慢性腎臟病認知障礙的研究進展

文 璐 劉瑞洪 綜述 劉 虹 審校

慢性腎臟病認知障礙的研究進展

文 璐1劉瑞洪2綜述 劉 虹1審校

慢性腎臟病(CKD)患者普遍存在認知障礙，為患者帶來諸多不良后果。盡管目前已有不少研究對CKD患者的認知障礙的機制進行探索，發(fā)現(xiàn)血管病變是最主要的機制之一，但仍需要更大樣本、更多中心的研究及更長時間的隨訪來證實。臨床醫(yī)師應關(guān)注CKD患者的認知障礙，探尋可能的治療手段，并進行針對性干預以改善患者的生活質(zhì)量。

慢性腎臟病 認知障礙 癡呆 血液透析

近年來慢性腎臟病(CKD)受到越來越多的關(guān)注，并逐漸成為一個主要的公共健康問題。而認知障礙在CKD患者，尤其是需要透析治療的終末期腎病患者中普遍存在。近年來多項研究表明[1-2]，在CKD患者中，無論是兒童還是成人，認知障礙的發(fā)生率均高于正常人。當出現(xiàn)認知障礙時，CKD患者的依從性會隨之下降，從而影響其臨床治療效果、增加死亡風險[3]。認知障礙在CKD患者的高發(fā)病率、高死亡率，已悄然成為沉重的公共健康問題。隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，生活質(zhì)量逐漸成為評價患者臨床治療效果的重要指標之一，其中認知障礙對改善CKD患者生活質(zhì)量的意義倍受關(guān)注。本文將從CKD患者認知功能的現(xiàn)狀、認知障礙的機制以及治療這幾個方面進行綜述。

認知障礙與CKD

認知障礙的定義 認知是指個體認識和理解事物的心理過程。認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達及應用等方面。認知障礙涵蓋了各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認知功能損害,從輕度認知障礙到癡呆。一般而言認知障礙包括：(1)記憶障礙，近事記憶、個人經(jīng)歷記憶、生活中重大事件的記憶障礙；(2)定向障礙，混淆時間、地點、人物；(3)語言障礙，找詞、閱讀、書寫和理解困難；(4)視空間能力受損；(5)計算力下降；(6)判斷和解決問題能力下降[4]。

癡呆是一種持續(xù)性、進行性的認知功能缺陷或衰退的臨床綜合征，以記憶障礙為特征，并伴有語言、定向、執(zhí)行能力等至少一個認知域的障礙，其造成的損害可達到影響職業(yè)、社會功能或日常生活能力的程度。目前臨床最常見的癡呆類型是阿爾茨海默病(AD)，其次是血管性癡呆(VaD)[3-4]。研究表明，對CKD患者而言，在發(fā)生認知障礙的多個認知域中，執(zhí)行功能受到的影響最大[1-3]。

認知障礙的評估 神經(jīng)心理測評量表是目前最重要的認知障礙的診斷方法之一，通過各種神經(jīng)心理測評量表檢查可以量化地評估個體的總體認知功能和特異的認知域狀況，并發(fā)現(xiàn)某些日常生活中難以覺察的認知功能損害。

目前國際上對于CKD患者認知障礙選用何種神經(jīng)心理測評量表尚未完全統(tǒng)一。有研究采用的是簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)作為總體認知功能的篩選試驗[5]，具有敏感性高、假陰性率低、易操作、易攜帶、費時少(5～10 min)等優(yōu)點。而神經(jīng)心理成套測驗(neuropsychological test battery)可用以評定多個認知域[6]，如韋氏成人智力量表中的數(shù)字正反序部分可評估注意力和專注力/工作記憶；加州口語學習測試(california verbal learning test ，CVLT)評估語言學習能力和記憶力。視覺記憶則使用Benton視覺保留測試(benton visual retention test，BVRT)來評估。連線測驗A與B(TMTA，TMTB)用來評估注意力、視覺運動掃描、感知功能速度和思維靈活度(執(zhí)行功能的一種)。成套測試的缺點是題量較大，操作較復雜,需要經(jīng)過嚴格訓練的神經(jīng)心理專家來進行操作。

在認知障礙的其他檢查中，由于腦脊液檢查屬于有創(chuàng)性檢查，標本難以獲得且很難重復操作，且國際上無統(tǒng)一的腦脊液生物標記物診斷指標使研究陷入瓶頸。正電子發(fā)射斷層掃描(positron emissiontomography，PET)技術(shù)要求高、具有輻射性且價格昂貴很難廣泛開展。頭部MRI由于其無創(chuàng)、無輻射、分辨率高、可重復性強等特點已經(jīng)成為認知障礙研究的熱點。研究者們發(fā)現(xiàn)，頭部MRI檢查在識別血液透析患者未來罹患中風的風險及探尋此類患者認知障礙高發(fā)病率的發(fā)病機制方面都尤為重要。Drew等[7]對45例維持性血液透析患者和67例非腎臟疾病的對照組進行橫斷面研究，對比腦結(jié)構(gòu)性病變(包括腦白質(zhì)病變、腦萎縮、海馬大小以及腦梗死)及其嚴重程度，發(fā)現(xiàn)血透患者腦白質(zhì)病變發(fā)生率更高。Kristine等[8]利用眼底照相評估CKD患者的視網(wǎng)膜微血管病變，借此反映腦血管病變的情況。研究結(jié)果顯示，合并視網(wǎng)膜微血管病變的CKD患者認知障礙(主要是執(zhí)行功能、注意力和命名認知域障礙)發(fā)生幾率是未罹患視網(wǎng)膜微血管病變的CKD患者的2～3倍。由此可見，對視網(wǎng)膜微血管病變的評估有望成為CKD患者是否有發(fā)生認知障礙高風險的新手段。

CKD患者認知功能的現(xiàn)狀 數(shù)據(jù)表明，認知障礙在CKD患者中的發(fā)病率是普通人群的三倍。而CKD患者開始透析后，認知障礙更為常見，其發(fā)病率高達30%～70%。有研究顯示，eGFR每下降10 ml/(min·1.73m2)，發(fā)生認知障礙的風險增加15%～25%[9]。并且腎功能越差，其認知功能的損傷程度更重[10]。就CKD患者個體而言，認知障礙影響其學習、工作及自我健康的管理，尤其是需要按照復雜的方案服藥治療的CKD患者，在出現(xiàn)認知障礙后，其治療的依從性及治療效果都會大打折扣，可增加其死亡率[11]。因此，有研究者將認知障礙視為透析患者死亡率的獨立預測因子之一[12]。而從社會角度來看，意味著學校、衛(wèi)生系統(tǒng)以及健康保健的負擔將大大增加。但在CKD患者診療過程中，認知障礙卻常被忽視。

認知障礙的發(fā)病機制

認知障礙在CKD的各個階段中均很常見，可能導致患者抑郁、降低患者生活質(zhì)量，影響患者治療依從性，甚至顯著增加患者死亡率[1-3]。目前CKD患者發(fā)生認知障礙的機制尚未明確，其潛在原因可能包括血管病變和腎功能衰竭相關(guān)代謝異常等。

認知障礙與血管病變 影像學及流行病學研究結(jié)果顯示，血管病變在透析患者認知障礙的發(fā)生中起主要作用。對CKD早期患者而言，認知障礙可能是以蛋白尿為標志的全身微血管病變的首要表現(xiàn)[3]。所以有學者提出，血管病變是導致CKD患者認知障礙最主要的病因，其理由如下[13]：(1)腦血管病變的主要臨床表現(xiàn)為影響患者執(zhí)行功能，而不是記憶，而前期大多數(shù)研究恰恰表明對CKD患者而言，在發(fā)生認知障礙的多個認知域中，執(zhí)行功能受到的影響最大；(2)在CKD早期，尿蛋白增多可能預示著心血管風險更高，并且尿蛋白增多與執(zhí)行功能的損害以及頭部MRI的改變有著密切聯(lián)系；(3)增加透析次數(shù)可清除更多的尿毒癥毒素，卻并不能明顯改善患者的認知障礙；(4)Tamura等[14]發(fā)現(xiàn)，當尿蛋白/肌酐比值<10 mg/g時，低eGFR水平意味著更大的認知障礙風險，而低eGFR在很大程度上也被視作血管病變的標志物[3]。

認知障礙與腎功能衰竭相關(guān)性代謝異常

尿毒癥毒素 1847年，Piorry首先使用了“尿毒癥”這一名詞，用來描述由于腎功能衰竭所致內(nèi)源性毒素在體內(nèi)蓄積導致的一類消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床綜合征。在血液透析或行腎移植后，CKD患者的認知障礙和腦電圖異常均有所改善，提示尿毒癥毒素可能是CKD患者認知障礙的可能原因之一[15]。尿毒癥毒素主要通過兩方面影響CKD患者的認知功能：(1)直接作用。尿毒癥毒素具有直接的神經(jīng)毒性作用，可能是通過電壓門控鈣通道(voltage-gated Ca2+channels)起作用[16]。尿毒癥毒素也可直接影響腦部血流供應。不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)(內(nèi)源性NO抑制劑)是最近發(fā)現(xiàn)的影響患者認知障礙的尿毒癥毒素之一，Bugnicourt等[17]在CKD小鼠模型中觀察到內(nèi)皮細胞的損傷與血清ADMA濃度增加相關(guān)。Suntharalingam等[18]在臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)ADMA嚴重影響CKD患者的神經(jīng)功能。這些觀察性研究均提示，ADMA可能參與了CKD患者的腦血管病變。(2)通過調(diào)控其他潛在因素如炎癥、氧化應激、內(nèi)皮細胞功能障礙、血管鈣化等間接影響患者的認知功能[19]。

貧血 前瞻性研究表明，貧血會增加普通人群認知功能減退及癡呆的風險[20]。眾所周知，貧血是CKD患者常見的并發(fā)癥之一，其主要與腎臟功能減退致促紅細胞生成素(EPO)絕對或相對不足有關(guān)，鐵及維生素的缺乏、炎癥狀態(tài)、氧化應激、感染等因素也參與了CKD患者貧血的發(fā)生[21]。Tamura等[5]在對一組3 591例CKD患者的慢性腎功能不全隊列(CRIC)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，eGFR與認知障礙相關(guān)，這一相關(guān)性獨立于血管病變及一些傳統(tǒng)血管病變風險的因素，并且在對血紅蛋白水平校正后，eGFR與認知障礙的相關(guān)性減弱，并且不再具有統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果提示貧血可能是CKD患者出現(xiàn)認知障礙的重要危險因素。

維生素D缺乏 除了維生素D的攝入和吸收減少之外，尿液維生素D結(jié)合蛋白的丟失、腎臟1-α羥化酶活性降低及成纖維細胞生長因子23(FGF-23)水平升高也是CKD患者易出現(xiàn)維生素D缺乏的可能原因[22]。此外，CKD患者常合并一些維生素D缺乏的危險因素，如高齡、肥胖、糖尿病和高血壓等，這些均增加了CKD患者發(fā)生維生素D缺乏的風險。研究證實，維生素D能透過血腦屏障，與神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的細胞內(nèi)維生素D受體(intracellular vitamin D receptor，VDL)結(jié)合發(fā)揮其生理作用。而VDL在海馬、下丘腦、皮層及皮層下等對認知功能必不可少的區(qū)域均有表達[23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)將25(OH)D轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D的1α羥化酶也在上述大多數(shù)區(qū)域有表達[24]。這些研究均提示維生素D在CKD患者發(fā)生認知障礙中可能起到一定作用。

治療

正是由于導致CKD患者發(fā)生認知障礙的機制是多方面的，所以在管理這部分患者的時候，也應從多個角度進行干預。

健康生活方式 健康飲食、規(guī)律鍛煉、戒煙戒酒等生活方式是減少癡呆發(fā)生風險的手段之一。一項大型的縱向研究對 716 例無癡呆老年人進行了長達4年的隨訪，該研究運用手腕式體動記錄儀記錄了每位參與者每天24h、共計10d的運動總量，然后取這10天運動總量的平均值作為每日體育鍛煉總水平，結(jié)果顯示每日體育鍛煉總水平較高可減少 AD 的發(fā)生風險[25]。飲食因素也可影響認知功能下降的速率。Smyth等[26]對ONTARGET和TRANSCEND這兩項平行的大型國際多中心隨機試驗中共計27 860例患者進行長達56個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，4 699例患者出現(xiàn)認知功能下降；接受健康飲食的患者認知功能下降的風險降低。健康飲食包括適當增加蔬菜、水果、堅果、全谷物和魚類攝入，減少紅肉類。

藥物治療

膽堿酯酶抑制劑 中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能通路是記憶及認知信息處理、存儲中心,增強膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能是治療AD的重要方法，此類藥物對延緩疾病進程、改善臨床癥狀有明確效果，目前是AD的首選藥物，同時也適用于血管性癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆及腦外傷癡呆等。(1)多奈哌齊：具有高度選擇性、可逆性乙酰膽堿酯酶的抑制作用，長期服用可改善AD和VaD患者認知狀況及日常生活能力。(2)卡巴拉汀：可雙重抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，臨床應用取得良好療效，目前為AD治療常用藥,臨床應用時需逐漸加量。(3)加蘭他敏：有抑制乙酰膽堿酯酶和調(diào)節(jié)膽堿受體的作用，對改善輕、中度AD和VaD患者認知功能及日常生活能力有效。

興奮性氨基酸拮抗劑 美金剛：可拮抗N-甲基-D-門冬氨酸受體，阻止谷氨酸鹽釋放,減少興奮性毒性作用，可用于中晚期AD患者治療。鈣拮抗劑：尼莫地平是慢通道電壓依賴性Ca2+拮抗劑，用于治療AD、VaD及混合性癡呆，能改善患者的臨床總體評價及認知功能，延緩VaD患者認知障礙的發(fā)展、降低血管性不良事件的發(fā)生。

治療基礎(chǔ)疾病和伴隨疾病 雖然對于各種癡呆已有了一定的治療手段，但仍然存在療效不足和費用昂貴的問題，因此，預防應成為最重要的措施，前面提到，近年來的研究已逐漸意識到導致CKD的一些基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病等)主要是通過血管損傷而造成患者認知障礙，而在各種危險因素中，血管病變的危險因素恰好是可以發(fā)現(xiàn)和治療的，因此對于這些原發(fā)并及伴隨疾病的治療是基礎(chǔ)。大量流行病學證據(jù)已證明有效控制血管病變的危險因素能延緩認知功能衰退、減少癡呆的發(fā)生。所以凡有高血壓病、腦動脈粥樣硬化、腦血管病、糖尿病及冠心病的患者，均應進行記憶及智能的測查，并積極和嚴格地控制高血壓、高血糖和脂質(zhì)異常，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，治療越早效果越好。

血管損傷是導致認知障礙的重要機制之一，而中風的發(fā)生無疑在腦血管損傷中占有重要位置。目前對于降脂治療是否能減少腦血管疾病如中風的發(fā)生存在著諸多爭議，有多項研究[27-28]及一項的Meta分析[29]顯示，CKD患者通過使用他汀類藥物降低LDL水平，能降低中風的發(fā)病率。也有Meta分析[30]得出不同的結(jié)論：他汀類藥物能減少大多數(shù)心血管事件以及冠脈事件的發(fā)生，但對于中風的影響不存在差異性。對于不需行透析或者不完全依賴于透析的CKD患者而言，他汀類藥物的運用與此類患者的中風發(fā)生率是否存在明顯的相關(guān)關(guān)系也同樣存在分歧[31-32]。關(guān)于他汀類藥物2012年FDA公布的“他汀類藥物對認知功能有潛在不良影響”，最近又有不少研究分析提出了異議。Tott等[33]基于不良事件報告系統(tǒng)和文獻回顧，對25項隨機對照試驗進行了Meta分析，結(jié)果顯示：不管是認知正常的受試者(標準化平均差0.01；95%CI -0.01～0.03)還是阿爾茨海默病患者(標準化平均差-0.05；95%CI -0.19～0.1)，他汀類藥物治療并未導致顯著的認知不良事件?？傊?，使用他汀類藥物降脂治療為CKD患者認知障礙的改善是利大于弊，亦或是相反，仍需更多大型臨床試驗來證實，臨床醫(yī)師應結(jié)合患者具體情況、仔細權(quán)衡后謹慎使用。

尿毒癥相關(guān)性因素的管理 對于需要行透析的ESRD患者而言，尿毒癥相關(guān)性因素的管理很重要，不僅包括了尿毒癥毒素的管理，也涵蓋了貧血、CKD-MBD的管理等。

貧血是CKD患者最常見的并發(fā)癥之一，無論是在透析前還是在已經(jīng)開始透析的CKD患者中使用紅細胞生成刺激因子來糾正貧血，均能得到一定程度的認知障礙的改善。而維生素D的缺乏無論在普通人群中還是CKD患者中，發(fā)病率都不容小覷。Toffanello等[34]的研究結(jié)果支持低維生素D水平與認知能力下降風險增加之間存在相關(guān)性，并提出有必要進行臨床試驗來研究維生素D補充是否有助于延緩或預防中老年癡呆。補充維生素D可能是預防認知障礙一個潛在經(jīng)濟有效的治療措施。

小結(jié)：不同階段的CKD患者普遍存在著認知障礙，目前的研究認為血管病變在其中起主導作用，另外尿毒癥毒素、貧血及維生素D等與腎衰竭相關(guān)的代謝異常也可能參與了CKD患者認知障礙的發(fā)病機制。臨床醫(yī)師應該關(guān)注CKD患者的認知障礙，明確一套簡單易行但又不失準確的神經(jīng)心理測評方案在疾病早期及時發(fā)現(xiàn)，并探尋可能的治療手段，進行針對性干預以改善患者的生活質(zhì)量。

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(本文編輯 凡 心)

The cognitive impairment in patients with chronic kidney disease

WENLu1,LIURuihong2,LIUHong1

1Departmentofnephrology,TheSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410007,China2Departmentofgeriatrics,TheSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha41007,China

Cognitive impairment is common in patients with chronic kidney disease (CKD) and is associated with worse survival. Although recent researches have suggested that vascular disease are one of the most important mechanisms, the pathogenesis of cognitive impairment in individuals with CKD remains elusive. Lager sample, more center and longer follow-ups are needed to convince it. Therefore, clinicians should be aware of the high rates of cognitive impairment that occur in all stages of CKD, explore possible preventive treatments and intervene pointedly to improve quality of life of these patients.

chronic kidney disease cognitive impairment dementia hemodialysis

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.04.017

1中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科(長沙，410007),2老年腎內(nèi)科

2017-04-25