表皮生長因子受體與鼻咽癌的關(guān)系

潘莉莉 黃華藝，2★

表皮生長因子受體與鼻咽癌的關(guān)系

潘莉莉1黃華藝1，2★

作為發(fā)病率居首位的頭頸部惡性腫瘤?鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是具有高侵襲性和易轉(zhuǎn)移特征的惡性腫瘤。NPC多發(fā)于東南亞國家，尤其是中國南方地區(qū)。近年來的研究表明，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），一種酪氨酸蛋白激酶受體，在鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過程中扮演著重要的角色。EGFR不僅是判斷鼻咽癌預(yù)后、指導(dǎo)治療的重要指標(biāo)，而且成為鼻咽癌治療的重要靶點之一。本文就近幾年來EGFR與鼻咽癌的相關(guān)研究及應(yīng)用做一闡述。

表皮生長因子；鼻咽癌；潛伏膜蛋白1；環(huán)氧化酶2；核因子κB；14?3?3σ蛋白

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種發(fā)源于上皮細(xì)胞的頭頸部惡性腫瘤。就全世界范圍而言，東南亞國家的黃種人（如中國、馬來西亞、菲律賓、越南和泰國等）NPC的發(fā)病率高，而白種人卻很少見；據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查顯示：80%的NPC發(fā)生在中國和東南亞。在中國，南方地區(qū)的NPC發(fā)病率較高，尤其是廣東、廣西、湖南、福建和江西5省，越往北方發(fā)病率越低［1］。

大部分的NPC為低分化鱗狀細(xì)胞癌，具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，放射治療為其首選治療，但5年生存率徘徊在50%左右。大約有60%的NPC患者在確診時已經(jīng)出現(xiàn)了頸淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。目前中晚期的NPC治療通常以放療、化療為主，輔助進(jìn)行靶向治療。盡管現(xiàn)在的醫(yī)療手段有了很大的進(jìn)步，但治療效果依舊令人失望。局部病灶對放療不敏感、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及多重耐藥已經(jīng)成為當(dāng)今NPC治療的難題。

目前認(rèn)為NPC的發(fā)病與家族遺傳、病毒感染及環(huán)境因素等有關(guān)，是一個多因素、多環(huán)節(jié)、多步驟的復(fù)雜病理過程，包括細(xì)胞粘附力下降、酶降解和血管生成等多種癌細(xì)胞生物學(xué)行為的改變，主要涉及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白傳遞、癌基因與抑癌基因的表達(dá)調(diào)控、免疫相關(guān)基因以及DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄因子等，而這些因素相互影響形成一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)路，但詳細(xì)機制目前尚未完全明了。近年來的研究表明，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）在NPC的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過程中扮演著重要的角色［3］。EGFR作為信號傳導(dǎo)受體，參與腫瘤細(xì)胞多種信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在NPC發(fā)病過程中均有不同程度的表達(dá)。針對EGFR為靶點的研究為NPC治療帶來新思路。本文擬對近幾年來EGFR與NPC的相關(guān)研究和應(yīng)用及兩者之間的聯(lián)系做一闡述。

1 EGFR的生物學(xué)特征與生理功能

表皮生長因子受體（EGFR/HER）是一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），屬于I型受體酪氨酸激酶超家族，是原癌基因C?erbB?1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體。EGFR/ HER家族由4個糖蛋白組成，即ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER?2）、ErbB3（HER?3）、ErbB4（HER?4）。ErbB1也被稱為EGFR，其具有酪氨酸激酶活性的典型特征，能夠被配體激活［3］。EGFR主要配體有EGF或轉(zhuǎn)化生長因子?α（transforming growth factor?α，TGF?α）。EGFR與EGF或TGF?α有效結(jié)合后，EGFR被活化，其與自身分子發(fā)生同二聚體化或與同家族的其它分子發(fā)生異二聚體化，導(dǎo)致EGFR胞漿部分的特定酪氨酸殘基磷酸化，并刺激下游信號傳導(dǎo)通路的活化，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、黏附、分化以及存活。在一定條件下，EGFR可能自身激活而導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖，在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和增殖中發(fā)揮重要作用。自身磷酸化是EGFR的活性主要調(diào)節(jié)方式，EGFR通過磷酸化的酪氨酸殘基與下游底物酶反應(yīng)而傳遞信號。其下游主要的信號通路包括Ras、Raf?NF?κB信號通路、P13K?Akt信號通路和JAK/STAT信號通路等［4］。近年來發(fā)現(xiàn)，在上皮來源的腫瘤中（包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌等）的細(xì)胞核內(nèi)有EGFR高水平的表達(dá)，其作為一種新型轉(zhuǎn)錄因子在核內(nèi)獨立或作為轉(zhuǎn)錄共活化子，與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，影響細(xì)胞周期進(jìn)行或與細(xì)胞增殖密切相關(guān)［3?4］。EGFR作為靶基因，參與促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

2 EGFR在鼻咽癌中的表達(dá)

EGFR基因的染色體定位為7p12，其基因編碼1 210個氨基酸，分子量為134 277 Da。EGFR在人體組織細(xì)胞中有廣泛的分布，是EGF細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，介導(dǎo)著信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。它在人體多種腫瘤中都存在高表達(dá)的情況，其中包括NPC。EGFR參與腫瘤的增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移以及抑制凋亡，在惡性腫瘤中表達(dá)水平顯著升高。EGFR的激活能抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而降低腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。研究表明，NPC患者的腫瘤細(xì)胞中均有不同程度的EGFR表達(dá)，表達(dá)水平與臨床分期和生存率有密切關(guān)系［5］。EGFR表達(dá)水平可作為鼻咽癌預(yù)后的獨立預(yù)測因子，且是潛在的預(yù)后不良的標(biāo)志。近來，隨著基因組學(xué)、生物信息學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，研究者在原有的研究基礎(chǔ)上運用Meta綜合分析技術(shù)對EGFR在鼻咽癌的表達(dá)情況進(jìn)行重新分析研究，結(jié)果更充分地展示出EGFR在NPC的發(fā)生與發(fā)展中的重要地位，其介導(dǎo)的信號途徑失調(diào)可能是NPC發(fā)病的機制之一［6］。EGFR在NPC患者中的表達(dá)情況，可以作為鼻咽腫瘤診治的一個預(yù)測因子，可以作為一項獨立的臨床指標(biāo)用于預(yù)后觀察［7?8］。

3 EGFR與鼻咽癌發(fā)病進(jìn)程的關(guān)系

作為一種跨膜型生長因子依賴的酪氨酸激酶受體，EGFR在復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞、子宮內(nèi)膜腺體及涎腺等正常組織中均有表達(dá)，與配體EGF、TGF?α結(jié)合后，誘導(dǎo)形成同源二聚體而活化，觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)功能區(qū)酪氨酸激酶活化，主要通過MAPK、PI3K等通路將信號傳入細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致DNA合成增加，刺激細(xì)胞生長和增殖。同時活化后的EGFR二聚體可以在配體不存在的情況下可保持激酶活性，如在腫瘤中EGFR出現(xiàn)過度表達(dá)的情況，導(dǎo)致持續(xù)性地向細(xì)胞內(nèi)傳遞分裂信號，引起細(xì)胞無限制增殖，從而導(dǎo)致癌變的可能。EGFR是涉及細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的極為重要的受體信號系統(tǒng)，參與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，與腫瘤惡性程度及預(yù)后有著密切關(guān)系。應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法檢測NPC組織及鼻咽非腫瘤組織中EGFR蛋白以及實時熒光定量PCR法檢測EGFR mRNA的表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，EGFR表達(dá)強度與患者的病情進(jìn)展、總生存數(shù)及預(yù)后等有關(guān)，提示EGFR與NPC發(fā)病的進(jìn)程有密切的關(guān)系［9］。同樣，利用免疫組化法對110例NPC患者進(jìn)行的研究顯示，NPC組織中的EGFR的陽性率明顯高于正常組織，在T3、T4期患者中EGFR的表達(dá)顯著高于T1、T2期患者，說明EGFR的表達(dá)水平與NPC患者性別、年齡及腫瘤病理分型無相關(guān)性，而與NPC的臨床分期有顯著關(guān)系［10］。處于NPC晚期的患者組織中EGFR的表達(dá)水平明顯高于早期患者，再次說明EGFR在NPC的進(jìn)展過程中起到重要作用。

4 EGFR與其它蛋白激酶的關(guān)系及其在鼻咽癌中的作用

4.1 EGFR與潛伏膜蛋白?1（latent membrane pro?tein 1，LMP1）

LMP1是EB病毒（epstein?barr virus，EBV）編碼的主要致癌蛋白，與NPC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前公認(rèn)的NPC發(fā)生主要與EBV感染有關(guān)。EBV主要感染人體B細(xì)胞，在B細(xì)胞內(nèi)形成潛伏感染。LMP1是使B細(xì)胞無限增殖的主要因素。LMP1由384個氨基酸組成的跨膜蛋白，它所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可以參與調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，在細(xì)胞增值、轉(zhuǎn)化、凋亡、分化以及參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用。LMP1能活化3類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，分別為核因子κB（NF?κB）和激活蛋白1（AP?1）及STAT。LMP1可以異常激活A(yù)P?1、NF?κB、STAT 3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和磷酸化這3條信號通路的EGFR、JNK、JAK、STAT、IκB、c?Jun等蛋白質(zhì)分子，影響細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞的生長發(fā)育與分化增殖，同時對細(xì)胞周期檢測點的調(diào)控、凋亡的誘導(dǎo)及腫瘤細(xì)胞的移行與侵犯等生物學(xué)特性的改變也有影響。而EG?FR和LMP1介導(dǎo)的多條信號通路存在交聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，LMP1通過轉(zhuǎn)錄因子EGFR調(diào)控酪氨酸硫酸化轉(zhuǎn)移酶TPST?1催化趨化因子受體CXCR4活化，從LMP1?EGFR?TPST?1?CXCR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實現(xiàn)NPC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［11］。最近報道的一個新的磷酸化靶蛋白，癌蛋白18（oncoprotein 18，Op18，Op18/stathmi是LMP1調(diào)節(jié)的下游磷酸化蛋白質(zhì)分子。LMP1能通過MAPKs與edc2激酶調(diào)控Op18/ stathmin信號通路，影響微管聚合與解聚的動態(tài)平衡；這種作用與細(xì)胞周期密切相關(guān)，具有細(xì)胞周期特異性［12］。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是細(xì)胞增殖和凋亡的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。EGFR信號活化后磷酸化的EGFR及其下游分子可直接磷酸化STAT3，活化后的STAT3自細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控靶基因表達(dá)，STAB過度活化與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。有研究表明NPC中EGFR和STAT3的表達(dá)存在相關(guān)性。由LMP1激活使得EGFR和STAT3的相互作用增加［13］。LMP1反過來促進(jìn)EGFR和STAT3結(jié)合細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的啟動子區(qū)，提高cyclin D1啟動子的活性?；罨腅GFR和STAT3的增加會降低cyclin D1轉(zhuǎn)錄活性及其mRNA表達(dá)水平。證實了在NPC中LMP1通過EGFR和STAT3信號通路來調(diào)節(jié)cyclin D1的啟動子活性，從而影響NPC的發(fā)生與發(fā)展。隨著現(xiàn)代生物科技的日益進(jìn)步，大家開始從蛋白質(zhì)間相互作用的新視野中，對EB病毒編碼的瘤蛋白LMP1調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子EGFR的信號通路進(jìn)行深入研究，從而對LMP1的功能有了拓展，同時為鼻咽癌分子靶向治療研發(fā)新的靶點提供了新方向。

4.2 EGFR與核因子κB（NF?κB）

核因子κB（nuclear factor kappa B，NF?κB）是一類可與免疫球蛋白重鏈和κ輕鏈基因增強子κB序列（GGGACTITCC）特異結(jié)合的核蛋白因子，是一個多功能的核轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控多種細(xì)胞因子和生長因子、粘附分子、酶等的表達(dá)，其所編碼的許多功能蛋白能促進(jìn)腫瘤生長，包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化、浸潤轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成等。被活化的NF?κB可進(jìn)一步調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)，其中一個重要的靶基因即表皮生長因子受體的啟動子上有1個NF?κB的結(jié)合位點。NF?κB活性增加后可直接結(jié)合EGFR啟動子，使EGFR表達(dá)增加，從而使細(xì)胞生長失控和惡性化。通過NF?κB信號通路在NPC細(xì)胞中上調(diào)EGFR的表達(dá)并使其發(fā)生。NF?κB在NPC的發(fā)生和發(fā)展過程中起關(guān)鍵的作用。在NPC細(xì)胞中存在大量活化的NF?κB，NF?κB的活化與鼻咽癌的惡性演進(jìn)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)放射治療作為NPC的主要治療方法，腫瘤放射敏感性直接影響腫瘤的放療效果。很多因素能影響腫瘤細(xì)胞放射敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，在NPC放射治療中，EGFR與NF?κB在反映NPC細(xì)胞的放射敏感度具有一致性，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可以成為腫瘤放療觀察的一項臨床指標(biāo)［14］。

4.3 EGFR與環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase?2，COX?2）

前些年對于腫瘤防治的研究主要集中在原癌基因及其抑制調(diào)節(jié)方面，近來發(fā)現(xiàn)真核細(xì)胞翻譯的調(diào)節(jié)在基因表達(dá)調(diào)控方面起著非常關(guān)鍵作用，真核細(xì)胞翻譯起始因子COX?2備受關(guān)注。COX?2是花生四烯酸合成前列腺素過程中的一個重要限速酶，被稱為“快反應(yīng)基因”。在正常的生理狀態(tài)下幾乎不表達(dá)，生長因子、細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、促癌劑等多種因素可誘導(dǎo)COX?2的表達(dá)。在惡性腫瘤中廣泛出現(xiàn)COX?2基因的擴增及其蛋白的高度表達(dá)。COX?2通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤新血管形成與細(xì)胞浸潤，貫穿于腫瘤發(fā)展的整個過程。EGFR和COX?2在晚期NPC患者中表達(dá)高達(dá)90%以上［15］。有研究者對128個NPC患者長達(dá)116個月放射治療的追蹤，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF）、COX?2和EGFR在NPC存在高表達(dá)，能反映NPC的侵襲、轉(zhuǎn)移等發(fā)展特征，其表達(dá)情況與局部控制和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率等臨床分型指標(biāo)無相關(guān)，COX?2、VEGF和EGFR和臨床分期是獨立的在非轉(zhuǎn)移性NPC的不良預(yù)后因素的預(yù)測指標(biāo)［16］。有學(xué)者觀察了69個NPC放療組織標(biāo)本中VEGF、COX?2、C?erbB2和EGFR的表達(dá)與各種臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，COX?2在預(yù)后不良的NPC中具有高表達(dá)的特點，而血管內(nèi)皮生長因子卻缺失［17］。COX?2蛋白的高表達(dá)與NPC的病程進(jìn)展有密切關(guān)系。EGFR和COX?2的表達(dá)水平不能單獨用于預(yù)測放射治療 NPC患者的預(yù)后情況［15?17］。EGFR和COX?2的表達(dá)存在正相關(guān)，COX?2的高表達(dá)可以誘導(dǎo)EGFR的表達(dá)增加。EGFR和COX?2相互作用共同影響著NPC的發(fā)展，在調(diào)控NPC發(fā)展變化中存在著密切的聯(lián)系。這也成為腫瘤靶向治療的熱點。

4.4 EGFR與14?3?3σ蛋白

14?3?3蛋白是真核生物體內(nèi)的一種高度保守、廣泛表達(dá)、具有多種重要功能、分子量為25～30 kD的酸性蛋白。14?3?3蛋白家族至少包括σ、β、ε等 7個成員。14?3?3σ被認(rèn)為是一種腫瘤抑制蛋白，是14?3?3家族成員之一，具有調(diào)控細(xì)胞周期、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞侵襲等多種重要的生理功能，是唯一受抑癌蛋白p53直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控且與腫瘤關(guān)系最密切的14?3?3家族成員。14?3?3σ是細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，其功能是阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，保持基因組的穩(wěn)定性，阻止細(xì)胞發(fā)生癌變。14?3?3σ表達(dá)量的下降與NPC的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［18］。研究發(fā)現(xiàn)基因甲基化是引起鼻咽癌組織14?3?3σ蛋白表達(dá)降低或缺失的決定性因素，并提示14?3?3σ可能抑制NPC轉(zhuǎn)移［19］。研究者采用靶向蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)方法等研究發(fā)現(xiàn)在NPC細(xì)胞中存在14?3?3σ/EG?FR/Keratin 7相互作用蛋白組。通過EGFR與Ker?atin 8和Keratin 7相互作用，14?3?3σ通過p53與RAB7、HSP90、RPLl 1、VDAC2和VDACl相互作用。14?3?3σ/p53/RAB7相互作用組調(diào)控囊泡轉(zhuǎn)運，14?3?3σ/EGFR/Keratin 8調(diào)控細(xì)胞骨架，它們可能與NPC侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。14?3?3σ下調(diào)能增加NPC細(xì)胞EGFR和Keratin 8表達(dá)，增強NPC細(xì)胞的體外侵襲能力。結(jié)果提示，14?3?3σ表達(dá)下調(diào)可能通過14?3?3σ/EGFR/Keratin8相互作用組而促進(jìn)NPC侵襲轉(zhuǎn)移。與EGFR相關(guān)聯(lián)的14?3?3σ蛋白下調(diào)可能是導(dǎo)致NPC發(fā)生發(fā)展的因素之一，可能是潛在的腫瘤基因治療的靶點［20］。

5 EGFR的阻斷劑在鼻咽癌治療中的應(yīng)用

隨著對腫瘤中存在EGFR的過度表達(dá)及突變現(xiàn)象的認(rèn)識，EGFR在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用被肯定，EGFR成為了腫瘤的診療和預(yù)后研究的重要靶點。針對EGFR的分子靶向治療方法備受關(guān)注，目前已研究出多種靶向EGFR基因治療的藥物，主要分為2類：一為小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR?TKIs），如吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotil?lib）、拉帕替尼（lapatinib，tykerb）等；另為單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）、帕尼單抗（peli?tinib）等［21?22］。兩類藥物作用機制和部位不同，但都起到阻斷EGFR所轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號通路，從分子水平上阻斷腫瘤惡性生物學(xué)行為的發(fā)展，進(jìn)而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，甚至促使腫瘤消退。這種腫瘤分子靶向治療是一種全新的生物治療模式，目前已在臨床治療腫瘤上顯示出較好的療效和安全性，但其應(yīng)用在NPC的靶向治療處于起步階段，尚未成熟。

吉非替尼為小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制EGFR受體的酪氨酸激酶的自身磷酸化，抑制下游分子水平和通路活化，從而控制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡。有研究表明吉非替尼在作用于非角化性NPC細(xì)胞系實驗中發(fā)現(xiàn)有較好的抑制增殖的效果［23］。研究證實，吉非替尼通過EGFR/ AKT/β?catenin信號通路對鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，實現(xiàn)選擇性抑制作用［24］。這給臨床運用吉非替尼治療NPC提供了理論依據(jù)。

拉帕替尼是一種喹唑啉胺類化合物，是口服的小分子EGFR/HER?2雙受體酪氨酸激酶抑制劑。它通過抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR和HER?2的ATP位點阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，阻斷EGFR和HER?2受體的下調(diào)信號，從而抑制腫瘤進(jìn)一步生長。EGFR/HER?2是理想的抗腫瘤分子靶點。研究發(fā)現(xiàn)拉帕替尼在NPC體外模型中能有效抑制EGFR和HER?2磷酸化，隨著顯著抑制NPC細(xì)胞的生長（最大生長抑制率＞90%）。對于拉帕替尼敏感細(xì)胞株，抑制細(xì)胞生長并阻滯于G0/G1細(xì)胞周期。PARP，Caspase?3的裂解，顯著下調(diào)Sur?vivin蛋白（如Mcl?1和Cyclin D1）。發(fā)現(xiàn)拉帕替尼能抑制hk1?lmp1和Hone?1細(xì)胞侵襲。拉帕替尼能抑制NPC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡［25］。

西妥昔單抗是一種EGFR的新型人鼠嵌合型單克隆抗體，作用于受體細(xì)胞外，與細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，競爭性阻斷EGFR與EGF及其他配體（如轉(zhuǎn)化生長因子n）的結(jié)合，從而阻斷EGFR依賴的腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管生成等生物學(xué)效應(yīng)。作為針對的EGFR抑制劑，西妥昔單抗被發(fā)現(xiàn)與放射治療局部晚期腫瘤相結(jié)合聯(lián)合作用，提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性，能有效延長腫瘤患者生存期。將西妥昔單抗用在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌的一線治療試驗也顯示與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的腫瘤化療相結(jié)合的改進(jìn)的良好效果［26］。

運用單靶點小分子酪氨酸酶抑制劑藥物進(jìn)行NPC臨床分子靶向治療取得一定療效，但不幸的是還會出現(xiàn)EGFR?TKIs耐藥導(dǎo)致的腫瘤轉(zhuǎn)移無法被遏制的現(xiàn)象。NPC的靶向治療研究成果取得較少，且療效不一，涉及的分子機制尚未完全闡明，迫切希望更多的研究是著眼于應(yīng)用分子靶向治療結(jié)合放化療等多種聯(lián)合治療方法來提高NPC患者生存率，達(dá)到最終治愈的目的。

6 總結(jié)

盡管目前腫瘤治療手段有著顯著的進(jìn)步，但在臨床工作中依然存在很多治療失敗，效果不盡人意的案例。隨著基因檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，生物信息學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，對于NPC的研究逐步深入到分子水平，這為NPC的治療提供了新的思路和方法，給患者帶來新的希望。如何能提高NPC患者生存率，改善生存質(zhì)量，降低其復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，尋找出藥物新靶點進(jìn)行針對性更強的抗腫瘤治療及多方法聯(lián)合治療，更好的治愈NPC患者是我們迫切努力的目標(biāo)。如今針對EGFR靶點的治療研究已經(jīng)成為NPC治療發(fā)展的新趨勢，目前還需要進(jìn)一步明確EGFR在NPC發(fā)生、發(fā)展中的作用和調(diào)控轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，尋找具有較高敏感性、特異性的檢測和治療靶點，探索NPC靶向性及個體化的診斷和治療手段，進(jìn)而更好地指導(dǎo)和幫助臨床診斷和治療任重而道遠(yuǎn)。

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Epidermal growth factor receptor and nasopharyngeal carcinoma

PAN Lili1,HUANG Huayi1,2★
(1.Department of Clinical Laboratory,the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning, Guangxi,China,530021;2.Surgical Oncology,Roswell Park Cancer Institute,New York,USA,14263)

Nasopharyngeal carcinoma(NPC)represents the most common cancer among the head and neck malignancies with a highly aggressive and metastatic phenotype.Nasopharyngeal carcinoma has a high rate of incidence in South East Asian countries,especially in Southern China.Recent studies have indicated that the tyrosine protein kinase receptor,epidermal growth factor receptor(EGFR)plays an important role in the occurrence,development,and prognosis of nasopharyngeal carcinoma.EGFR is not only an important index for estimating prognosis and guiding treatment of nasopharyngeal carcinoma,it is also one of the recently developed chemotherapeutic targets for nasopharyngeal carcinoma treatment.This article summarizes recent studies on the association between EGFR and nasopharyngeal carcinoma.

Epidermal growth factor receptor;Nasopharyngeal carcinoma;Latent membrane protein 1;Cyclooxygenase?2;NF?κB;14?3?3σ protein

1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，廣西，南寧530021 2.美國羅斯威爾帕克癌癥研究所腫瘤外科，美國，紐約，布法羅14263

★通訊作者：黃華藝，E?mail：Huayi.Huang@Roswellpark.org