)絡(luò),具有“小世界”特性[32],即具有高匯聚、短路徑的特點,使得功能整合和分化處于最大平衡[33]。SMN基于圖論理論的原理,通過比較整個腦功能網(wǎng)絡(luò)在針刺前后最短路徑長度、集聚系數(shù)等數(shù)值,來觀察腦功能網(wǎng)絡(luò)“小世界”特性的變化。如Liu B等[34]對所有健康受試者足三里和足三里附近任意一處進(jìn)行針刺,同時通過fMRI來觀察針刺前后的腦功能網(wǎng)絡(luò)變化,結(jié)果顯示相比針刺假穴(足三里旁的任意一處皮膚),針刺足三里可以引起整個腦功能性網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變,影響腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”特性。Bai L等[35]對輕度認(rèn)知障礙的患者的太溪穴進(jìn)行針刺,運用“小世界”模型分析法對針刺前后的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)針刺后患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”特性相比針刺前明顯增加。Zhang Y等[36]在對18例健康受試者隨機進(jìn)行長時間或短暫的經(jīng)皮穴位電刺激的研究中,發(fā)現(xiàn)長時間的經(jīng)皮穴位電刺激會改變腦功能網(wǎng)絡(luò)的“小世界”特性,影響局部腦功能網(wǎng)絡(luò)和邊緣系統(tǒng)間的短程連接。

SMN通過建立復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的模型,能夠從全局角度分析整個大腦功能網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)變化,但不同模態(tài)設(shè)備所構(gòu)建出來的拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)并不完全一致,因此實驗結(jié)果也并不完全一致。其次, SMN側(cè)重的是對整個大腦功能變化的分析,缺乏特異性,難以觀察特定腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化。

2.5 PET

人腦組織的能量供給主要來源于葡萄糖,因此葡萄糖的代謝率能夠反映局部腦功能狀況。PET基于此原理,通過比較針刺前后腦代謝變化來觀察針刺效應(yīng)引起的腦功能變化[37]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)針刺會影響腦功能網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖代謝情況。如Park MS等[38]對20例健康受試者進(jìn)行針刺刺激,其間對針刺前后PET掃描得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)針刺后受試者的額葉皮質(zhì)區(qū)、左側(cè)丘腦等區(qū)域葡萄糖代謝增高,而扣帶回、海馬旁回等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的葡萄糖代謝率則明顯降低。Yang M等[39]發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者經(jīng)針刺治療后,扣帶后回、楔前葉、頂下小葉等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的葡萄糖代謝率較治療之前明顯增加。曾芳等[40]在對功能性消化不良患者進(jìn)行針刺治療的研究中發(fā)現(xiàn),經(jīng)過針刺治療后患者雙側(cè)小腦、前扣帶回、海馬、海馬旁回、楔前葉等邊緣網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖代謝率較治療之前顯著降低,因此推測針刺主要通過調(diào)節(jié)邊緣網(wǎng)絡(luò)的腦功能異常活動來發(fā)揮治療效應(yīng)。

PET顯像是近年來迅速發(fā)展起來的影像技術(shù),其最大優(yōu)勢在于能夠從分子水平上顯示靜息狀態(tài)下腦內(nèi)能量代謝和功能活動。但PET顯像的不足主要在于顯像劑,臨床上使用的通常為非特異性顯像劑,因此任何能使葡萄糖升高的疾病都可能導(dǎo)致實驗結(jié)果的假陽性。此外相對CT、MRI等影像設(shè)備,PET顯像空間分辨率低[41],并不能完全顯示解剖結(jié)構(gòu),因此有時亦會影響實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.6 彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)

DTI利用水分子彌散的各向異性,可反映水分子各向異性在白質(zhì)內(nèi)的擴散程度,以顯示大腦白質(zhì)神經(jīng)纖維和功能束的走行方向[42],是觀察人腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的一種有效方法。如Li K等[43]對12例無先兆的偏頭疼患者進(jìn)行4星期的針刺治療,通過對患者治療前后的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)(right frontal parietal network,RFPN)內(nèi)部的功能性連接較治療前顯著增強。Bai L等[44]在針刺治療中風(fēng)患者的研究中,對針刺前后得到的fMRI和DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)患者腦內(nèi)與運動相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)的功能性連接較治療前明顯加強,且損傷的白質(zhì)纖維也發(fā)生了重組。

DTI技術(shù)是目前唯一可在活體上觀察腦白質(zhì)纖維變化的技術(shù),它能夠直觀地展示大腦結(jié)構(gòu)在針刺過程中的變化。但有研究發(fā)現(xiàn)此類成像方法對大腦內(nèi)復(fù)雜的神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)并不敏感,因此無法準(zhǔn)確判斷體素內(nèi)的纖維走形情況[45]。

3 腦網(wǎng)絡(luò)分析法在針刺效應(yīng)研究中的不足及展望

腦網(wǎng)絡(luò)分析法對針刺效應(yīng)作用機制的研究表明,針刺作用與腦區(qū)的激活以及這些腦區(qū)間的功能連接相關(guān)。靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)分析法對于研究針刺效應(yīng)的作用機制相對于任務(wù)態(tài)下的研究更加有效,因為這些數(shù)據(jù)的采集并不需要患者執(zhí)行任何任務(wù)或者接受任何刺激,同時還可以有效地區(qū)分針刺穴位引起的軀體感受效應(yīng)與治療效應(yīng)。由于研究靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的方法眾多,數(shù)據(jù)收集與分析方法存在明顯異質(zhì)性,這使得研究過程難以重復(fù),研究結(jié)果難以標(biāo)準(zhǔn)化。其次,數(shù)據(jù)采集時間的差異是目前研究中的另一個局限性,研究者可對患者單次針刺前后或多次針刺前后采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,因此數(shù)據(jù)采集的間隔差異可能直接影響研究結(jié)果。

未來的腦網(wǎng)絡(luò)分析法對針刺效應(yīng)作用機制的研究需要進(jìn)行更多以患者為載體的臨床研究,通過加大樣本量來增加已有研究結(jié)果的可信性;需要更多的縱向研究來評估針刺的治療效應(yīng)與腦網(wǎng)絡(luò)變化之間的動態(tài)相關(guān)性;同時也需要關(guān)注患者自身腦功能網(wǎng)絡(luò)與腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)間的聯(lián)系。腦網(wǎng)絡(luò)分析法是否有助找到評價針刺效應(yīng)的生物學(xué)指標(biāo),是否可以成為打開針刺效應(yīng)作用機制大門的敲門磚?這需要今后更加深入的研究。

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Application of Brain Network Analysis to the Study of Acupuncture Effect

,-,-,.

,200040,

Acupuncture therapy is a therapeutic method in traditional Chinese medicine. Its clinical efficacy has widely accepted internationally but its mechanism of action is still unclear. In recent years, more and more researchers began to use brain network analysis to explore the mechanism of action of acupuncture. This article reviews the significance of brain network analysis in the study of acupuncture effect, that is, brain network analysis can effectively assess changes in cerebral function in chronic pain and observe the real therapeutic effect of acupuncture. It also reviews various methods of brain network analysis, including brain functional connectivity (FC) analysis, amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) analysis, regional homogeneity (ReHo) analysis, small-world network (SWN) analysis, positron emission computed tomography (PET) and diffusion tensor imaging (DTI); the shortcomings and prospects of brain network analysis in the application of acupuncture. A summary of the newest research advances in the application of brain network analysis to the study of acupuncture effect provides a certain reference for the future scientific study.

Brain network analyssi; Acupuncture therapy; Acupuncture effect; Action mechanism; Research advance

1005-0957(2017)05-0629-06

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2017.05.0629

上海市科學(xué)技術(shù)委員會項目(14401932800,14ZR1405000)

鄒燕(1992—),女,2015級碩士生,Email:zouyan_0208@163.com

李霽(1968—),男,副教授,碩士生導(dǎo)師,碩士,Email:liji_2016@163.com

2016-10-06