鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依達拉奉治療腦出血的臨床效果及對神經(jīng)功能的影響

吳瑞++++++董治燕++++++李海軍

[摘要] 目的 探討鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依達拉奉用于治療腦出血的臨床效果及對神經(jīng)功能的影響。 方法 選擇2014年1月～2016年10月延安大學附屬醫(yī)院收治的70例腦出血患者為研究對象，根據(jù)治療方法的不同將其分為對照組和觀察組，每組各35例。對照組患者在常規(guī)治療的基礎上給予依達拉奉注射液治療，觀察組在對照組治療的基礎上給予肌內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長因子制劑。治療前后，采用神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）量表評估兩組患者的神經(jīng)功能缺損程度；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白水平及血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。采用腦卒中影響量表（SIS）評價患者治療后的生活質量。 結果 兩組有效率（97.14%比74.29%）比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后兩組hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE、S100B水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組（P < 0.05）。治療后，對照組及觀察組NIHSS評分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05）。治療后SIS量表各項評比較，觀察組力氣、手功能、日常生活活動能力、移動能力、交流能力、記憶與思維、社會參與評分明顯高于對照組（P < 0.05），兩組情緒評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結論 鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依達拉奉治療腦出血患者效果顯著，可明顯降低患者炎癥因子水平，改善神經(jīng)功能，提高患者的生活質量，值得在臨床上推廣應用。

[關鍵詞] 鼠神經(jīng)生長因子；依達拉奉；腦出血；神經(jīng)功能

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（b）-0145-04

[Abstract] Objective To study the clinical effect of mouse nerve growth factor combined with Edaravone in the treatment of cerebral hemorrhage and the effect on neural function. Methods Seventy cases of patients with cerebral hemorrhage admitted to the Affiliated Hospital of Yan'an University from January 2014 to October 2016 were selected as the research objects， according to the treatment methods， they were divided into control group and observation group， with 35 cases in each group. The two groups were given the routine therapy， and the control group was treated with Edaravone， on the basis of which， the observation group was given intramuscular mouse nerve growth factor in addition. Before and after treatment， national institute of health stroke scale （NIHSS） was used for the assessment of the nerve function defect degree of patients in the two groups； the levels of serum NSE， called S100B protein and serum high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-8 （IL-8） and tumor necrosis factor α （TNF-α） were detected by enzyme linked immune sorbent assay. Life quality of patients was evaluated by the stroke impact scale （SIS） after treatment. Results There was statistically significant difference in the efficient between the two groups （97.14% vs 97.14%， P < 0.05）. After treatment， the levels of hs-CRP， IL-8， TNF-α and NSE， called S100B levels in the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the NIHSS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was significantly lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. In SIS scale， the scores of strength， hand function， activities of daily living， mobile power， communication， memory and thinking， social participation score of patients in the observation group after treatment were significantly higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）， the scores of mood between the two groups had no statistically significant difference （P > 0.05）. Conclusion Mouse nerve growth factor combined with Edaravone in the treatment of patients with cerebral hemorrhage has a marked effect， which can significantly lower the levels of inflammatory factor， improve the neural function， enhance the quality of life， it is worthy of popularization and application in clinic.

[Key words] Mouse nerve growth factor； Edaravone； Cerebral hemorrhage； Nerve function

腦出血是一種非外傷性腦實質內(nèi)血管破裂出血導致的、常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，主要病因為腦血管病變導致高血壓合并小動脈硬化，微動脈瘤或者微血管瘤。腦出血致死、致殘率極高，嚴重降低了患者的生存質量。既往臨床上常常采用降顱內(nèi)壓、血壓等常規(guī)方法以穩(wěn)定病情，但遠期療效并不樂觀。近年來，依達拉奉作為新型自由基清除劑已被證實能明顯改善腦卒中所致神經(jīng)功能障礙[1-2]，臨床研究顯示其臨床效果顯著，可通過顯著減少血腫體積，從而改善神經(jīng)功能與生活質量。鼠神經(jīng)生長因子作為一種可以營養(yǎng)、保護和修復神經(jīng)元的新型的神經(jīng)細胞生長調(diào)節(jié)因子，目前已被廣泛應用于臨床[3-5]。本研究選擇腦出血患者為研究對象，探討鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依達拉奉用于治療腦出血的臨床效果及對神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2016年10月延安大學附屬醫(yī)院收治的70例腦出血患者為研究對象，所有患者均經(jīng)過頭顱影像學檢查，符合1995年制訂的腦出血診斷標準；均為首次發(fā)病，出血量<50 mL；從發(fā)病到就診時間<48 h；由腦動脈硬化引起的腦出血，研究者或其家屬均對本研究知情同意。排除標準：出血量≥50 mL者；伴有需外科開顱手術治療的腦疝、腫瘤以及外傷等疾病者；伴有嚴重的造血系統(tǒng)病變者；合并心、肝、腎功能衰竭者；對所用藥物過敏者；既往有腦卒中或精神疾病者。根據(jù)治療方法的不同將其分為對照組和觀察組，每組各35例，其中對照組男19例，女16例；年齡39～65歲，平均（41.6±16.8）歲；出血量5～15 mL，平均（7.5±1.9）mL；發(fā)病到就診時間2～36 h，平均（5.4±1.5）h；出血部位：基底節(jié)出血20例，小腦5例，腦干4例，顳葉4例，頂葉1例，枕葉1例。觀察組男18例，女17例；年齡40～65歲，平均（42.8±12.1）歲；出血量4～17 mL，平均（7.1±1.1）mL；發(fā)病到就診時間2～38 h，平均（5.8±0.5）h；出血部位：基底節(jié)出血22例，小腦7例，腦干2例，顳葉3例，頂葉1例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

兩組入院后均根據(jù)自身情況給予低中流量持續(xù)吸氧，控制血壓、血糖、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦細胞和止血等相關治療。維持水、電解質平衡穩(wěn)定，保證充足的營養(yǎng)供給，防止感染。對照組患者在常規(guī)治療的基礎上給予依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，批號091104）30 mg溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)注射2周。觀察組在對照組治療的基礎上給予肌內(nèi)注射鼠神經(jīng)生長因子制劑（商品名：恩經(jīng)復，未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20060052）18 μg/次，1次/d，持續(xù)2周。

1.3 觀察指標及評價標準

治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分對患者的神經(jīng)功能缺損程度進行評價，具體評價標準：0～1分表示神經(jīng)功能正?；蚪咏?，2～4分表示神經(jīng)功能輕度缺損，5～15分表示神經(jīng)功能中度缺損，16～20分表示神經(jīng)功能中重度缺損，20分以上表示神經(jīng)功能重度缺損。根據(jù)NIHSS評分改善率判斷臨床治療效果[6]，NIHSS評分改善率=（NIHSS評分治療前-NIHSS評分治療后）/NIHSS評分治療前×100%。改善率>75%記為顯效，改善率為25%～75%記為好轉，改善率<25%記為無效，有效率=（顯效+好轉）/總例數(shù)×100%。根據(jù)腦卒中影響量表（stroke impact scale，SIS）評價患者生活質量，SIS評價標準包括力氣、手功能、日常生活活動能力、移動能力、交流能力、情緒、記憶與思維和社會參與等8個領域，共59個條目，評分為1～5分，將每個領域的評分換算為0～100分，并由患者本人在安靜的狀態(tài)下填寫量表，因病情或文化程度影響無法獨立完成量表填寫者，由患者家屬及主治醫(yī)生幫助填寫，得分越高，患者生活質量越好[7]。采集空腹肘靜脈血5 mL，2500 r/min，4℃離心15 min，抽取上層血清于-70℃冰箱中貯存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法測定患者血清白細胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平（試劑盒由上海貝西有限公司生產(chǎn)）及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100B蛋白水平。血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）及NSE試劑盒由上海川翔生物有限公司提供，S100B試劑盒由美國Sigma公司提供，各觀察指標具體檢測方法參考試劑盒說明書。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后炎癥因子及NSE、S100B水平比較

治療前兩組hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE、S100B水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；治療后兩組hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE、S100B水平均較治療前明顯降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后NIHSS評分及治療后SIS評分比較

治療前兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；治療后，對照組及觀察組NIHSS評分均較治療前[（12.14±3.55）、（6.28±1.77）分比（24.67±9.45）、（24.81±10.58）分]明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

治療后SIS量表各項評分比較，觀察組力氣、手功能、日常生活活動能力、移動能力、交流能力、記憶與思維、社會參與評分均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），兩組情緒評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況

兩組患者治療后均未發(fā)生惡心、嘔吐、噯氣、頭暈等不良反應，復查血常規(guī)及肝腎功能均未見異常。

3 討論

出血性腦損傷是多因素相互作用所致，TNF-α是腦梗死以及缺血再灌注過程中炎性反應的始動因子，能夠直接造成腦組織發(fā)生損傷，也能夠誘導局部組織中炎性反應的級聯(lián)放大并加重炎性反應，可作為高血壓腦出血早期預警分級指標[8]。IL-8與疾病關系的研究僅僅開始，已發(fā)現(xiàn)牛皮癬皮屑中和類風濕性關節(jié)炎關節(jié)滑液中含有IL-8，IL-8可誘導中性粒細胞產(chǎn)生軟骨降解酶，引起關節(jié)組織損傷，皮質激素能抑制非特異性炎癥可能與抑制IL-8的產(chǎn)生有關[9]。此外，某些與中性粒細胞積聚有關的炎癥和腫瘤局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結腸炎、支氣管擴張、敗血癥休克、肝癌、乳腺癌、宮頸癌等[10-12]。NSE是一種可溶性的胞漿蛋白，通過神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和大腦神經(jīng)元分泌；S100B蛋白則通過大腦膠質細胞和星形膠質細胞分泌。正常情況下，NSE和S100B蛋白在血液中的含量很少，而當中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時[13-15]，NSE和S100B蛋白將從受損的神經(jīng)元中漏出，從血腦屏障到達血液，導致血清中的NSE和S100B蛋白水平升高，因此血清NSE和S100B蛋白水平是診斷和評估神經(jīng)元損傷的敏感血清學指標[16-19]。

依達拉奉為一種新型自由基清除劑，可使黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶的活性受到明顯抑制，有效清除機體活性氧分子與羥自由基；同時，依達拉奉還可以通過抑制脂質過氧化，降低腦細胞及神經(jīng)細胞的過氧化程度，從而抑制腦血管內(nèi)皮細胞損傷與遲發(fā)性神經(jīng)細胞受損，實現(xiàn)對神經(jīng)細胞的保護作用[20-24]。本研究中對照組患者治療后hs-CRP、TNF-α、IL-8炎癥因子水平及NSE和S100B水平均較治療前明顯降低，NIHSS評分也較治療前明顯降低，生活質量得到了顯著改善，提示依達拉奉可能通過降低hs-CRP、TNF-α、IL-8等炎癥因子水平，下調(diào)NSE和S100B蛋白水平，從而減輕神經(jīng)細胞損傷，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。鼠神經(jīng)生長因子是一種從小鼠頜下腺中提取純化的小分子蛋白，是最早被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，是一種具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學功能的神經(jīng)細胞生長調(diào)節(jié)因子[25-26]，目前已被廣泛應用于各種疾病的治療，如糖尿病周圍神經(jīng)病變、急性脊髓損傷、視神經(jīng)損傷等[27]。本研究中，觀察組患者在使用依達拉奉治療的同時聯(lián)合采用鼠神經(jīng)生長因子進行治療，取得了顯著的療效，各方面治療效果均優(yōu)于對照組，進一步驗證了：鼠神經(jīng)生長因子不僅可以降低炎性反應，減弱過氧化反應，減輕神經(jīng)元損傷，還可以增強神經(jīng)遞質的活性，促進神經(jīng)元的發(fā)育、分化和成熟，加速受損神經(jīng)纖維和軸索的再生。有研究中對比分析了單純依達拉奉注射液、單純鼠神經(jīng)生長因子以及依達拉奉注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療腦出血患者的臨床效果，結果發(fā)現(xiàn)，采用鼠神經(jīng)生長因子和依達拉奉聯(lián)合治療腦出血的臨床效果均明顯高于其他兩組，可明顯改善神經(jīng)功能缺損情況，提高患者日常生活活動能力，且對患者日后的身體康復具有重要的臨床價值[28]，與本研究結果相似。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依達拉奉治療腦出血患者效果顯著，可明顯降低患者炎癥因子的水平，改善神經(jīng)功能，提高患者的生活質量，值得在臨床上推廣應用。

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