補(bǔ)腎地黃丸聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆臨床觀察

王艷飛,呂富榮,林 海 ,田 曄

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部(西安 710061)，2.西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科(西安 710021)

△通訊作者

補(bǔ)腎地黃丸聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆臨床觀察

王艷飛1,2,呂富榮2,林 海2,田 曄1Δ

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部(西安 710061)，2.西安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科(西安 710021)

目的：探討補(bǔ)腎地黃丸聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆的臨床療效。方法：選擇113例血管性癡呆患者，兩組均進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組采用多奈哌齊治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎地黃丸治療。評(píng)價(jià)兩組臨床療效、日常生活能力量表(ADL)、健康調(diào)查簡(jiǎn)表(SF-36)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組有效率為87.72%明顯優(yōu)于對(duì)照組76.79%。治療后兩組ADL評(píng)分與治療前比較均顯著升高，且觀察組ADL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(t=-3.096，P=0.003)。兩組SF-36評(píng)分與治療前比較均顯著升高，且觀察組SF-36評(píng)分79.20±12.37顯著高于對(duì)照組75.17±6.20(t=2.195，P=0.003)。觀察組不良反應(yīng)率為10.53%，對(duì)照組不良反應(yīng)率為21.43%(χ2=7.472，P=0.037)。結(jié)論: 補(bǔ)腎地黃丸聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆臨床療效顯著，患者生活能力得以改善，生活質(zhì)量提高，且不良反應(yīng)較少。

血管性癡呆(Vascular dementia, VD)是神經(jīng)內(nèi)科常見慢性進(jìn)展性疾病，屬于嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙綜合征，臨床中以認(rèn)知功能缺損，同時(shí)伴有視覺(jué)、語(yǔ)言、情感、抽象判斷力及人格障礙等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[1-2]。我國(guó)VD的患病率為1.1%～3.0%，年發(fā)病率在5-9/1000人，年齡≥65歲者癡呆患病率約為5%，其中VD占所有癡呆的20%以上；近年來(lái)，我國(guó)老齡化趨勢(shì)逐步嚴(yán)重，本病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[3-5]。

VD的治療以改善患者認(rèn)知功能，延遲甚至避免癡呆的發(fā)生為主[6]。鹽酸多奈哌齊可改善患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能，進(jìn)而改善記憶及智能等，毒副反應(yīng)較小[7]。近年來(lái)，中藥治療VD受到廣泛關(guān)注，臨床中常用藥物有石杉?jí)A甲、丁苯酞、銀杏葉提取物及葛根素等，其在防治VD方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有效改善VD患者神經(jīng)系統(tǒng)功能。研究發(fā)現(xiàn)，自擬方劑治療VD效果明顯，陳偉等[8]以地黃為引加減治療，藥用熟地黃、石菖蒲、山茱萸及附子等，臨床有效率明顯提高。黃曉明等[9]對(duì)VD患者給予以黃芪、淫羊藿、石菖蒲、葛根及丹參等為主要成分的自擬益氣活血補(bǔ)腎湯劑治療，可明顯改善VD患者大腦中動(dòng)脈血流速度，改善臨床癥狀，提高患者生活能力。鑒于此，我院自制補(bǔ)腎地黃丸，并與多奈哌齊聯(lián)合治療，旨在為此類患者的臨床治療提供科學(xué)理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇我科2011年5月至2016年5月的113例老年VD患者，采用隨機(jī)數(shù)字法按1∶1比例隨機(jī)分為觀察組(n=57)與對(duì)照組(n=56)。觀察組男31例，女26例；年齡58～83歲，平均為(71.34±10.27)歲；病程1～20年，平均(7.21±2.35)年；臨床分型：多梗死性癡呆29例、關(guān)鍵部位梗死性癡呆17例、出血性癡呆8例和皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病3例。對(duì)照組男35例，女21例；年齡60～84歲，平均為(72.71±15.21)歲；病程1～25年，平均(7.47±1.03)年；臨床分型：多梗死性癡呆33例、關(guān)鍵部位梗死性癡呆13例、出血性癡呆6例和皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病4例。兩組患者性別、年齡、病程和臨床類型均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者符合1993年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與腦卒中研究國(guó)際協(xié)會(huì)(NINDS-AIREN)制定的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；中醫(yī)符合“癡呆”診斷標(biāo)準(zhǔn)肝腎陰虛的癥狀[11]，包括頭暈?zāi)垦?、腰膝酸痛、肢體麻木、耳鳴眼干、失眠多夢(mèng)、遺精、脅隱痛，舌紅、少苔、脈細(xì)數(shù)或弦細(xì)等；年齡≥55歲；輕、中度VD患者；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表分值均≥10分；患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：輕度認(rèn)知障礙，抑郁癥，老年癡呆等；外傷、藥物、酒精等因素引起的認(rèn)知功能降低；近1個(gè)月服用其他抗癡呆藥物或中藥；患有重度感染性疾病，或心、肺、腎、肝等臟器功能異常。

2 治療方法 患者均根據(jù)自身合并的基礎(chǔ)疾病給予血壓控制及改善腦部血液循環(huán)等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組患者采用鹽酸多奈哌齊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472，規(guī)格5mg)口服，1片/次，1次/d，每晚睡前服用。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)中的辨證分型為肝腎陰虛的患者均給予補(bǔ)腎地黃丸口服，組方為：熟地12 g,山茱萸9 g,山藥、山茱萸各8 g,茯苓、牡丹皮、澤瀉、全蝎、石菖蒲各6 g,鹿茸3 g等，每次6 粒，3次/d。兩組均治療12周后進(jìn)行評(píng)估。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo) 所有患者均進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表評(píng)估，通過(guò)增高程度判定臨床療效，①顯效：>20%；②有效：12%～19%；③無(wú)效：<12%。日常生活能力量表(Daily living scale, ADL)評(píng)分，分值高低與日常生活能力的好壞呈正相關(guān)，即分值越高生活能力越好。健康調(diào)查簡(jiǎn)表(the MOS item short from health survey, SF-36)評(píng)分，評(píng)分越高生活質(zhì)量越好。觀察并記錄不良反應(yīng)。所有患者均于治療前1 d和治療后1 d由不參與該試驗(yàn)的高年資醫(yī)務(wù)人員給予綜合評(píng)價(jià)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析。計(jì)量資料的表示方法為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的表示方法為頻數(shù)或百分比，組間比較χ2檢驗(yàn)。P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

1 臨床療效比較 治療后，觀察組顯效31例(54.39%)、有效19例(33.33%)、無(wú)效7例(12.28%)，總有效率87.72%；對(duì)照組顯效25例(44.64%)、有效19例(32.14%)、無(wú)效12例(21.43%)，總有效率76.79%。觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=-4.277,P=0.000)。

2 ADL評(píng)分比較 治療后，觀察組ADL評(píng)分由治療前的(32.09±10.67)分提高至(55.21±9.63)分，對(duì)照組由治療前(33.11±13.27)分提高至(44.17±12.30)分(t=12.144，P=0.000；t=4.574，P=0.000)；且觀察組ADL評(píng)分高于對(duì)照組(t=5.306，P=0.000)。

3 SF-36評(píng)分比較 治療后，觀察組SF-36評(píng)分由治療前的(51.01±11.41)分上升至(79.20±12.37)分，對(duì)照組由治療前(50.37±9.29)分上升至(75.17±6.20)分，兩組SF-36評(píng)分與治療前比較均顯著升高(t= 12.647，P=0.000;t= 16.616，P=0.000)；且觀察組SF-36評(píng)分高于對(duì)照組(t= 2.195，P=0.003)。

4 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)率為10.53%，其中出現(xiàn)1例惡心，4例食欲減退，1例失眠；對(duì)照組不良反應(yīng)率則為21.43%，其中出現(xiàn)2例惡心，6例頭暈，1例食欲減退，3例失眠，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.472，P=0.037)。

討 論

臨床中對(duì)于VD的治療，主要以控制腦血管病危險(xiǎn)因素、改善腦循環(huán)及細(xì)胞代謝為主。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶 (ChE)抑制劑，對(duì)乙酰膽堿酯酶 (AchE)引起的乙酰膽酰水解發(fā)揮可逆性抑制作用，增加神經(jīng)細(xì)胞受體部位的乙酰膽堿含量，延長(zhǎng)發(fā)病間期，延緩疾病發(fā)展；多奈哌齊對(duì)AchE的抑制具有高度選擇性，在腦組織的抑制作用強(qiáng)于血漿，腦內(nèi)濃度是血漿內(nèi)濃度的6倍之多，有效增加神經(jīng)突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿濃度，進(jìn)而改善患者記憶、認(rèn)知及學(xué)習(xí)能力[12-13]。其次，多奈哌齊對(duì)肽的處置、神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道可以發(fā)揮直接作用，同時(shí)可以有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，藥物作用時(shí)間較長(zhǎng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，VD屬腦功能障礙導(dǎo)致的神志病變，患者病位在腦，發(fā)病與肝、腎、心等密切相關(guān)，中醫(yī)學(xué)VD屬于“呆證、善忘”范疇。本虛標(biāo)實(shí)，本虛為陰虛，氣血不夠，肝腎不足；標(biāo)實(shí)為氣、血、瘀、痰阻于腦，腦絡(luò)受阻不通，神明失主，經(jīng)絡(luò)失司，肝陽(yáng)上亢，痰阻血瘀[14]。病情遷延不愈，患者肝腎障礙、陰虛、氣血虛弱、津血缺乏，氣滯、血瘀、痰濁形成并化熱成肝火，進(jìn)而出現(xiàn)腦髓空虛失養(yǎng)、供血不足、升清化濁受限，上擾輕竅，耗傷肝腎之陰，水不涵木，虛火內(nèi)擾，最終導(dǎo)致肝陽(yáng)上亢，VD發(fā)生發(fā)展[15]。中醫(yī)學(xué)中VD的治療，應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、平肝潛陽(yáng)、益智安神為主要原則。

李銳等[16]對(duì)腦心通治療VD進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示腦心通可有效改善癡呆癥狀，提高中醫(yī)癥候評(píng)分及MMSE評(píng)分。陳金亮等[17]從絡(luò)病理論探討VD發(fā)病機(jī)制及其證治，為通心絡(luò)治療VD提供科學(xué)理論支持。我院在對(duì)患者的診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，VD患者不僅表現(xiàn)出陰虛的表現(xiàn)，還有陽(yáng)虛的癥狀，故我院自制的補(bǔ)腎地黃丸中在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上，增予少量(3g)鹿茸補(bǔ)充陽(yáng)虛的不足，其性溫而不燥，壯腎陽(yáng)，補(bǔ)精髓，強(qiáng)筋骨，調(diào)沖任[18]。改善機(jī)體植物神經(jīng)狀態(tài)、腦血流量及細(xì)胞代謝，提高腦神經(jīng)元細(xì)胞活力，進(jìn)而發(fā)揮藥效，使患者智力及精神狀態(tài)等得以改善[19]。

多奈哌齊與中藥補(bǔ)腎地黃丸聯(lián)合使用治療VD，多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)調(diào)互補(bǔ)作用，提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，改善腦內(nèi)缺血缺氧狀態(tài)。本研究結(jié)果可以看出，兩種藥物聯(lián)合使用可有效提高VD臨床有效率，患者生活能力得以改善，生活質(zhì)量提高，不良反應(yīng)較少。

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(收稿：2016-11-15)

Clinical observation of Bushen Dihuang pill combined with donepezil in the treatment of vascular dementia

Wang Yanfei,Lv Furong,Lin Hai, et al.

Department of Medicine,Xi'an Jiaotong University(Xi’an 710061)

Objective: This study aims to investigate the clinical efficacy of Bushen Dihuang pill combined with donepezil in the treatment of vascular dementia. Methods: 113 patients with vascular dementia of the two groups were given routine symptomatic treatment. The control group was treated by donepezil, the treatment group was treated by Bushen Dihuang pill on the basis of the control group. It evaluated the clinical efficacy, the score of daily living scale (ADL) and the MOS item short from health survey (SF-36), and also the adverse reaction of the two groups. Results: The effective rate of the observation group was 87.72%, which was significantly better than that of 76.79% in the control group. After treatment, the ADL score of the two groups were statistically significantly higher than before treatment, and ADL score of the observation group was statistically significantly better than that of in the control group (t=-3.096,P=0.003). The SF-36 score of the two groups were statistically significantly higher than that of before treatment, and SF-36 score of 79.20±12.37 in the observation group was statistically significantly higher than that of 75.17±6.20 in the control group (t=2.195,P=0.003). The adverse reaction rate was 10.53% in the observation group, which was lower than that of 21.43% in the control group (χ2=7.472,P=0.037). Conclusion: It has a significant clinical efficacy of the Bushen Dihuang pill combined with donepezil in the treatment of vascular dementia patients. It can significant improve the ability of daily living and the quality of life. It also has fewer side effects with high safety and low adverse reaction.

Dementia,vascular/integrated Chinese traditional and western medicine therapy @ Bushen Dihuang pill Donepezil

癡呆，血管性/中西醫(yī)結(jié)合療法 @補(bǔ)腎地黃丸 多奈哌齊

R277.7

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.03.025