吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

李翠兵，陳穗琛

（1．廣東省佛岡縣人民醫(yī)院藥劑科，廣東 清遠(yuǎn) 511500； 2．廣東省西麗人民醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518055）

·臨床研究·

吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

李翠兵1，陳穗琛2

（1．廣東省佛岡縣人民醫(yī)院藥劑科，廣東 清遠(yuǎn) 511500； 2．廣東省西麗人民醫(yī)院兒科，廣東 深圳 518055）

目的探討吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘（CVA）的臨床療效，并為臨床合理、經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。方法將2014年10月至2015年12月就診的215例CVA患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分成A，B，C 3組。在給予孟魯司特鈉咀嚼片（4 mg／次或 5 mg／次，每日1次）的基礎(chǔ)上，A，B，C 3組患兒分別吸入布地奈德氣霧劑（200～800 g／d，分 2次使用），丙酸氟替卡松氣霧劑（50～100 g／次，2次 ／天），丙酸倍氯米松氣霧劑（50～100 g／次，3次 ／天）。治療 12周后評(píng)價(jià)臨床療效，并采用成本 －效果分析法進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。結(jié)果A，B，C 3組患兒的臨床總有效率分別為92．86%，96．00%，94．29%，組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；人均成本分別為966．68，1 079．20，949．14元，C組成本－效果比最低（C／E＝10．07）。結(jié)論丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療兒童CVA臨床療效佳，經(jīng)濟(jì)性較好，值得臨床推廣。

吸入型糖皮質(zhì)激素；孟魯司特；咳嗽變異性哮喘；兒童；臨床療效；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的特殊類(lèi)型哮喘?；純和ǔ?huì)反復(fù)咳嗽1個(gè)月以上，清晨或夜間常伴有發(fā)作性咳嗽，特別是運(yùn)動(dòng)后較嚴(yán)重，影響生活質(zhì)量[1－4]。CVA的治療原則與典型哮喘一樣，主要應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑，口服茶堿類(lèi)藥物和（或）β2受體興奮劑等。糖皮質(zhì)激素與孟魯司特均是治療支氣管哮喘最有效的一線(xiàn)藥物。目前的研究認(rèn)為，CVA是以嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)為主的氣道慢性炎癥，局部使用吸入型糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）是支氣管哮喘的首選治療方法，孟魯司特為口服白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體，從而改善氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀[5－7]。臨床常用的ICS主要有丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）和丙酸氟替卡松（FP），以定量氣霧劑、干粉劑或溶液吸入為主。合理、有效、經(jīng)濟(jì)地用藥是藥學(xué)工作者的重要任務(wù)，對(duì)不同ICS聯(lián)合孟魯司特治療兒童CVA的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，可為臨床合理用藥和治療決策提供客觀依據(jù)；而兒童CVA臨床治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的報(bào)道極少，因此，在臨床療效評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，根據(jù)治療的成本－效果分析作出最佳選擇，可為臨床治療兒童CVA提供最佳方案，有效節(jié)約醫(yī)療成本，降低患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合兒童咳嗽變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；抗菌藥物與止咳藥治療無(wú)效；之前均使用過(guò)糖皮質(zhì)激素治療，體格檢查無(wú)陽(yáng)性體征等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：胃食管反流，鼻后滴漏綜合征，呼吸道反復(fù)感染等原因所引起的慢性咳嗽。

病例選擇與分組：選擇我院2014年10月至2015年12月收治的 CVA患兒215例，其中女110例，男105例；年齡4～13歲，平均（6．88±3．23）歲；病程3～12個(gè)月，平均（6．97±3．62）個(gè)月。按隨機(jī)數(shù)字表法分為A，B，C 3組。A組70例，其中女37例，男33例；平均年齡（6．41±2．53）歲，平均病程（6．15±3．04）個(gè)月；B組75例，其中女40例，男35例；平均年齡（6．23±2．82）歲，平均病程（6．64±3．61）個(gè)月；C組70例，其中女33例，男 37例；平均年齡（6．82±2．31）歲，平均病程（6．84±3．13）個(gè)月。3組患兒的年齡、病程、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

3組患兒均給予孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp＆Dohme Australia Pty Ltd．進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20120365，H20120366，規(guī)格分別為每片4 mg，5 mg），每日1次，每次1片（2～5歲、4 mg，6～14歲、5 mg），在此基礎(chǔ)上，A組患兒給予布地奈德氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987，規(guī)格為100 μg／撳），200～800 μg／d，分2次使用；B組患兒給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（葛蘭素史克公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080260，規(guī)格為50 μg／撳），50～100 μg／次，2次／d；丙酸倍氯米松吸入氣霧劑（山東京衛(wèi)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022928，規(guī)格為50 μg／撳），50～100 μg／次，3次／日。治療過(guò)程中根據(jù)病情調(diào)整ICS劑量，個(gè)體化用藥，4周為1個(gè)療程，共治療12周，每4周到醫(yī)院復(fù)診。

1．3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7－9]

顯著改善：治療1周內(nèi)咳嗽等癥狀消失，治療結(jié)束后12周內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；改善：治療1周內(nèi)咳嗽等癥狀減輕，4周內(nèi)消失，治療結(jié)束后12周內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；無(wú)效：治療4周后咳嗽癥狀無(wú)明顯減輕，甚至進(jìn)一步加重?？傆行В斤@著改善＋改善。

1．4 成本確定

成本是指某個(gè)特定的治療方案所消耗資源的總價(jià)值，包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本包括掛號(hào)費(fèi)、檢查費(fèi)、藥費(fèi)、診療費(fèi)等，間接成本是疾病造成的誤工費(fèi)，以及傷殘、死亡等引起的費(fèi)用，隱形成本是患者在接受治療過(guò)程中所經(jīng)歷的痛苦、悲傷等（無(wú)法用貨幣表示）。

本研究的對(duì)象為兒童，無(wú)誤工費(fèi)，且來(lái)自不同經(jīng)濟(jì)層面的家庭，其父母陪護(hù)費(fèi)較難統(tǒng)一計(jì)算；國(guó)內(nèi)、外對(duì)隱性成本的轉(zhuǎn)換及計(jì)算缺乏統(tǒng)一方法，為了避免數(shù)據(jù)造成的偏差，本研究的成本只計(jì)算直接成本，掛號(hào)費(fèi)、檢查費(fèi)、診療費(fèi)等按照2016年廣東省醫(yī)療服務(wù)價(jià)格計(jì)算，藥品費(fèi)用按2016年廣東省藥品第三方采購(gòu)平臺(tái)的中標(biāo)價(jià)格為依據(jù)計(jì)算。

1．5 成本－效果及敏感度分析

以臨床改善程度為指標(biāo)，比較不同治療方案單位治療效果的成本差別，即單位治療效果所需成本（C／E）。敏感度分析即驗(yàn)證有關(guān)因素對(duì)分析結(jié)果的影響程度。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行 χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效

治療后，A，B，C 3組的總有效率分別為92．86%（65／70），96．00%（72／75），94．29%（66／70），3組比較，差異無(wú)顯著性（χ2AB＝22．521，χ2BC＝21．696，χ2AC＝24．613，P＞0．05）。詳見(jiàn)表1。

表1 3組患兒臨床療效比較[例（%）]

2．2 成本－效果

經(jīng)成本－效果分析法比較發(fā)現(xiàn)，C組的 C／E低于A組和B組，說(shuō)明C組治療方案優(yōu)于其他兩組，經(jīng)濟(jì)性更好。詳見(jiàn)表2。

表2 3組的成本－效果比較

2．3 敏感度

假設(shè)藥品費(fèi)下降15%，醫(yī)療服務(wù)費(fèi)增長(zhǎng)8%，進(jìn)行敏感度分析。所得結(jié)果與上述結(jié)果一致，說(shuō)明此前分析的數(shù)據(jù)和結(jié)論可信。詳見(jiàn)表3。

3 討論

CVA的發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，可能與氣道內(nèi)炎性反應(yīng)和支氣管平滑肌收縮刺激咳嗽感受器有關(guān)，但其本質(zhì)是支氣管哮喘。CVA發(fā)病機(jī)理：患兒（尤其是一些有過(guò)敏性家族史、過(guò)敏體質(zhì)的患兒）呼吸道感染病毒或細(xì)菌后，病毒和細(xì)菌會(huì)同時(shí)成為日后發(fā)展為咳嗽變異性哮喘的過(guò)敏原，在過(guò)敏原或運(yùn)動(dòng)等外界原因作用下刺激呼吸道，破壞氣道黏膜上皮細(xì)胞的完整性，誘發(fā)呼吸道產(chǎn)生炎性反應(yīng)，致使炎性細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道收縮，呼吸道分泌物增多，氣道黏膜纖毛功能障礙，引起氣道慢性非特異性炎癥。支氣管上皮受損后，其下的迷走神經(jīng)末梢感受器被暴露，易激惹，敏感性升高，更易咳嗽[10－13]。

表3 3組的敏感度分析

ICS可減少氣道局部免疫球蛋白E（IgE）合成，抑制IgE活性、黏附分子表達(dá)與合成、氣道炎癥細(xì)胞的激活，阻止炎性介質(zhì)的釋放，直接抑制肺和氣道內(nèi)的炎性細(xì)胞趨化和浸潤(rùn)，顯著減少氣道肥大細(xì)胞數(shù)目，增加β－腎上腺素能受體數(shù)目和功能，降低氣道高反應(yīng)性，拮抗炎性介質(zhì)支氣管痙攣效應(yīng)及相關(guān)的免疫調(diào)解作用[14]。

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）為強(qiáng)效炎性介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結(jié)合。Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞）。CysLTs與哮喘和過(guò)敏性鼻炎的病理生理過(guò)程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。孟魯司特為口服白三烯受體拮抗劑，對(duì)CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效抑制LTC4，LTD4，LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無(wú)任何受體激動(dòng)活性，從而改善氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀[1，15－16]。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究最主要的目的是促進(jìn)合理用藥，有效利用藥品資源，世界衛(wèi)生組織對(duì)“藥品合理使用”的定義為“使患者獲得臨床需要的藥物，采用滿(mǎn)足個(gè)人需要的劑量，服用適當(dāng)?shù)钠谙?，并具有最低的成本”[17]。隨著醫(yī)療改革及社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)制度的不斷深入，藥品降價(jià)及醫(yī)療服務(wù)費(fèi)的提高是必然趨勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，采用丙酸倍氯米松吸入氣霧劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療的患兒，臨床總有效率為94．29%，與其他兩組比較，差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但人均治療成本有一定差異。從成本與效果之比看，使用布地奈德氣霧劑、丙酸氟替卡松氣霧劑、丙酸倍氯米松氣霧劑分別聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療CVA患兒，每獲得 1個(gè)單位效果所花費(fèi)的人均成本分別為 10．41，11．24，10．07元，可見(jiàn)，丙酸倍氯米松氣霧劑聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片治療CVA患兒的成本－效果比更低，經(jīng)濟(jì)性更好。

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Pharmacoeconomical Analysis of Inhaled Glucocorticosteroids Combined with Montelukast in Treating Children with Cough Variant Asthma

Li Cuibing1，Chen Suichen2
（1．Department of Pharmacy，F(xiàn)ogang County People′s Hospital，Qingyuan，Guangdong，China 511500； 2．Department of Pediatrics，Xili People′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518055）

Objective To discuss the clinical efficacy and pharmacoeconomics of inhaled glucocorticosteroids（ICS）combined with montelukast treating children with cough variant asthma（CVA），in order to provide the reference for reasonable and economic drug－use of clinic treating children with CVA．Methods 215 cases of children with CVA were divided into A，B，C groups according to random number table method in the hospital from October 2014 to December 2015．The groups A，B，C were respectively given Budesonide Aerosol（200－800 μg／day，twice per day），F(xiàn)luticasone Propionate Aerosol（50－100 μg／time，twice per day），Beclometasone Dipropionate Aerosol（50－100 μg／time，three times per day）on the base of montelukast（4 mg or 5 mg／time，once a day）．The clinical efficacy and cost－effectivenesswere evaluated after12 weeksof treatment．Results The totalclinicaleffective ratesof group A，B，C were 92．86%，96．00%，94．29%，respectively and there was no statistically significant difference（P＞0．05）．The per capita cost of group A，B，C was 966．68 yuan，1 079．20 yuan，949．14 yuan，respectively and group C has the lowest cost－effectiveness ratio（C／E＝10．07）．Conclusion Beclometasone Dipropionate Aerosol combined with montelukast has better efficacy and economy in treating of children with CVA，which is worthy of clinical promotion．

inhaled glucocorticosteroids（ICS）；montelukast；cough variant asthma（CVA）；children；clinical efficacy；pharmacoeconomics

R969．4；R974＋．3

A

1006－4931(2017)04－0038－03

2016－09－22)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．010

2015年廣東省深圳市南山區(qū)衛(wèi)生科技項(xiàng)目[2015056]。

李翠兵（1985－），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，（電子信箱）2169228413＠qq．com。