血清尿酸水平變化與帕金森病發(fā)病、臨床參數(shù)的關(guān)系研究進(jìn)展

盧麗麗，馬莉，王兆京，王翠

(1大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院)

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血清尿酸水平變化與帕金森病發(fā)病、臨床參數(shù)的關(guān)系研究進(jìn)展

盧麗麗1，馬莉1，王兆京1，王翠2

(1大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院)

尿酸(UA)作為抗氧化劑和自由基清除劑，可抑制氧化應(yīng)激和清除自由基起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，也可影響炎癥因子水平、基因多態(tài)性進(jìn)而影響神經(jīng)元的功能。大量研究證實(shí)，較高的UA水平可降低帕金森病(PD)的發(fā)病率。男性相較于女性UA水平高，其PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。UA水平還與PD患者的病情程度、病程有關(guān)。UA水平變化對(duì)PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀(如認(rèn)知功能、焦慮、抑郁等)、運(yùn)動(dòng)癥狀(震顫、強(qiáng)直等)及并發(fā)癥的發(fā)生也存在一定影響。

帕金森??；尿酸；認(rèn)知功能；肌肉震顫；肌肉強(qiáng)直

帕金森病(PD)為中老年人常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性及紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)丟失為主要病理特征。PD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體功能缺失、蛋白調(diào)控異常等有關(guān)[1]。目前對(duì)PD診斷及病情評(píng)估主要依靠臨床癥狀和體格檢查，也因此摻雜較多主觀因素，給PD的防治帶來(lái)困難。所以，尋找PD早期診斷及病情評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物非常重要。尿酸(UA)是人體內(nèi)嘌呤、核酸代謝的最終產(chǎn)物，主要以尿酸鹽形式存在于細(xì)胞或細(xì)胞體液中。UA被認(rèn)為是體內(nèi)一種天然的抗氧化劑和自由基清除劑?，F(xiàn)就UA水平變化與PD發(fā)病及臨床參數(shù)的關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1 UA水平變化與PD發(fā)病的關(guān)系及其機(jī)制

UA水平與PD的發(fā)病率可能存在一定的負(fù)相關(guān)性。Sun等[2]的病例對(duì)照研究中，納入411例中國(guó)PD患者為病例組、396例非PD患者為對(duì)照組，對(duì)兩組的UA水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PD組的UA水平明顯低于對(duì)照組。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究[3]在匹配了年齡、性別、痛風(fēng)診斷日期和藥物使用時(shí)長(zhǎng)后，對(duì)11 258例痛風(fēng)患者和56 199例非痛風(fēng)患者的PD發(fā)病率進(jìn)行比較，學(xué)者進(jìn)行8年隨訪后，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)組與無(wú)痛風(fēng)組相比PD相對(duì)危險(xiǎn)度降低(0.70)，并得出結(jié)論認(rèn)為高UA水平可能會(huì)降低PD的患病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析[4]結(jié)果顯示高UA水平人群患PD的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.67，推測(cè)UA的水平變化可能與PD的發(fā)生有關(guān)。UA水平變化可能通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥因子和基因多態(tài)性參與PD的發(fā)病。

Duan等[5]研究認(rèn)為UA可以通過(guò)清除OH-、O2和單態(tài)氧，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激來(lái)阻止脂質(zhì)、蛋白和核酸的過(guò)氧化損傷，最終達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的作用，在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)UA可抑制螯合鐵離子導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕多巴胺神經(jīng)元的損傷。Squadrito等[6]發(fā)現(xiàn)UA通過(guò)抑制過(guò)氧亞硝基(ONOO-)介導(dǎo)的神經(jīng)毒性進(jìn)而阻止多巴胺神經(jīng)元死亡。UA還可通過(guò)影響自由基對(duì)DNA氧化損傷的快速化學(xué)修復(fù)功能，進(jìn)而起到神經(jīng)元保護(hù)作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種細(xì)胞，自身并無(wú)傳導(dǎo)能力，但對(duì)神經(jīng)元的正?；顒?dòng)和物質(zhì)代謝都很重要。有學(xué)者[7]研究PD細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，UA通過(guò)促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中保護(hù)性因子的釋放從而達(dá)到保護(hù)多巴胺能細(xì)胞的作用。Du等[8]也認(rèn)為UA需要與星形膠質(zhì)細(xì)胞共同作用來(lái)進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的功能。

Facheris等[9]研究發(fā)現(xiàn)，glut9的等位基因變異與PD的早年發(fā)病具有顯著的相關(guān)性，而這一變異基因已被證實(shí)與UA水平降低有關(guān)。最近，有研究者[10]進(jìn)行了全基因組的關(guān)聯(lián)性分析，研究結(jié)果顯示17p13.3染色體上INPP5K基因的變異體Rs1109303與UA具有顯著的交互作用，認(rèn)為基因多態(tài)性與UA聯(lián)合檢測(cè)可以被用于預(yù)測(cè)PD并評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。

2 UA水平變化與帕金森病臨床參數(shù)的關(guān)系

2.1 UA水平變化與PD H-Y分級(jí)的關(guān)系 相關(guān)文獻(xiàn)表明，UA水平與PD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Jesus等[11]對(duì)西班牙南部的161例PD患者和178例對(duì)照組UA水平進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PD組的UA水平低于對(duì)照組，并根據(jù)H-Y(Hoehn-Yahr)分級(jí)將161例患者分為5級(jí)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，H-Y Ⅳ、Ⅴ級(jí)患者UA水平較Ⅱ級(jí)患者明顯降低，認(rèn)為UA水平與H-Y分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，UA水平升高可能延緩PD的臨床進(jìn)展。一項(xiàng)納入160例PD患者的橫斷面研究[12]根據(jù)四分位數(shù)將納入患者的UA水平分為四等，結(jié)果也顯示UA水平與H-Y分級(jí)有明顯的負(fù)相關(guān)性。

2.2 UA水平變化與PD病程的關(guān)系 Zhang等[13]對(duì)534例中國(guó)PD患者按病程進(jìn)行分組，比較各組UA水平，發(fā)現(xiàn)隨病程延長(zhǎng)UA水平呈下降趨勢(shì)，統(tǒng)計(jì)分析得出病程≤2年者UA水平與病程>10年者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示UA可能與PD的病程呈一定的相關(guān)性。Andreadou等[14]對(duì)43例臨床確診的PD患者進(jìn)行UA檢測(cè)，結(jié)果顯示UA與PD病程呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.397，P=0.009)。根據(jù)上述研究結(jié)果，我們推測(cè)UA水平可能與PD病程有關(guān)，即隨著PD病程延長(zhǎng)，UA水平有下降趨勢(shì)。

2.3 UA水平變化與PD患者性別的關(guān)系 一項(xiàng)病例對(duì)照研究[15]納入了388例新發(fā)PD患者，包括202例男性患者、180例女性患者，并選擇與之相匹配的1 267例對(duì)照組進(jìn)行血液收集，在調(diào)整年齡、吸煙、咖啡攝入量、血膽固醇濃度及其他協(xié)變量后進(jìn)行回歸分析，評(píng)估不同性別人群PD發(fā)病的危險(xiǎn)度，并結(jié)合關(guān)于UA與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究進(jìn)行了Meta分析，綜合分析后得出結(jié)論：男性PD患者UA水平高于女性患者，因此男性的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能更低。Sabrina等[16]研究發(fā)現(xiàn)男性相比女性UA水平高，且在男性PD患者中，UA水平每升高1 mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低39%。

2.4 UA水平變化與PD臨床癥狀的關(guān)系

2.4.1 UA水平變化與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系 以認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁、睡眠相關(guān)障礙等組成PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀不但與運(yùn)動(dòng)癥狀共同構(gòu)成PD癥狀的整體，且在疾病過(guò)程中占據(jù)重要地位，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。一項(xiàng)Meta分析[17]研究UA水平與各種疾病伴隨的認(rèn)知障礙的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)UA與各組別的認(rèn)知障礙的關(guān)系不一致，但在一些病例對(duì)照和相關(guān)性分析中得出UA與PD、AD患者的認(rèn)知障礙具有相關(guān)性。國(guó)外學(xué)者等[18]發(fā)現(xiàn)血UA水平低的PD患者在韋氏成人智力量表的填圖和相似性分析方面表現(xiàn)較差，UA水平與患者的反應(yīng)時(shí)間和認(rèn)知時(shí)長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)，且低UA水平與患者視空間、視覺(jué)重建、執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言表達(dá)功能的損害有相關(guān)性。然而，也有學(xué)者不支持上述觀點(diǎn)，Aramburua等[19]納入了343例PD患者，其中合并癡呆72例，對(duì)癡呆與非癡呆PD患者的UA水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩者不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，UA水平變化與PD認(rèn)知障礙的關(guān)系還需進(jìn)一步明確。

有學(xué)者[20]收集了69例PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀調(diào)查問(wèn)卷和UA水平檢測(cè)結(jié)果，隨后進(jìn)行2年隨訪，發(fā)現(xiàn)無(wú)非運(yùn)動(dòng)癥狀的患者UA水平高于有非運(yùn)動(dòng)癥狀者，通過(guò)多因素回歸分析得出非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展緩慢的患者比進(jìn)展迅速的患者UA水平高。國(guó)內(nèi)尤志珺等[21]用漢密爾頓抑郁(HAMD)量表將PD患者分為PD抑郁組和PD無(wú)抑郁組，比較兩者UA水平，發(fā)現(xiàn)PD抑郁組的UA水平明顯低于PD無(wú)抑郁組。劉娜等[22]對(duì)臨床確診的45例PD患者分別用漢密爾頓焦慮(HAMA)量表和HAMD量表進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)估(分值越大代表焦慮和抑郁程度越重)，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HAMA評(píng)分與UA水平呈顯著負(fù)相關(guān)，HAMD評(píng)分與UA水平也呈負(fù)相關(guān)。

國(guó)外學(xué)者[23]對(duì)特發(fā)性睡眠障礙患者按照是否存在PD進(jìn)行分組，比較兩組的UA水平，結(jié)果顯示未患PD且睡眠障礙超過(guò)5年的患者UA水平高于患有PD的睡眠障礙患者；且在未患PD的睡眠障礙患者中，UA水平與睡眠障礙進(jìn)展時(shí)間呈正相關(guān)，認(rèn)為UA水平與睡眠障礙進(jìn)展為PD有關(guān)。國(guó)內(nèi)李桂花等[24]將400例PD患者分為睡眠異常組(109例)和無(wú)睡眠障礙組(291例)，比較兩組UA水平，發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示睡眠障礙與UA水平可能無(wú)相關(guān)性或者相關(guān)性很小。

2.4.2 UA與PD運(yùn)動(dòng)癥狀及其并發(fā)癥的關(guān)系 Praween等[25]對(duì)100例PD患者按是否以震顫為主要癥狀進(jìn)行分組，對(duì)兩組的UA水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示PD非震顫組的UA水平低于PD震顫組。國(guó)內(nèi)學(xué)者[26]對(duì)83例不同臨床分型PD患者的UA水平進(jìn)行比較，認(rèn)為UA可能與PD的臨床分型有關(guān)。帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表(UPDRS)的第三部分是對(duì)于PD運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)價(jià)。梁若冰等[27]對(duì)108例散發(fā)型PD患者的UA水平與UPDRSⅢ評(píng)分的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示二者呈負(fù)相關(guān)性，提示UA可能具有保護(hù)機(jī)體的作用。目前對(duì)于UA與PD運(yùn)動(dòng)癥狀和并發(fā)癥的研究很少，結(jié)論尚不明確，還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

隨著PD病情逐漸加重可出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，如癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，癥狀波動(dòng)包括療效減退(WOF)和開(kāi)關(guān)現(xiàn)象。大多數(shù)患者服用左旋多巴胺數(shù)年后通常會(huì)出現(xiàn)WOF癥狀。Fukae等[28]的研究納入123例左旋多巴胺服藥史≥6個(gè)月的PD患者，根據(jù)UA水平不同將男性患者和女性患者各分為四組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性5.0～6.1 mg/dL組和≥6.1 mg/dL組WOF的發(fā)生率低于≤3.6 mg/dL組和3.7～5.0 mg/dL組，且回歸分析結(jié)果顯示在男性PD患者UA水平是WOF癥狀的保護(hù)因素，進(jìn)一步提示UA水平可能影響PD患者WOF的發(fā)生。

綜上所述，UA水平變化與PD的發(fā)病、病情程度、病程均有關(guān)，不同性別PD患者UA水平存在差異，且UA水平變化對(duì)PD患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)癥狀也存在一定的影響。尋找UA水平的平衡點(diǎn)可能有助于PD的預(yù)防和控制，為PD的治療提供新思路。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200989)；大連市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2016111)。

王翠(E-mail: wangc817@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.27.033

R746

A

1002-266X(2017)27-0106-03

2017-02-28)