視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)對糖尿病視網(wǎng)膜病變影響的研究進(jìn)展

秦學(xué)維，謝學(xué)軍

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都610000)

視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)對糖尿病視網(wǎng)膜病變影響的研究進(jìn)展

秦學(xué)維，謝學(xué)軍

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都610000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是多元醇代謝異常、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積、蛋白激酶C活化、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)等多因素共同導(dǎo)致的，血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)破壞以及視網(wǎng)膜新生血管形成是DR最重要的病理改變。影響B(tài)RB的作用點(diǎn)是視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)，視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境平衡系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的破壞可導(dǎo)致內(nèi)皮素與一氧化氮/一氧化氮合酶系統(tǒng)、血管內(nèi)皮生長因子與色素上皮衍生因子水平、抗氧化系統(tǒng)與氧化應(yīng)激產(chǎn)物失衡，從而為DR的發(fā)生發(fā)展提供條件。

糖尿病視網(wǎng)膜病變；血-視網(wǎng)膜屏障；視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是世界最主要的致盲性眼病。DR早期的病理改變主要包括視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞選擇性的丟失、基底膜增厚、毛細(xì)血管瘤樣增生、血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)破壞等，后期則以視網(wǎng)膜新生血管和纖維化為特征。DR發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但BRB損傷是DR最主要的病理學(xué)基礎(chǔ)，也是最早期的形態(tài)學(xué)改變。目前認(rèn)為糖尿病引起B(yǎng)RB破壞是多因素共同導(dǎo)致的，包括多元醇代謝異常、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)堆積、蛋白激酶C(PKC)活化、氧化應(yīng)激、慢性炎癥反應(yīng)等，但這些機(jī)制最終影響B(tài)RB的作用點(diǎn)為破壞了視網(wǎng)膜內(nèi)各種平衡系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。

1 內(nèi)皮素(ET)和一氧化氮/一氧化氮合酶(NO/NOS)系統(tǒng)

與脈絡(luò)膜循環(huán)系統(tǒng)相比，視網(wǎng)膜循環(huán)系統(tǒng)是一個(gè)低通量的流速恒定系統(tǒng)，能為一個(gè)高代謝的活躍組織提供營養(yǎng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)球后及脈絡(luò)膜循環(huán)，但其神經(jīng)末梢終止于篩板，因此視網(wǎng)膜及前部視神經(jīng)乳頭無自主神經(jīng)分布。視網(wǎng)膜血流的調(diào)節(jié)發(fā)生在其血管的微環(huán)境內(nèi)即自身調(diào)節(jié)。

ET和NO是兩種作用相反的血管活性物質(zhì)，是介導(dǎo)視網(wǎng)膜血流調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子。生理狀態(tài)下ET-NO/NOS調(diào)節(jié)局部血管舒縮狀態(tài)和維持血管外周阻力，高糖狀態(tài)下ET-NO/NOS則可通過多種途徑參與DR的發(fā)生發(fā)展。ET是由其氨基酸前體經(jīng)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶作用生成，有ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)肽，是目前已知的最強(qiáng)有力的血管收縮劑。依賴內(nèi)皮素的血管收縮是由3種內(nèi)皮素受體亞型(ETR-A、B和C)介導(dǎo)的[1]。ET-1分布于人眼視網(wǎng)膜血管、脈絡(luò)膜、虹膜等眼內(nèi)組織，且血管內(nèi)皮幾乎只產(chǎn)生ET-1，ET-1作用的血管收縮由受體ETR-A介導(dǎo)，ETR-A受體存在于各種血管平滑肌和周細(xì)胞[1]。ET-1的合成受多種理化因素影響，白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、自由基等均可促進(jìn)ET-1的合成。

高糖狀態(tài)下，在大量生成AGEs的同時(shí)還產(chǎn)生大量的自由基，加之DR慢性炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，均可促進(jìn)ET-1的表達(dá)，導(dǎo)致血管收縮，加重組織缺血缺氧。此外，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高糖狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)PKC-β和PKC-δ激活，增加視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ET-1 mRNA以及周細(xì)胞ETR-A mRNA表達(dá)，進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜缺血缺氧，促進(jìn)DR發(fā)生發(fā)展[2,3]。

內(nèi)皮細(xì)胞以及血管周圍的硝基能神經(jīng)元是視網(wǎng)膜內(nèi)NO的主要來源。NO的半衰期很短，不能儲存， NOS是產(chǎn)生NO的唯一限速酶，因此常將其作為研究NO發(fā)揮作用的機(jī)制。NOS包括神經(jīng)元型NOS (nNOS)、內(nèi)皮型NOS (eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)。nNOS和eNOS存在于眼部的多個(gè)組織中，但以脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜內(nèi)的活性最強(qiáng)。 eNOS定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和Müller細(xì)胞，由eNOS催化產(chǎn)生的NO彌散到周細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞表面，并和鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)合，導(dǎo)致血管擴(kuò)張；由eNOS催化產(chǎn)生的NO還能通過抑制血小板聚集、血小板顆粒分泌、白細(xì)胞黏附等來保護(hù)血管。nNOS催化產(chǎn)生的NO作為一種遞質(zhì)可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)。iNOS在正常視網(wǎng)膜組織中幾乎不表達(dá)，但在吞噬了細(xì)菌脂多糖及細(xì)胞毒素類物質(zhì)的巨噬細(xì)胞以及組織缺血缺氧的刺激下能在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞等呈高表達(dá)，并催化合成大量的NO。由iNOS催化產(chǎn)生的NO可介導(dǎo)各種病理過程，包括組織損傷、細(xì)胞凋亡、炎癥和局部缺血。

高血糖狀態(tài)下，一方面由eNOS催化產(chǎn)生的具有生理活性的NO減少；另一方面，由于缺血缺氧刺激，導(dǎo)致視網(wǎng)膜iNOS表達(dá)增強(qiáng)，源于iNOS催化產(chǎn)生的NO增加[4]。此外，高糖狀態(tài)下異常的糖代謝途徑產(chǎn)生大量的AGEs以及超氧陰離子，AGEs通過與NO反應(yīng)以及與NO的載體分子結(jié)合，加速NO的滅活；超氧陰離子可以滅活NO從而抑制其擴(kuò)張血管的功能，且NO與超氧陰離子反應(yīng)的產(chǎn)物過氧化亞硝酸鹽可通過核因子-κB(NF-κ超氧陰離子B)途徑進(jìn)一步增強(qiáng)iNOS轉(zhuǎn)錄[5]。有研究證實(shí)，高血糖狀態(tài)下P38MAPK和ERK細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被活化，顯著上調(diào)視網(wǎng)膜細(xì)胞iNOS表達(dá)，導(dǎo)致iNOS催化產(chǎn)生的NO增加[6]。Leal等[7]研究表明，病理狀態(tài)下大量的由iNOS催化產(chǎn)生的NO介導(dǎo)了多種病理損傷，如上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)、促進(jìn)白細(xì)胞的黏附損傷以及下調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致BRB的損傷。nNOS主要存在神經(jīng)細(xì)胞中，由nNOS催化產(chǎn)生的NO具有保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的作用，其機(jī)制在于抑制了N-甲基-D-天冬氨酸的神經(jīng)毒性作用，但糖尿病狀態(tài)下視網(wǎng)膜nNOS表達(dá)下降，致糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞功能受損[8]。

2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與色素上皮衍生因子(PEDF)水平失衡

VEGF首先是作為一種增加血管通透性的分子被發(fā)現(xiàn)的，廣泛分布于人和動(dòng)物體內(nèi)多種組織器官如大腦、眼、肝臟、腎臟。VEGF只有一個(gè)基因，但剪切成4種不同的形式，分別為 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D ，其中VEGF-A又稱血管通透性因子，是DR發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因子，被認(rèn)為在DR的BRB破壞中有重要作用[9]。VEGF受體(VEGFR)家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，VEGFR-2是介導(dǎo)VEGF產(chǎn)生功能的主要受體，主要存于血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。在眼部，視網(wǎng)膜的Müller細(xì)胞、周細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均能分泌VEGF，但水平及表達(dá)程度均較低，這種低分泌以及低表達(dá)狀態(tài)有利于眼部血管正常功能的維持，病理狀態(tài)下VEGF過度表達(dá)將引起血管滲漏以及新生血管形成。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞培養(yǎng)均表明高血糖、缺氧、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)均會上調(diào)視網(wǎng)膜VEGF表達(dá)，VEGF又能上調(diào)視網(wǎng)膜局部ICAM-1、PKC等基因表達(dá)，造成視網(wǎng)膜白細(xì)胞的聚集、BRB破壞[11,12]；高水平的VEGF是導(dǎo)致DR BRB破壞以及新生血管形成的關(guān)鍵因素。Qaum等[13]發(fā)現(xiàn)，早期糖尿病實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型1周后VEGF mRNA表達(dá)水平比正常對照組高3.2倍，血管滲透性定量檢測在8 d后比對照組高1.8倍，并認(rèn)為早期DR的BRB破壞是VEGF依賴性的，且多局限于小靜脈和視網(wǎng)膜表層毛細(xì)血管。視網(wǎng)膜局部高水平的VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的血管生成與滲漏因子，一方面引起DR視網(wǎng)膜微血管滲透性增高，造成BRB破壞引起視網(wǎng)膜滲出、出血及水腫；另一方面VEGF作為DR中ICAM-1的重要內(nèi)源性誘導(dǎo)劑，可上調(diào)視網(wǎng)膜局部ICAM-1的基因表達(dá)，引起視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞的黏附聚集，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞及其間的緊密連接破壞，損傷BRB[14]。

PEDF是一種多肽類因子，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族[15]。視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞是眼內(nèi)PEDF的主要來源，PEDF主要從頂面細(xì)胞膜分泌，神經(jīng)視網(wǎng)膜的外層與RPE頂面接觸，通常無血管，這與PEDF抑制新生血管形成的發(fā)現(xiàn)一致。目前PEDF被認(rèn)為是一個(gè)重要的保護(hù)因子，具有強(qiáng)大的抑制血管再生的作用，也是一種細(xì)胞外神經(jīng)營養(yǎng)因子。PEDF通過Fas-FasL受體區(qū)別新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞和正常血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，而正常的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損害[16]。PEDF對新生血管的作用與劑量密切相關(guān)，PEDF 的抗血管增生作用是在相對低濃度時(shí)實(shí)現(xiàn)的。Apte等[17]研究結(jié)果顯示,PEDF在較低劑量(0.5～5 μg/mL)下抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管形成，高劑量的PEDF(25～50 μg/mL)刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移，增強(qiáng)血管形成，并刺激內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF生成。PEDF作為一種細(xì)胞外神經(jīng)營養(yǎng)因子還能通過上調(diào)Bcl-2的表達(dá)使神經(jīng)元細(xì)胞免受DR狀態(tài)下氧化應(yīng)激的損害[18]。目前大量研究表明DR患者眼局部PEDF水平明顯低于正常對照組，在PDR患者中表現(xiàn)更為突出，其在機(jī)體內(nèi)的具體發(fā)生機(jī)制不明。體外細(xì)胞培養(yǎng)高葡萄糖可直接下調(diào)RPE細(xì)胞的PEDF表達(dá)。細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)外源性PEDF通過抗氧化特性可以保護(hù)AGEs損傷培養(yǎng)的周細(xì)胞，但糖尿病狀態(tài)下體內(nèi)的AGEs以及活性氧族(ROS)可抑制視網(wǎng)膜內(nèi)PEDF mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致PEDF水平下降，加重高糖環(huán)境下的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞損傷、BRB破壞以及新生血管形成。

VEGF與PEDF之間存在一種相互抑制的調(diào)節(jié)機(jī)制，一方面視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和 Müller 細(xì)胞的VEGF表達(dá)在PEDF作用下可被明顯下調(diào)，且PEDF可以競爭VEGFR-2受體，抑制VEGF促血管滲漏與新生血管形成的作用；另一方面DR患者的高糖及缺血缺氧狀態(tài)可通過多種途徑誘導(dǎo)VEGF表達(dá)升高，高水平的VEGF又明顯下調(diào)PEDF的表達(dá)。因此，VEGF與PEDF在視網(wǎng)膜組織內(nèi)的平衡破壞是引發(fā)BRB破壞、新生血管形成的關(guān)鍵因素，是導(dǎo)致DR發(fā)生發(fā)展的重要原因。目前抗VEGF已成為治療DR新生血管以及黃斑水腫的一個(gè)新熱點(diǎn)，其目的即為抑制DR患者眼部過多的VEGF，以期恢復(fù)“血管生成開關(guān)”的穩(wěn)定。

3 抗氧化系統(tǒng)與氧化應(yīng)激產(chǎn)物失衡

人體的抗氧化防御系統(tǒng)由酶類與非酶類抗氧化劑共同構(gòu)成。前者主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物歧化酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)；后者主要包括維生素、微量元素等?？寡趸锞哂星宄杂苫⒈Ｗo(hù)生物膜、阻斷和防止自由基引發(fā)的氧化和過氧化反應(yīng)的作用。機(jī)體在正常情況下正常代謝的化學(xué)反應(yīng)都會產(chǎn)生一些自由基，它們歸屬于ROS與NOS兩大系統(tǒng)。生理量的ROS不僅可以殺傷體內(nèi)的細(xì)菌，促進(jìn)前列腺素、膠原蛋白以及凝血酶原的合成，而且參與肝臟解毒以及細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)。然而當(dāng)機(jī)體處于理化損傷與應(yīng)激狀態(tài)時(shí)體內(nèi)會產(chǎn)生大量自由基，自由基與蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)，形成各種有害產(chǎn)物。自由基與脂類發(fā)生反應(yīng)的產(chǎn)物主要有丙二醛(MDA)、共軛二烯、丙烯醛等，其中MDA是最終分解產(chǎn)物，可以作為衡量機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度；自由基損傷蛋白質(zhì)的終末產(chǎn)物為晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物(AOPP)，是反映蛋白氧化程度的敏感指標(biāo)[19]。通過測定SOD、GSH-PX、CAT在組織中或血漿中的活性以及MDA、共軛二烯、AOPP等氧化應(yīng)激產(chǎn)物的含量可反映DR患者機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的能力以及氧化應(yīng)激的程度。

高血糖狀態(tài)下可以通過多條通路誘導(dǎo)體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加，多元醇途徑(PP)、PKC途徑、氨基己糖途徑(HBP)和AGEs及其受體途徑的激活均能影響線粒體呼吸鏈及還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的氧化過程，使細(xì)胞自由基大量生成的同時(shí)也抑制了體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致抗氧化酶糖基化、活性降低。由于線粒體超氧化產(chǎn)生的大量自由基將激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，PARP影響磷酸甘油醛脫氫酶活性，導(dǎo)致正常的糖酵解途徑受到抑制，從而促發(fā)PP、PKC途徑、HBP和AGEs等異常代謝途徑，形成惡性循環(huán)鏈。氧化應(yīng)激狀態(tài)是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的一個(gè)共同因素，長期高血糖引起眼部組織的氧化應(yīng)激狀態(tài)致使視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管周細(xì)胞丟失、基底膜變厚以及視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷。高血糖狀態(tài)下葡萄糖的自發(fā)氧化、AGEs的大量生成、抗氧化酶活性降低以及PKC途徑激活NADPH氧化酶等均為線粒體呼吸鏈上超氧化物過度表達(dá)的結(jié)果。研究表明DM及DR患者血清中抗氧化物的水平顯著降低，而氧化應(yīng)激產(chǎn)物明顯升高[19]。1、2型糖尿病患者的晚期蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物與正常對照組比較升高顯著，在合并有微血管并發(fā)癥的DM患者血清中升高更為明顯[20]。DR患者存在嚴(yán)重的脂質(zhì)過氧化損傷，其體內(nèi)的MDA含量也明顯高于無視網(wǎng)膜病變的DM患者。可見，氧化應(yīng)激損傷以及抗氧化能力下降在DR的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。

綜上，視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境諸多平衡系統(tǒng)的破壞在DR發(fā)生過程中具有十分重要的作用，恢復(fù)視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡有望成為防治DR的有效方法。

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國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81473735)。

謝學(xué)軍(E-mail:xxj8848@163.com)

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A

1002-266X(2017)17-0099-04

2016-11-23)