心肌梗死和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)病變?cè)谛脑葱遭乐械淖饔?/h1>
2017-04-05 06:14:05宋如瑩丁潤(rùn)濤崔文
法醫(yī)學(xué)雜志 2017年2期
宋如瑩，丁潤(rùn)濤，崔文
（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272067）
·綜述·
心肌梗死和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)病變?cè)谛脑葱遭乐械淖饔?/p>
宋如瑩1，2，丁潤(rùn)濤2，崔文2
（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272067）
心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是由心臟原因引起的突然死亡，最常見于冠心病，且很多合并心肌梗死。但某些SCD（包括早期心肌梗死）由于發(fā)生突然，在極短的時(shí)間內(nèi)即可引起死亡，肉眼和鏡下缺乏典型的形態(tài)學(xué)改變，是目前研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。心肌梗死與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（cardiac conduction system，CCS）異常引起SCD的原因都與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，本文從形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)兩個(gè)方面入手，對(duì)心肌梗死與CCS病變引起心臟功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步揭示兩者之間的相關(guān)性，對(duì)今后心肌梗死引起猝死機(jī)制方面的研究提供線索，為SCD的法醫(yī)學(xué)診斷提供幫助。
法醫(yī)病理學(xué)；猝死，心臟；綜述；冠心??；心肌梗死；心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)
心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）患者在死前可有或無明顯心臟病表現(xiàn)，其在成人猝死死因中占首位，劉國(guó)慶等[1]曾報(bào)道148例猝死者中SCD占63.51%，急性心肌梗死占9%。另有報(bào)道[2]，陳舊性心肌梗死在SCD中所占比例可達(dá)29.11%。SCD以原有潛在心臟結(jié)構(gòu)病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，在此基礎(chǔ)上，可導(dǎo)致心肌梗死（myocardial infarction）和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（cardiac conduction system，CCS）疾病[3]。研究[4，5]證明，在SCD與非SCD的死亡案例中，CCS形態(tài)學(xué)異常、間隙連接蛋白或離子通道及其受體表達(dá)的改變可能與多種致死性心律失?；蛐乃サ燃膊』虿±頎顟B(tài)有關(guān)，但有關(guān)心肌梗死與CCS疾病之間的相關(guān)性少有報(bào)道。
1 心肌梗死與SCD
心肌梗死常見的原因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化，病變處斑塊內(nèi)出血使血管內(nèi)皮損傷，血小板聚集，引發(fā)血栓形成，阻塞血流[6]。另外還有一些非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的原因引起心肌缺血和心肌梗死，包括冠狀動(dòng)脈痙攣或外源性栓塞、冠狀動(dòng)脈發(fā)育畸形、血管炎、冠狀動(dòng)脈肌橋形成、冠狀動(dòng)脈夾層、肥厚型心肌病等，以及引起心肌需氧量急劇增加的疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、過度情緒激動(dòng)或勞累及使用精神興奮劑等[6，7]。劉書秀等[8]曾報(bào)道非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心肌梗死死亡案例16例，并分析其梗死原因可能與兒茶酚胺分泌、感染手術(shù)、房顫引起血栓脫落、甲狀腺激素的擬交感作用、免疫因素等有關(guān)，但最終的結(jié)局均為心肌灌注減少，缺血、缺氧導(dǎo)致心肌梗死。近期有研究[9]證明，反復(fù)發(fā)生的心肌梗死可能與微血管阻塞有關(guān)。
心肌梗死發(fā)生后，梗死灶一般在6h后肉眼方可辨認(rèn)，約4 d后梗死灶邊緣可有充血、出血反應(yīng)帶，10 d左右可有肉芽組織增生，14 d形成灰白色瘢痕，這與心肌梗死的區(qū)域、范圍及血管的代償再通能力有關(guān)[6]。在法醫(yī)學(xué)中，主要通過HE染色、特殊染色（如苦味酸染色）、心肌酶學(xué)等免疫組織化學(xué)技術(shù)來確定心肌梗死的存在[7]。
明確診斷心肌梗死一直是臨床上的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，因多數(shù)心肌梗死患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)間短，且多是在睡眠、休息或輕度活動(dòng)中死亡，并沒有明顯能識(shí)別的誘因，部分冠心病患者平時(shí)并無癥狀，猝死為其首發(fā)臨床表現(xiàn)，解剖時(shí)才發(fā)現(xiàn)有心肌梗死存在[10]，因此，在臨床上發(fā)現(xiàn)早期診斷心肌梗死的可靠指標(biāo)具有重要意義。近期研究[11]證明，補(bǔ)體C4d沉積的增加可以作為早期心肌梗死的識(shí)別標(biāo)志，這可能會(huì)為法醫(yī)學(xué)早期心肌梗死的診斷提供新的思路。
心肌梗死的猝死機(jī)制復(fù)雜、多樣。心肌梗死是否導(dǎo)致猝死與阻塞的冠狀動(dòng)脈位置、血流量減少的程度有關(guān)，同時(shí)，與側(cè)支的代償能力、神經(jīng)內(nèi)分泌以及心肌細(xì)胞的功能狀態(tài)或需氧情況也有關(guān)[7]。心肌梗死引起猝死的機(jī)制主要為心律失常、急性循環(huán)障礙、心肌梗死后并發(fā)室壁瘤破裂等[7]。
2 CCS病變與SCD
2.1 常見CCS的病理改變[12，13]
CCS由竇房結(jié)、房?jī)?nèi)束（又稱結(jié)間束）、房室結(jié)、希氏束（又稱房室束）、左束支和右束支及其終末纖維網(wǎng)構(gòu)成，CCS存在增齡性改變，約40歲左右開始退化，即起搏細(xì)胞和過渡細(xì)胞減少并由脂肪組織或（和）增生的纖維組織所取代。脂肪浸潤(rùn)或纖維化按面積進(jìn)行分級(jí)：0～25%為Ⅰ級(jí)，25%～50%為Ⅱ級(jí)，大于50%為Ⅲ級(jí)。竇房結(jié)纖維化和脂肪浸潤(rùn)40歲以下出現(xiàn)、41～60歲達(dá)到或超過Ⅱ級(jí)、61～70歲達(dá)到或超過Ⅲ級(jí)為病理性改變。房室結(jié)脂肪浸潤(rùn)50歲以下超過Ⅱ級(jí)、70歲以上超過Ⅲ級(jí)為病理性改變。除此之外，CCS病理學(xué)形態(tài)改變還包括動(dòng)脈狹窄、炎癥、出血、腫瘤、發(fā)育異常、淀粉樣變等。
2.2 CCS的分子生物學(xué)研究
2.2.1 HCN基因
CCS中自律性最高的是竇房結(jié)，其自律性產(chǎn)生的基礎(chǔ)是竇房結(jié)細(xì)胞自發(fā)性動(dòng)作電位的產(chǎn)生，其靜息膜電位、動(dòng)作電位形態(tài)和時(shí)程與鉀離子（K+）通道密切相關(guān)[14]。K+通道表達(dá)的區(qū)域不同，使得從竇房結(jié)和心房到心室肌細(xì)胞（甚至心室肌內(nèi)膜到中層到心包膜）動(dòng)作電位形態(tài)和時(shí)程也不相同[15]。心臟動(dòng)作電位的產(chǎn)生與超極化激活陽離子電流通道結(jié)構(gòu)蛋白也密切相關(guān)，由HCN基因編碼，調(diào)控起搏，參與竇房結(jié)細(xì)胞自發(fā)性舒張期膜去極化過程[16]。張洪濤[5]證明急性心肌梗死后右心室心肌細(xì)胞HCN2、HCN4的表達(dá)增加，并認(rèn)為病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房顫等多種心律失?？赡芘cHCN4基因突變有關(guān)。
2.2.2 雷諾定受體
1970 年人們發(fā)現(xiàn)了雷諾定受體（又稱蘭尼堿受體，ryanodine receptor，RyR）[17]，主要在心肌上表達(dá)的是RyR2[18]，作為調(diào)節(jié)鈣離子（Ca2+）進(jìn)出的離子通道，能與許多調(diào)節(jié)其開閉的蛋白質(zhì)及其他通道調(diào)節(jié)因子（Ca2+、Mg2+、ATP、FKBP12.6、rapamycin等）相結(jié)合[19]，發(fā)揮其功能。許多致死性心律失常或心力衰竭等疾病或病理狀態(tài)與RyR2的變異或調(diào)節(jié)異常有關(guān)。刑景軍[4]分別對(duì)37例SCD與40例非SCD者的竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束3個(gè)部位進(jìn)行取材，利用免疫組織化學(xué)技術(shù)證明心竇房結(jié)區(qū)、房室結(jié)區(qū)、希氏束RyR2的增齡性表達(dá)，且SCD組的表達(dá)量低于非SCD組。
2.2.3 間隙連接半通道蛋白
心肌細(xì)胞間的間隙連接在保證心臟的正常傳導(dǎo)功能中占有十分重要的地位，間隙連接半通道連接素蛋白（Cx）是細(xì)胞間電偶聯(lián)的基礎(chǔ)，心臟上主要表達(dá)Cx37、Cx40、Cx43、Cx45[20]。張洪濤[5]選用21例SCD與18例非SCD利用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)正常成人竇房結(jié)中Cx45表達(dá)較多，SCD組的表達(dá)顯著減少；Cx40在非SCD組竇房結(jié)中少量表達(dá)，SCD組中表達(dá)微量或不表達(dá)。王超群等[21]利用40例心臟標(biāo)本檢測(cè)竇房結(jié)中Cx43蛋白的表達(dá)，證明Cx43的表達(dá)具有增齡性。
2.2.4 CCS病變的其他相關(guān)基因
CCS相關(guān)基因的突變可引起致死性的心律失常。de la Rosa等[22]利用逆轉(zhuǎn)錄PCR及免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)QT間期延長(zhǎng)綜合征的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，證明抑制KCNQ1基因表達(dá)可以導(dǎo)致早期鈉離子通道結(jié)構(gòu)的改變及CCS的畸形。Kazemian等[23]報(bào)道了1例25歲女性兒茶酚胺誘導(dǎo)的多形性室性心動(dòng)過速死者，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)RyR2第90個(gè)外顯子發(fā)生錯(cuò)義突變而導(dǎo)致4153殘基由絲氨酸突變?yōu)榫彼?。Koizumi等[24]對(duì)敲除浦肯野纖維轉(zhuǎn)錄因子Irx3的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其易發(fā)生致死性室顫。這可能會(huì)促進(jìn)法醫(yī)學(xué)猝死分子生物尸檢技術(shù)的發(fā)展。
3 心肌梗死對(duì)CCS的影響
心肌梗死最多見于冠心病，而導(dǎo)致SCD的最主要原因也是冠心病，很多臨床研究都提示心肌梗死后的患者更易引發(fā)心律失常，且伴發(fā)心律失常的患者更易發(fā)生SCD[25-28]，但有關(guān)心肌梗死與CCS病變的相關(guān)性研究并不多見，缺乏心肌梗死后引起CCS病變的最直接的證據(jù)，且相關(guān)機(jī)制也不十分清楚。因此，研究心肌梗死與CCS的相關(guān)性在法醫(yī)學(xué)中具有一定的意義。
Cochet等[25]針對(duì)187名急性心肌梗死緩解后的患者進(jìn)行了預(yù)后評(píng)估，發(fā)現(xiàn)發(fā)生急性心肌梗死后發(fā)生心血管意外的概率明顯增加，但是，具體機(jī)制并不十分清楚，也可能與心肌梗死后引起了CCS異常有關(guān)。曾有報(bào)道[26]對(duì)5983名急性心肌梗死患者進(jìn)行連續(xù)研究，經(jīng)過多因素的變量分析得出心肌梗死后伴房顫的患者發(fā)生SCD的概率為不伴房顫患者的1.3倍，這提示心肌梗死后的房顫可能是引起CCS異常的一種臨床表現(xiàn)。CCS異常表現(xiàn)為電生理功能的紊亂甚至可引發(fā)致死性的室顫或心搏驟停，而且經(jīng)常發(fā)生在心肌梗死階段，這可能與浦肯野纖維的傳導(dǎo)功能障礙有關(guān)[27]。Radojevic等[28]曾報(bào)道一名63歲男性反復(fù)右心房梗死的病例，分析其死因可能與梗死累及竇房結(jié)引起心動(dòng)過緩、PR間期延長(zhǎng)有關(guān)。臨床資料證明，非ST段抬高型心肌梗死更易累及CCS，出現(xiàn)各種傳導(dǎo)阻滯，伴有CCS梗死的患者一般心肌梗死面積較小，但發(fā)生異位起搏、室速、室顫、傳導(dǎo)阻滯甚至停搏的概率明顯增加[29，30]。曾有報(bào)道[31]室間隔近房室結(jié)處一直徑1 cm的微小心內(nèi)膜下梗死引起猝死的案例，分析可能與梗死累及房室結(jié)有關(guān)。近期報(bào)道[32]，一名35歲男性隱匿性心肌梗死患者，生前符合SCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，解剖發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈前降支中度粥樣硬化伴血栓形成，左心室前壁及室間隔有界限清楚的直徑8 cm梗死灶，鏡檢發(fā)現(xiàn)其梗死區(qū)伴早期肉芽組織增生（梗死后7～10 d形成）及再次梗死表現(xiàn)，死亡之前無任何陽性體征，也無相關(guān)家族史及不良生活習(xí)慣，但其具體死亡機(jī)制并不清楚，這可能與心肌梗死累及CCS有關(guān)。所以，心肌梗死發(fā)生后，梗死部位、面積、心肌的功能狀態(tài)等直接決定了患者的預(yù)后，梗死后成纖維細(xì)胞的聯(lián)結(jié)、纖維增生、瘢痕形成等一系列改變使CCS的電生理功能發(fā)生紊亂，進(jìn)而引發(fā)心律失常、收縮障礙等是最終導(dǎo)致SCD的重要機(jī)制[33，34]。
值得注意的是，竇房結(jié)動(dòng)脈和房室結(jié)動(dòng)脈大多由右冠狀動(dòng)脈供血，Song等[35]利用螺旋CT對(duì)可見的496名韓國(guó)人的竇房結(jié)動(dòng)脈進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)由右冠狀動(dòng)脈供血比例為53.4%。房室結(jié)動(dòng)脈90%來自右冠狀動(dòng)脈[12]。右冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致供血不足必然影響CCS的變化，例如，結(jié)細(xì)胞數(shù)量逐漸減少和間質(zhì)不斷增生。竇房結(jié)長(zhǎng)期供血不足會(huì)引起起搏障礙，甚至引起心臟停搏。王超群等[36]對(duì)24例肉眼可見右冠狀動(dòng)脈主干粥樣硬化心臟標(biāo)本的竇房結(jié)組織行HE、Masson染色，然后統(tǒng)計(jì)竇房結(jié)間質(zhì)增生情況，對(duì)影響竇房結(jié)間質(zhì)增生的年齡及其右冠狀動(dòng)脈狹窄程度兩個(gè)因素做回歸分析，表明右冠狀動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)竇房結(jié)間質(zhì)增生的影響強(qiáng)度約為年齡的2.16倍。這提示CCS的形態(tài)學(xué)改變可能與右冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死也有潛在聯(lián)系。
4 展望
心肌梗死后發(fā)生CCS異常的概率明顯增加，而伴心律失常的心肌梗死患者發(fā)生SCD的概率增加，這提示我們，在法醫(yī)病理學(xué)的研究中，對(duì)猝死個(gè)體的CCS進(jìn)行形態(tài)學(xué)及有關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)的測(cè)定，以研究心肌梗死與CCS病變的相關(guān)性是有意義的。但由于標(biāo)本收集困難、CCS組織體積小且有位置變異等因素造成取材困難，使相關(guān)研究難以開展。心肌梗死是否引起CCS形態(tài)學(xué)及離子通道發(fā)生某些改變，CCS的這些病變是否為心肌梗死導(dǎo)致SCD的重要機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。
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Impact of M yocardial Infarction and Abnormalities of Cardiac Conduction System on Sudden Cardiac Death
SONG Ru-ying1,2,DING Run-tao2,CUIWen2
（1.Medical College of Qingdao University,Qingdao 266000,China;2.Forensic Medicine and Medical Laboratory Science of Jining Medical University,Jining 272067,China）
Sudden cardiac death（SCD）,most commonly seen in coronary heart disease,is a kind of sudden death caused by series of cardiac parameters,which usually combines w ith myocardial infarction. However,some SCDs（including early myocardial infarction）happen suddenly and cause death in a very short time.In these circumstances,typical morphological changes are lack in macroscopic or microscopic fields,which make such SCDs become the emphasis and difficulty in the present research.SCD caused by myocardial infarction and abnormalities of cardiac conduction system（CCS）is related to atherosclerosis of coronary artery closely.This paper review s cardiac dysfunction caused by m yocardial infarction and diseases of CCS from morphology and molecular biology,and explores potential relationship between them.This paper aims to provide clues to the mechanism of myocardial infarction related sudden death and possible assistance for forensic diagnosis of SCD.
forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;coronary disease;myocardial infarction; cardiac conduction system
DF795.1
：A
10.3969/j.issn.1004-5619.2017.02.014
1004-5619（2017）02-0171-04
2016-06-30）
（本文編輯：張建華）
宋如瑩（1989—），女，碩士研究生，主要從事心肌梗死與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的相關(guān)性研究；E-mail：ruyingsong@ 163.com
崔文，男，教授，主要從事法醫(yī)病理學(xué)研究；E-mail：cuiwenmd@163.com
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宋如瑩，丁潤(rùn)濤，崔文
（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272067）
·綜述·
心肌梗死和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)病變?cè)谛脑葱遭乐械淖饔?/p>
宋如瑩1，2，丁潤(rùn)濤2，崔文2
（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部，山東青島 266000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272067）
心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是由心臟原因引起的突然死亡，最常見于冠心病，且很多合并心肌梗死。但某些SCD（包括早期心肌梗死）由于發(fā)生突然，在極短的時(shí)間內(nèi)即可引起死亡，肉眼和鏡下缺乏典型的形態(tài)學(xué)改變，是目前研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。心肌梗死與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（cardiac conduction system，CCS）異常引起SCD的原因都與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，本文從形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)兩個(gè)方面入手，對(duì)心肌梗死與CCS病變引起心臟功能障礙的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步揭示兩者之間的相關(guān)性，對(duì)今后心肌梗死引起猝死機(jī)制方面的研究提供線索，為SCD的法醫(yī)學(xué)診斷提供幫助。
法醫(yī)病理學(xué)；猝死，心臟；綜述；冠心??；心肌梗死；心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)
心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）患者在死前可有或無明顯心臟病表現(xiàn)，其在成人猝死死因中占首位，劉國(guó)慶等[1]曾報(bào)道148例猝死者中SCD占63.51%，急性心肌梗死占9%。另有報(bào)道[2]，陳舊性心肌梗死在SCD中所占比例可達(dá)29.11%。SCD以原有潛在心臟結(jié)構(gòu)病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，在此基礎(chǔ)上，可導(dǎo)致心肌梗死（myocardial infarction）和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（cardiac conduction system，CCS）疾病[3]。研究[4，5]證明，在SCD與非SCD的死亡案例中，CCS形態(tài)學(xué)異常、間隙連接蛋白或離子通道及其受體表達(dá)的改變可能與多種致死性心律失?；蛐乃サ燃膊』虿±頎顟B(tài)有關(guān)，但有關(guān)心肌梗死與CCS疾病之間的相關(guān)性少有報(bào)道。
1 心肌梗死與SCD
心肌梗死常見的原因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化，病變處斑塊內(nèi)出血使血管內(nèi)皮損傷，血小板聚集，引發(fā)血栓形成，阻塞血流[6]。另外還有一些非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的原因引起心肌缺血和心肌梗死，包括冠狀動(dòng)脈痙攣或外源性栓塞、冠狀動(dòng)脈發(fā)育畸形、血管炎、冠狀動(dòng)脈肌橋形成、冠狀動(dòng)脈夾層、肥厚型心肌病等，以及引起心肌需氧量急劇增加的疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、過度情緒激動(dòng)或勞累及使用精神興奮劑等[6，7]。劉書秀等[8]曾報(bào)道非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心肌梗死死亡案例16例，并分析其梗死原因可能與兒茶酚胺分泌、感染手術(shù)、房顫引起血栓脫落、甲狀腺激素的擬交感作用、免疫因素等有關(guān)，但最終的結(jié)局均為心肌灌注減少，缺血、缺氧導(dǎo)致心肌梗死。近期有研究[9]證明，反復(fù)發(fā)生的心肌梗死可能與微血管阻塞有關(guān)。
心肌梗死發(fā)生后，梗死灶一般在6h后肉眼方可辨認(rèn)，約4 d后梗死灶邊緣可有充血、出血反應(yīng)帶，10 d左右可有肉芽組織增生，14 d形成灰白色瘢痕，這與心肌梗死的區(qū)域、范圍及血管的代償再通能力有關(guān)[6]。在法醫(yī)學(xué)中，主要通過HE染色、特殊染色（如苦味酸染色）、心肌酶學(xué)等免疫組織化學(xué)技術(shù)來確定心肌梗死的存在[7]。
明確診斷心肌梗死一直是臨床上的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，因多數(shù)心肌梗死患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)間短，且多是在睡眠、休息或輕度活動(dòng)中死亡，并沒有明顯能識(shí)別的誘因，部分冠心病患者平時(shí)并無癥狀，猝死為其首發(fā)臨床表現(xiàn)，解剖時(shí)才發(fā)現(xiàn)有心肌梗死存在[10]，因此，在臨床上發(fā)現(xiàn)早期診斷心肌梗死的可靠指標(biāo)具有重要意義。近期研究[11]證明，補(bǔ)體C4d沉積的增加可以作為早期心肌梗死的識(shí)別標(biāo)志，這可能會(huì)為法醫(yī)學(xué)早期心肌梗死的診斷提供新的思路。
心肌梗死的猝死機(jī)制復(fù)雜、多樣。心肌梗死是否導(dǎo)致猝死與阻塞的冠狀動(dòng)脈位置、血流量減少的程度有關(guān)，同時(shí)，與側(cè)支的代償能力、神經(jīng)內(nèi)分泌以及心肌細(xì)胞的功能狀態(tài)或需氧情況也有關(guān)[7]。心肌梗死引起猝死的機(jī)制主要為心律失常、急性循環(huán)障礙、心肌梗死后并發(fā)室壁瘤破裂等[7]。
2 CCS病變與SCD
2.1 常見CCS的病理改變[12，13]
CCS由竇房結(jié)、房?jī)?nèi)束（又稱結(jié)間束）、房室結(jié)、希氏束（又稱房室束）、左束支和右束支及其終末纖維網(wǎng)構(gòu)成，CCS存在增齡性改變，約40歲左右開始退化，即起搏細(xì)胞和過渡細(xì)胞減少并由脂肪組織或（和）增生的纖維組織所取代。脂肪浸潤(rùn)或纖維化按面積進(jìn)行分級(jí)：0～25%為Ⅰ級(jí)，25%～50%為Ⅱ級(jí)，大于50%為Ⅲ級(jí)。竇房結(jié)纖維化和脂肪浸潤(rùn)40歲以下出現(xiàn)、41～60歲達(dá)到或超過Ⅱ級(jí)、61～70歲達(dá)到或超過Ⅲ級(jí)為病理性改變。房室結(jié)脂肪浸潤(rùn)50歲以下超過Ⅱ級(jí)、70歲以上超過Ⅲ級(jí)為病理性改變。除此之外，CCS病理學(xué)形態(tài)改變還包括動(dòng)脈狹窄、炎癥、出血、腫瘤、發(fā)育異常、淀粉樣變等。
2.2 CCS的分子生物學(xué)研究
2.2.1 HCN基因
CCS中自律性最高的是竇房結(jié)，其自律性產(chǎn)生的基礎(chǔ)是竇房結(jié)細(xì)胞自發(fā)性動(dòng)作電位的產(chǎn)生，其靜息膜電位、動(dòng)作電位形態(tài)和時(shí)程與鉀離子（K+）通道密切相關(guān)[14]。K+通道表達(dá)的區(qū)域不同，使得從竇房結(jié)和心房到心室肌細(xì)胞（甚至心室肌內(nèi)膜到中層到心包膜）動(dòng)作電位形態(tài)和時(shí)程也不相同[15]。心臟動(dòng)作電位的產(chǎn)生與超極化激活陽離子電流通道結(jié)構(gòu)蛋白也密切相關(guān)，由HCN基因編碼，調(diào)控起搏，參與竇房結(jié)細(xì)胞自發(fā)性舒張期膜去極化過程[16]。張洪濤[5]證明急性心肌梗死后右心室心肌細(xì)胞HCN2、HCN4的表達(dá)增加，并認(rèn)為病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房顫等多種心律失?？赡芘cHCN4基因突變有關(guān)。
2.2.2 雷諾定受體
1970 年人們發(fā)現(xiàn)了雷諾定受體（又稱蘭尼堿受體，ryanodine receptor，RyR）[17]，主要在心肌上表達(dá)的是RyR2[18]，作為調(diào)節(jié)鈣離子（Ca2+）進(jìn)出的離子通道，能與許多調(diào)節(jié)其開閉的蛋白質(zhì)及其他通道調(diào)節(jié)因子（Ca2+、Mg2+、ATP、FKBP12.6、rapamycin等）相結(jié)合[19]，發(fā)揮其功能。許多致死性心律失常或心力衰竭等疾病或病理狀態(tài)與RyR2的變異或調(diào)節(jié)異常有關(guān)。刑景軍[4]分別對(duì)37例SCD與40例非SCD者的竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束3個(gè)部位進(jìn)行取材，利用免疫組織化學(xué)技術(shù)證明心竇房結(jié)區(qū)、房室結(jié)區(qū)、希氏束RyR2的增齡性表達(dá)，且SCD組的表達(dá)量低于非SCD組。
2.2.3 間隙連接半通道蛋白
心肌細(xì)胞間的間隙連接在保證心臟的正常傳導(dǎo)功能中占有十分重要的地位，間隙連接半通道連接素蛋白（Cx）是細(xì)胞間電偶聯(lián)的基礎(chǔ)，心臟上主要表達(dá)Cx37、Cx40、Cx43、Cx45[20]。張洪濤[5]選用21例SCD與18例非SCD利用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)正常成人竇房結(jié)中Cx45表達(dá)較多，SCD組的表達(dá)顯著減少；Cx40在非SCD組竇房結(jié)中少量表達(dá)，SCD組中表達(dá)微量或不表達(dá)。王超群等[21]利用40例心臟標(biāo)本檢測(cè)竇房結(jié)中Cx43蛋白的表達(dá)，證明Cx43的表達(dá)具有增齡性。
2.2.4 CCS病變的其他相關(guān)基因
CCS相關(guān)基因的突變可引起致死性的心律失常。de la Rosa等[22]利用逆轉(zhuǎn)錄PCR及免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)QT間期延長(zhǎng)綜合征的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，證明抑制KCNQ1基因表達(dá)可以導(dǎo)致早期鈉離子通道結(jié)構(gòu)的改變及CCS的畸形。Kazemian等[23]報(bào)道了1例25歲女性兒茶酚胺誘導(dǎo)的多形性室性心動(dòng)過速死者，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)RyR2第90個(gè)外顯子發(fā)生錯(cuò)義突變而導(dǎo)致4153殘基由絲氨酸突變?yōu)榫彼?。Koizumi等[24]對(duì)敲除浦肯野纖維轉(zhuǎn)錄因子Irx3的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其易發(fā)生致死性室顫。這可能會(huì)促進(jìn)法醫(yī)學(xué)猝死分子生物尸檢技術(shù)的發(fā)展。
3 心肌梗死對(duì)CCS的影響
心肌梗死最多見于冠心病，而導(dǎo)致SCD的最主要原因也是冠心病，很多臨床研究都提示心肌梗死后的患者更易引發(fā)心律失常，且伴發(fā)心律失常的患者更易發(fā)生SCD[25-28]，但有關(guān)心肌梗死與CCS病變的相關(guān)性研究并不多見，缺乏心肌梗死后引起CCS病變的最直接的證據(jù)，且相關(guān)機(jī)制也不十分清楚。因此，研究心肌梗死與CCS的相關(guān)性在法醫(yī)學(xué)中具有一定的意義。
Cochet等[25]針對(duì)187名急性心肌梗死緩解后的患者進(jìn)行了預(yù)后評(píng)估，發(fā)現(xiàn)發(fā)生急性心肌梗死后發(fā)生心血管意外的概率明顯增加，但是，具體機(jī)制并不十分清楚，也可能與心肌梗死后引起了CCS異常有關(guān)。曾有報(bào)道[26]對(duì)5983名急性心肌梗死患者進(jìn)行連續(xù)研究，經(jīng)過多因素的變量分析得出心肌梗死后伴房顫的患者發(fā)生SCD的概率為不伴房顫患者的1.3倍，這提示心肌梗死后的房顫可能是引起CCS異常的一種臨床表現(xiàn)。CCS異常表現(xiàn)為電生理功能的紊亂甚至可引發(fā)致死性的室顫或心搏驟停，而且經(jīng)常發(fā)生在心肌梗死階段，這可能與浦肯野纖維的傳導(dǎo)功能障礙有關(guān)[27]。Radojevic等[28]曾報(bào)道一名63歲男性反復(fù)右心房梗死的病例，分析其死因可能與梗死累及竇房結(jié)引起心動(dòng)過緩、PR間期延長(zhǎng)有關(guān)。臨床資料證明，非ST段抬高型心肌梗死更易累及CCS，出現(xiàn)各種傳導(dǎo)阻滯，伴有CCS梗死的患者一般心肌梗死面積較小，但發(fā)生異位起搏、室速、室顫、傳導(dǎo)阻滯甚至停搏的概率明顯增加[29，30]。曾有報(bào)道[31]室間隔近房室結(jié)處一直徑1 cm的微小心內(nèi)膜下梗死引起猝死的案例，分析可能與梗死累及房室結(jié)有關(guān)。近期報(bào)道[32]，一名35歲男性隱匿性心肌梗死患者，生前符合SCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，解剖發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈前降支中度粥樣硬化伴血栓形成，左心室前壁及室間隔有界限清楚的直徑8 cm梗死灶，鏡檢發(fā)現(xiàn)其梗死區(qū)伴早期肉芽組織增生（梗死后7～10 d形成）及再次梗死表現(xiàn)，死亡之前無任何陽性體征，也無相關(guān)家族史及不良生活習(xí)慣，但其具體死亡機(jī)制并不清楚，這可能與心肌梗死累及CCS有關(guān)。所以，心肌梗死發(fā)生后，梗死部位、面積、心肌的功能狀態(tài)等直接決定了患者的預(yù)后，梗死后成纖維細(xì)胞的聯(lián)結(jié)、纖維增生、瘢痕形成等一系列改變使CCS的電生理功能發(fā)生紊亂，進(jìn)而引發(fā)心律失常、收縮障礙等是最終導(dǎo)致SCD的重要機(jī)制[33，34]。
值得注意的是，竇房結(jié)動(dòng)脈和房室結(jié)動(dòng)脈大多由右冠狀動(dòng)脈供血，Song等[35]利用螺旋CT對(duì)可見的496名韓國(guó)人的竇房結(jié)動(dòng)脈進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)由右冠狀動(dòng)脈供血比例為53.4%。房室結(jié)動(dòng)脈90%來自右冠狀動(dòng)脈[12]。右冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致供血不足必然影響CCS的變化，例如，結(jié)細(xì)胞數(shù)量逐漸減少和間質(zhì)不斷增生。竇房結(jié)長(zhǎng)期供血不足會(huì)引起起搏障礙，甚至引起心臟停搏。王超群等[36]對(duì)24例肉眼可見右冠狀動(dòng)脈主干粥樣硬化心臟標(biāo)本的竇房結(jié)組織行HE、Masson染色，然后統(tǒng)計(jì)竇房結(jié)間質(zhì)增生情況，對(duì)影響竇房結(jié)間質(zhì)增生的年齡及其右冠狀動(dòng)脈狹窄程度兩個(gè)因素做回歸分析，表明右冠狀動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)竇房結(jié)間質(zhì)增生的影響強(qiáng)度約為年齡的2.16倍。這提示CCS的形態(tài)學(xué)改變可能與右冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死也有潛在聯(lián)系。
4 展望
心肌梗死后發(fā)生CCS異常的概率明顯增加，而伴心律失常的心肌梗死患者發(fā)生SCD的概率增加，這提示我們，在法醫(yī)病理學(xué)的研究中，對(duì)猝死個(gè)體的CCS進(jìn)行形態(tài)學(xué)及有關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)的測(cè)定，以研究心肌梗死與CCS病變的相關(guān)性是有意義的。但由于標(biāo)本收集困難、CCS組織體積小且有位置變異等因素造成取材困難，使相關(guān)研究難以開展。心肌梗死是否引起CCS形態(tài)學(xué)及離子通道發(fā)生某些改變，CCS的這些病變是否為心肌梗死導(dǎo)致SCD的重要機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。
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Impact of M yocardial Infarction and Abnormalities of Cardiac Conduction System on Sudden Cardiac Death
SONG Ru-ying1,2,DING Run-tao2,CUIWen2
（1.Medical College of Qingdao University,Qingdao 266000,China;2.Forensic Medicine and Medical Laboratory Science of Jining Medical University,Jining 272067,China）
Sudden cardiac death（SCD）,most commonly seen in coronary heart disease,is a kind of sudden death caused by series of cardiac parameters,which usually combines w ith myocardial infarction. However,some SCDs（including early myocardial infarction）happen suddenly and cause death in a very short time.In these circumstances,typical morphological changes are lack in macroscopic or microscopic fields,which make such SCDs become the emphasis and difficulty in the present research.SCD caused by myocardial infarction and abnormalities of cardiac conduction system（CCS）is related to atherosclerosis of coronary artery closely.This paper review s cardiac dysfunction caused by m yocardial infarction and diseases of CCS from morphology and molecular biology,and explores potential relationship between them.This paper aims to provide clues to the mechanism of myocardial infarction related sudden death and possible assistance for forensic diagnosis of SCD.
forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;coronary disease;myocardial infarction; cardiac conduction system
DF795.1
：A
10.3969/j.issn.1004-5619.2017.02.014
1004-5619（2017）02-0171-04
2016-06-30）
（本文編輯：張建華）
宋如瑩（1989—），女，碩士研究生，主要從事心肌梗死與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常的相關(guān)性研究；E-mail：ruyingsong@ 163.com
崔文，男，教授，主要從事法醫(yī)病理學(xué)研究；E-mail：cuiwenmd@163.com
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