論中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

徐冰+史新元+吳志生+張燕玲+王耘+喬延江

[摘要]藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD），形成于生產(chǎn)過(guò)程，優(yōu)化提高于生命周期。該文在回顧制藥QbD發(fā)展歷程的基礎(chǔ)上，圍繞質(zhì)量設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制和質(zhì)量改進(jìn)詳細(xì)解讀了制藥QbD實(shí)施方略。在分析中藥研發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用QbD難點(diǎn)和特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，提出中藥QbD的“四全”模式，即全局設(shè)計(jì)、全息分析、全面控制和全程優(yōu)化，體現(xiàn)了中藥質(zhì)量設(shè)計(jì)的系統(tǒng)觀和整體觀。在全局設(shè)計(jì)中，構(gòu)建以臨床療效為導(dǎo)向和以多學(xué)科理論知識(shí)為基礎(chǔ)的中藥質(zhì)量問(wèn)題空間和解決方案空間。全息分析中重視“析”的方法和技術(shù)，具備更高層次的中藥質(zhì)量理解和設(shè)計(jì)整合功能。提出綜合應(yīng)用檢驗(yàn)質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制、預(yù)測(cè)質(zhì)量控制和智能質(zhì)量控制實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)品質(zhì)量一致性和工藝系統(tǒng)可靠性。全程優(yōu)化致力于生命周期內(nèi)的中藥質(zhì)量和過(guò)程能力改進(jìn)。實(shí)施QbD有利于化解中藥研發(fā)和制造生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)在矛盾，為中藥質(zhì)量和產(chǎn)業(yè)效益的提升提供保障。

[關(guān)鍵詞]質(zhì)量源于設(shè)計(jì)； 中藥； 設(shè)計(jì)思維； 質(zhì)量一致性； 工藝系統(tǒng)可靠性

[Abstract]The pharmaceutical quality was built by design， formed in the manufacturing process and improved during the product′s lifecycle Based on the comprehensive literature review of pharmaceutical quality by design （QbD）， the essential ideas and implementation strategies of pharmaceutical QbD were interpreted Considering the complex nature of Chinese medicine， the "4H" model was innovated and proposed for implementing QbD in pharmaceutical development and industrial manufacture of Chinese medicine product "4H" corresponds to the acronym of holistic design， holistic information analysis， holistic quality control， and holistic process optimization， which is consistent with the holistic concept of Chinese medicine theory The holistic design aims at constructing both the quality problem space from the patient requirement and the quality solution space from multidisciplinary knowledge Holistic information analysis emphasizes understanding the quality pattern of Chinese medicine by integrating and mining multisource data and information at a relatively high level The batchtobatch quality consistence and manufacturing system reliability can be realized by comprehensive application of inspective quality control， statistical quality control， predictive quality control and intelligent quality control strategies Holistic process optimization is to improve the product quality and process capability during the product lifecycle management The implementation of QbD is useful to eliminate the ecosystem contradictions lying in the pharmaceutical development and manufacturing process of Chinese medicine product， and helps guarantee the cost effectiveness

[Key words]quality by design （QbD）； Chinese medicine； design thinking； quality consistence； process system reliability

1985年，著名質(zhì)量管理學(xué)家Julan J M博士在總結(jié)其質(zhì)量管控經(jīng)驗(yàn)和方法的基礎(chǔ)上，提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）[1]，與Deming的質(zhì)量十四點(diǎn)原則和PDCA循環(huán)[2]、Feigenbaum的全面質(zhì)量管理（TQC）[3]、今井正明的持續(xù)改善（Kaizen）[4]等方法和理念共同奠定了現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。進(jìn)入21世紀(jì)，人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）認(rèn)識(shí)到科學(xué)知識(shí)可提高產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和控制的自由度，并于2003年成立質(zhì)量專家工作組（EWG），針對(duì)創(chuàng)建新的適用于產(chǎn)品生命周期的制藥質(zhì)量體系達(dá)成一致認(rèn)識(shí)[5]。2005年，在ICH Q8指南中定義了制藥QbD[6]，旨在將先進(jìn)的管理學(xué)原則和以科學(xué)為本的藥品研發(fā)制造規(guī)律融合集成，以提高藥品質(zhì)量，更好地保護(hù)患者利益。

中藥作為我國(guó)獨(dú)特和具有原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)的衛(wèi)生資源，在防病治病和健康服務(wù)中發(fā)揮著重要作用。與化學(xué)藥品相比，中藥原料質(zhì)量的不確定性、物質(zhì)基礎(chǔ)和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、以及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效之間的模糊性，增加了中藥研發(fā)和生產(chǎn)實(shí)施QbD的難度。自2013年起，國(guó)內(nèi)部分高校、中藥制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)就QbD在中藥生產(chǎn)工藝、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和質(zhì)量控制、以及中藥二次開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行了若干前瞻性思考[711]，但尚未形成一致的認(rèn)識(shí)和模式。本文嘗試在分析QbD核心思想的基礎(chǔ)上，提出符合中醫(yī)藥自身規(guī)律和特點(diǎn)的中藥QbD模式，為QbD在中藥研究中的應(yīng)用提供參考。

1QbD概述

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒布的21世紀(jì)制藥cGMP（2002年）和過(guò)程分析技術(shù)（PAT）工業(yè)指南（2004年）促成了以技術(shù)為依據(jù)的法規(guī)環(huán)境[1213]，鼓勵(lì)藥企采用科學(xué)方法和工程原理來(lái)理解制藥過(guò)程，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供科學(xué)依據(jù)。隨后，ICH出臺(tái)Q系列指南文件，用于指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理，其中Q8（2005年）[6]、Q9（2005年）[14]、Q10（2008年）[15]和Q12（2014年）[16]分別對(duì)應(yīng)藥物研發(fā)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、制藥質(zhì)量體系和生命周期管理。2015年，F(xiàn)DA推出新興技術(shù)工業(yè)指南[17]，繼續(xù)鼓勵(lì)制藥業(yè)采用連續(xù)制造和3D打印等多學(xué)科交叉成果進(jìn)行技術(shù)和產(chǎn)品創(chuàng)新[1819]。

ICH Q8引入QbD原則，并提供一套術(shù)語(yǔ)，如目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（quality target product profile，QTPP），關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）、關(guān)鍵物料屬性（critical material attribute，CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（critical process parameters，CPP）、設(shè)計(jì)空間（design space，DSp）和控制策略等，用于規(guī)范藥物開(kāi)發(fā)與監(jiān)管[20]。為促進(jìn)上述概念的理解和QbD應(yīng)用，美國(guó)FDA于2005年和2008年分別啟動(dòng)了小分子藥物和生物技術(shù)產(chǎn)品QbD試點(diǎn)[21]，歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)FDA于2011—2014年聯(lián)合開(kāi)展了小分子藥物QbD應(yīng)用評(píng)估試點(diǎn)[22]。歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFPIA）、美國(guó)FDA和日本國(guó)家健康科學(xué)研究所（NIHS）等相繼發(fā)布了基于QbD進(jìn)行新藥或仿制藥開(kāi)發(fā)的示例，供工業(yè)界討論和參考，研究對(duì)象涉及速釋片劑（Examplain，ACE，Sakura，Acetriptan）、緩釋片劑（Z）、以及單克隆抗體（AMab）和疫苗（AVax）等生物制品[2329]。

QbD鼓勵(lì)采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE）、過(guò)程分析技術(shù)、多變量分析（MVA）和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等工具獲取藥物處方、生產(chǎn)工藝和工藝控制知識(shí)[30]，鼓勵(lì)在生命周期中采用創(chuàng)新方法來(lái)提高工藝穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量一致性，制藥工藝和監(jiān)管政策的靈活性取決于提供的相關(guān)科學(xué)知識(shí)的水平。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本在2008—2014年，有33個(gè)化學(xué)藥物和生物制品采用QbD方法開(kāi)發(fā)并獲得藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）批準(zhǔn)，其中9個(gè)產(chǎn)品建立了生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)空間[31]。2013年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)的基于QbD原則開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)產(chǎn)品Gazyva，表明設(shè)計(jì)空間可用于復(fù)雜生產(chǎn)工藝[32]。與常規(guī)經(jīng)驗(yàn)式藥物開(kāi)發(fā)模式相比，QbD可縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間、提高開(kāi)發(fā)一次成功率（right first time，RFT），在引進(jìn)和使用新的工藝分析和控制技術(shù)方面具有較高靈活性，在生產(chǎn)運(yùn)行中可降低OOS事件發(fā)生頻率和產(chǎn)品缺陷率，設(shè)計(jì)空間的建立可避免工藝批準(zhǔn)后變更、方便持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)等[3334]。

此外，QbD適用于藥物分析方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證[3536]。2015年，F(xiàn)DA頒布藥品和生物制品分析規(guī)程和方法驗(yàn)證指南[37]，鼓勵(lì)在分析方法開(kāi)發(fā)階段系統(tǒng)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和DOE等手段，充分理解方法參數(shù)對(duì)分析性能的影響，確保分析方法耐用性。目前，QbD已應(yīng)用于高效液相色譜法（HPLC）、毛細(xì)管電泳法（CE）、近紅外光譜法（NIRS）、以及LCMS、GCMS等分析聯(lián)用技術(shù)[3841]。

2QbD實(shí)施方略

ICH Q8（R2）將制藥QbD定義為：一種用于藥品開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)方法，該方法以預(yù)先定義的目標(biāo)為起始，采用科學(xué)原則和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解。在QbD框架下，藥品質(zhì)量不僅是檢驗(yàn)出來(lái)的，也是設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和管理出來(lái)的。QbD可應(yīng)用于不同類型的藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，證明其核心方法是普遍適用的。

徐冰等：論中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)21質(zhì)量設(shè)計(jì)

211設(shè)計(jì)思維在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中應(yīng)用QbD，首先應(yīng)樹(shù)立設(shè)計(jì)思維?！霸O(shè)”即假設(shè)與想象，“計(jì)”即計(jì)劃、策略與方法，設(shè)計(jì)就是通過(guò)計(jì)劃、策略和方法將設(shè)想在現(xiàn)實(shí)中實(shí)現(xiàn)的過(guò)程。在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，設(shè)計(jì)的核心是推理的過(guò)程，即從產(chǎn)品的價(jià)值出發(fā)，對(duì)需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進(jìn)行反繹推理的過(guò)程。設(shè)計(jì)從觀念、思維方法、知識(shí)和評(píng)價(jià)體系等各方面來(lái)整合科學(xué)，弄清事物的本質(zhì)，因此設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起著決定性作用。

QbD強(qiáng)調(diào)“以終為始（begin with the end）”[42]，是對(duì)設(shè)計(jì)思維的貫徹。以終為始即以臨床患者為目的、為根本，先分析理解患者的需求，再把問(wèn)題分解為對(duì)藥品的功能要求（即QTPP），將藥品治療功能賦予恰當(dāng)?shù)睦砘?、生物學(xué)特征，再找到合理的藥物開(kāi)發(fā)和制造方案，最后組合各級(jí)控制策略形成全局的解決方案，實(shí)現(xiàn)特定的藥品功能并滿足預(yù)期的需求。QbD遵循一個(gè)通用的、系統(tǒng)的設(shè)計(jì)步驟和藥品開(kāi)發(fā)路線圖（圖1），但系統(tǒng)化設(shè)計(jì)并不是束縛創(chuàng)新性，而是讓設(shè)計(jì)決策更加優(yōu)化，藥品質(zhì)量更加優(yōu)良。

徐冰等：論中藥質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

212質(zhì)量范疇在《ISO 9000：2015質(zhì)量管理體系——基礎(chǔ)和術(shù)語(yǔ)》指出“產(chǎn)品和服務(wù)質(zhì)量取決于滿足顧客的能力以及對(duì)有關(guān)的相關(guān)方預(yù)期或非預(yù)期的影響。產(chǎn)品和服務(wù)的質(zhì)量不僅包括其預(yù)期的功能和性能，而且還涉及顧客對(duì)其價(jià)值和利益的感知”。在ICH Q10中，質(zhì)量指產(chǎn)品、體系和流程的一系列內(nèi)在特性符合要求的程度。上述定義中，“要求”指產(chǎn)品應(yīng)滿足明示或隱含的需求或期望，隱含的要求通常指質(zhì)量相關(guān)方的慣例。藥品質(zhì)量“要求”可由不同的利益相關(guān)方提出，如患者、生產(chǎn)企業(yè)、藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)協(xié)會(huì)，他們分別代表廣義上的消費(fèi)者、生產(chǎn)者、政府和社會(huì)組織，并由此形成了藥品的大質(zhì)量和小質(zhì)量（圖2）。其中小質(zhì)量以滿足患者需求為本，藥品“安全有效、穩(wěn)定可控”是所有利益相關(guān)方必須遵循的首要原則。在大質(zhì)量框架下，不同質(zhì)量特性之間是有矛盾的，但整體上遵循平衡協(xié)調(diào)的規(guī)律。隨著社會(huì)的進(jìn)步，對(duì)藥品的要求不僅是技術(shù)和功能上的，而且要求有利于人類的健康生存和可持續(xù)發(fā)展。

圖2中質(zhì)量特性是定性的，在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)轉(zhuǎn)換為定量或半定量的質(zhì)量指標(biāo)，并結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則判斷質(zhì)量指標(biāo)的關(guān)鍵性。影響藥物安全、作用強(qiáng)度、鑒別、純度的物理、化學(xué)、微生物方面的特性以CQA表示，如體現(xiàn)中藥臨床安全性和有效性的質(zhì)量標(biāo)志物（Qmarker）及其限度[43]。企業(yè)方關(guān)注的成本效益屬性，在應(yīng)用中以關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)（key performance indicator，KPI）表示，如產(chǎn)率、成品率、缺陷率、返工率、生產(chǎn)周期等[44]。美國(guó)FDA為判斷制藥企業(yè)質(zhì)量體系的有效性和工藝控制能力而發(fā)布的質(zhì)量度量（quality metrics，QM）指標(biāo)，如批次合格率、質(zhì)量投訴率、無(wú)效OOS率、質(zhì)量文化等，則在更高層次上實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量透明化[45]。當(dāng)質(zhì)量指標(biāo)在一定范圍內(nèi)獲得最佳秩序，并以規(guī)范化的文件形式由公認(rèn)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，便形成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥歷來(lái)具備“簡(jiǎn)、便、效、廉”的特點(diǎn)，中醫(yī)藥理論有較好的群眾接受度和基礎(chǔ)，介于社會(huì)學(xué)和理化生物學(xué)之間的本草學(xué)屬性，是中藥質(zhì)量的特色。提升并完善中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，應(yīng)采用QbD理念，回歸中醫(yī)臨床對(duì)中藥品質(zhì)的需求，繼承并革新中藥制備工藝，充分保證中藥質(zhì)量。

22質(zhì)量控制

221工藝?yán)斫釷bD鼓勵(lì)采用科學(xué)的方法和風(fēng)險(xiǎn)管理的原則增強(qiáng)對(duì)制藥過(guò)程的理解。藥品研究和開(kāi)發(fā)的目的在于設(shè)計(jì)具有質(zhì)量要求的產(chǎn)品及持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期性能的制藥工藝。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模開(kāi)發(fā)工藝時(shí)，對(duì)于關(guān)鍵工藝單元或工序，應(yīng)深入理解關(guān)鍵原料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的之間的關(guān)系，建立如下式所示的過(guò)程模型。

Y=f（Z，X）（1）

其中，Y為工藝輸出，即產(chǎn)品CQAs；Z為CMAs；X為工藝輸入，即CPPs；f為反映Z，X和Y之間函數(shù)關(guān)系的模型，該模型可以是統(tǒng)計(jì)的或數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型的，如基于最小二乘法（LS）的回歸模型、偏最小二乘（PLS）回歸模型等[4647]；可以是基于第一性原則（first principle）建立的過(guò)程機(jī)制模型或半統(tǒng)計(jì)半機(jī)制模型，如濕法制粒過(guò)程regime map[48]。美國(guó)Merck研究室調(diào)查顯示[49]，約1/3的制藥企業(yè)80%～100%的過(guò)程單元使用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型建模方法，另有1/3的企業(yè)40%～60%的過(guò)程采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)型建模，半數(shù)企業(yè)56%的過(guò)程單元采用基于PLS或PCA等潛變量模型的質(zhì)量控制和優(yōu)化方法。基于過(guò)程模型明確原輔料性質(zhì)、工藝參數(shù)、環(huán)境因素的變動(dòng)范圍，構(gòu)建工藝設(shè)計(jì)空間，提高工藝穩(wěn)健性和產(chǎn)品質(zhì)量可控性。

在從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模向中試或生產(chǎn)規(guī)模的放大過(guò)程中，基于過(guò)程相似性原理，采用量綱分析和基于模型的中試放大技術(shù)，實(shí)現(xiàn)工藝技術(shù)和設(shè)計(jì)空間轉(zhuǎn)移，降低中藥產(chǎn)業(yè)化實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)[48]。至商業(yè)化生產(chǎn)階段，研發(fā)和放大階段獲得的知識(shí)和理解分解轉(zhuǎn)化到生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制中，同時(shí)結(jié)合各種工作流程的管理，保證產(chǎn)品質(zhì)量可控（圖3）。工藝設(shè)計(jì)空間的有效性只有在生產(chǎn)規(guī)模條件下得到確認(rèn)，才能用于生產(chǎn)質(zhì)量控制策略。若研發(fā)階段工藝?yán)斫獠怀浞只蚣夹g(shù)轉(zhuǎn)移不完全，生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)質(zhì)量變異和偏差時(shí)，則很難調(diào)查原因或制定有效的糾正和預(yù)防措施（CAPA）。此外，在生產(chǎn)條件下，隨著規(guī)模的增大和生產(chǎn)批量增加，可遇到實(shí)驗(yàn)室和中試規(guī)模未發(fā)現(xiàn)的工藝問(wèn)題，可在先驗(yàn)知識(shí)的基礎(chǔ)上，借助歷史批記錄、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)等工藝信息加深對(duì)生產(chǎn)規(guī)模工藝的理解[5051]。

中藥制劑產(chǎn)品與化學(xué)藥品最根本的區(qū)別是原料，在從原料到產(chǎn)品的過(guò)程中，呈現(xiàn)“多輸入多輸出（MIMO）”特征，過(guò)程質(zhì)量傳遞中應(yīng)保持中藥或方劑原有的功能。在中藥種植、采收、加工和炮制等前處理工藝中，隱性知識(shí)的大量使用在中藥品質(zhì)保證中起到重要作用，同時(shí)增加了過(guò)程理解的難度和復(fù)雜性。現(xiàn)代化的中藥制藥工廠通過(guò)傳感器、控制器和計(jì)算機(jī)一體化，把智能機(jī)器與中藥傳統(tǒng)工藝技術(shù)知識(shí)和諧的結(jié)合在一起，具備產(chǎn)出品質(zhì)更高的工藝與產(chǎn)品的能力[5254]。智能地利用數(shù)字化整合的增值，理解中藥質(zhì)量傳遞規(guī)律，積極主動(dòng)對(duì)潛在的質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行識(shí)別和控制，有望使中藥復(fù)雜性從問(wèn)題變成競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

222變異控制質(zhì)量變異（波動(dòng)）指預(yù)期或目標(biāo)質(zhì)量與實(shí)際質(zhì)量之間的差異。質(zhì)量管理學(xué)家Deming曾指出，如果不了解質(zhì)量變異，則95%的質(zhì)量管理活動(dòng)是無(wú)效的[55]。美國(guó)貝爾電話實(shí)驗(yàn)室Shewhart將產(chǎn)品質(zhì)量變異分為偶然變異和異常變異2類。偶然變異是由偶然因素引起的，是生產(chǎn)過(guò)程固有的，不可避免，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響微?。欢惓Ｗ儺愑僧惓Ｒ蛩匾?，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，但可避免或消除。當(dāng)過(guò)程僅包含偶然變異時(shí)，過(guò)程輸出的質(zhì)量特性服從正態(tài)分布N（μ，σ2），Shewhart推薦使用μ± 3σ界限來(lái)管控過(guò)程，并由此奠定統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制（statistical quality control，SQC）的基礎(chǔ)[5657]。

藥品質(zhì)量變異取決于藥品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存使用的整個(gè)過(guò)程中產(chǎn)生的、積累的總誤差。當(dāng)對(duì)藥品生產(chǎn)工藝不了解，無(wú)法建立如公式（1）所示的CMAs，CPPs，CQAs之間的關(guān)系時(shí)，為減少產(chǎn)品CQAs的變異，只能將原料和工藝參數(shù)限定在一個(gè)較窄的范圍，即固定工藝參數(shù)的生產(chǎn)模式。如果充分理解了原料、制藥工藝和產(chǎn)品之間的關(guān)系，理解原料變異和工藝條件的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并建立了工藝設(shè)計(jì)空間，則當(dāng)原料質(zhì)量發(fā)生變化時(shí)，為保證產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量目標(biāo)的產(chǎn)品，可根據(jù)設(shè)計(jì)空間調(diào)節(jié)工藝參數(shù)，即基于QbD設(shè)計(jì)空間的生產(chǎn)模式。美國(guó)FDA的Yu等[58]將上述2種生產(chǎn)模式對(duì)應(yīng)的工藝控制策略定義為級(jí)別3（level 3）和級(jí)別2（level 2），并認(rèn)為更高級(jí)別的控制策略（level 1）可通過(guò)CMAs和CQAs的在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以及CPPs的閉環(huán)實(shí)時(shí)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量的實(shí)時(shí)放行（real time release，RTR）。

Blackburn研究表明[59]，在傳統(tǒng)的以質(zhì)量源于檢驗(yàn)（quality by testing，QbT）原則為核心的藥品研發(fā)和制造模式下，藥品生產(chǎn)系統(tǒng)處于25～35 sigma水平，表明其一次成功率較低（%RFT，約84%～98%）且制造成本較高，PAT等先進(jìn)工藝控制技術(shù)在化解工藝系統(tǒng)矛盾的方面的作用有限；而QbD可有效應(yīng)對(duì)QbT的不足，提高藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的sigma水平。在實(shí)際應(yīng)用中，sigma水平、不良率和過(guò)程能力指數(shù)之間存在定量轉(zhuǎn)換關(guān)系，因此Yu等建議采用過(guò)程能力指數(shù)（Cpk）或過(guò)程性能指數(shù)（Ppk）來(lái)衡量工藝可靠性，評(píng)價(jià)質(zhì)量改進(jìn)效果，并指導(dǎo)藥品研發(fā)設(shè)計(jì)、放大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后的持續(xù)改進(jìn)與變更管理[60]。

中藥原料批次間的均勻性、生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵工藝指標(biāo)的穩(wěn)定性及設(shè)備參數(shù)的可靠性是決定產(chǎn)品批內(nèi)、批間質(zhì)量一致性的關(guān)鍵因素。而且中藥原料成分復(fù)雜、均一性差、受控難度大，是造成產(chǎn)品理化指標(biāo)和質(zhì)量波動(dòng)的主要變異源。目前，通過(guò)中藥原料混批調(diào)配提高工藝輸入的穩(wěn)定性，采用自動(dòng)化、智能化設(shè)備將工藝參數(shù)控制在固定點(diǎn)，是中藥制造過(guò)程保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性的主要手段，屬于Yu等定義的較低級(jí)別的控制策略。筆者曾根據(jù)某制藥企業(yè)一定時(shí)期內(nèi)清開(kāi)靈注射液產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?nèi)控?cái)?shù)據(jù)，以黃芩苷、膽酸、梔子苷和總氮濃度為指標(biāo)計(jì)算其Ppk分別為11，20，16，09，其中Ppk<133的質(zhì)量指標(biāo)相關(guān)的工序的控制能力有待加強(qiáng)[61]。

23質(zhì)量改進(jìn)

在藥物開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、直至產(chǎn)品終止的整個(gè)生命周期中，應(yīng)采用知識(shí)管理和風(fēng)險(xiǎn)管理的方法促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)理解和改進(jìn)。在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)用QbD的方法，可獲取增強(qiáng)的工藝和產(chǎn)品知識(shí)，用于支撐工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移和生產(chǎn)控制策略制訂。企業(yè)實(shí)施制藥質(zhì)量體系（PQS）有利于產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、工藝改進(jìn)、減少質(zhì)量變異，為持續(xù)的工藝適用性和過(guò)程能力提供保證。制藥質(zhì)量體系包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)和管理評(píng)審系統(tǒng)。

在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，由于未知變異的存在，需借助有效的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)原料、中間體、產(chǎn)品、設(shè)施設(shè)備運(yùn)行條件和過(guò)程能力的持續(xù)監(jiān)控。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，借助統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制方法，建立CQAs的趨勢(shì)分析方法。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和注冊(cè)批次數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，可預(yù)先建立相應(yīng)CQAs的監(jiān)控限或警戒限，并隨著生產(chǎn)批次的增加，逐步修正完善限度。與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比，CQAs的趨勢(shì)監(jiān)控限應(yīng)更為嚴(yán)格。除產(chǎn)品CQAs外，應(yīng)關(guān)注中間控制（in process control，IPC）和非關(guān)鍵質(zhì)量屬性（nonCQAs）的持續(xù)監(jiān)測(cè)。在回顧性分析的基礎(chǔ)上，可結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理調(diào)整并修訂CQAs、nonCQAs和IPCs的監(jiān)測(cè)方法和頻率，改進(jìn)工藝控制策略，確保性能處于受控狀態(tài)。

依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果，工藝參數(shù)分為CPPs和非關(guān)鍵工藝參數(shù)（nonCPP）。其中nonCPPs又可分為重要工藝參數(shù)（key process parameter，KPP）和一般工藝參數(shù)（general process parameter，GPP）。借助歷史批記錄，可實(shí)現(xiàn)CPPs，KPPs，GPPs的趨勢(shì)監(jiān)控。若CPPs發(fā)生變化，則需采用風(fēng)險(xiǎn)管理方法評(píng)估變化的級(jí)別，并判斷變化是否發(fā)生在設(shè)計(jì)空間之內(nèi)。設(shè)計(jì)空間內(nèi)的CPPs改變應(yīng)納入企業(yè)變更管理系統(tǒng)，設(shè)計(jì)空間外的CPPs改變需報(bào)監(jiān)管部門批準(zhǔn)[62]。制藥生產(chǎn)規(guī)模下，難以實(shí)現(xiàn)覆蓋設(shè)計(jì)空間的批次變化，因此并不需要對(duì)整個(gè)設(shè)計(jì)空間的進(jìn)行有效性確認(rèn)；在產(chǎn)品生命周期中，可選擇性的對(duì)設(shè)計(jì)空間的不同區(qū)域進(jìn)行確認(rèn)[63]。KPPs的改變對(duì)CQAs的影響較小，主要評(píng)估其對(duì)KPI的影響。隨著對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量理解的加深，應(yīng)注意CQAs和nonCQAs，CPPs和nonCPPs的相互轉(zhuǎn)化，以及設(shè)計(jì)空間的豐富和完善。

知識(shí)是生產(chǎn)工藝、控制策略和產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)，在藥品生命周期過(guò)程中，應(yīng)建立知識(shí)管理方法和系統(tǒng)。工藝和產(chǎn)品知識(shí)不僅來(lái)源于先驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和藥物開(kāi)發(fā)研究，也來(lái)源于技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)、工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史、偏差調(diào)查結(jié)果、CAPA報(bào)告、技術(shù)創(chuàng)新、變更管理、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧（APR）、投訴和不良反應(yīng)報(bào)告、其他同類或相關(guān)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)活動(dòng)等。今井正明認(rèn)為改善催生過(guò)程導(dǎo)向的思維方式，可縮小目標(biāo)和措施之間的差距，有助于看清全局愿景；持續(xù)的改善將產(chǎn)生累加效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)的升級(jí)[3]。

3中藥QbD模式

采用QbD的原則和方法提升中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制水平，是中藥制造業(yè)深化工藝?yán)斫?、提高產(chǎn)品質(zhì)量、優(yōu)化成本效益的迫切需求。在中藥研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中應(yīng)用QbD，應(yīng)結(jié)合系統(tǒng)科學(xué)的方法，認(rèn)識(shí)中藥質(zhì)量的形成和傳遞規(guī)律，并在此基礎(chǔ)上對(duì)設(shè)計(jì)質(zhì)量、制造質(zhì)量、檢驗(yàn)質(zhì)量和使用質(zhì)量進(jìn)行全面控制和優(yōu)化。在方法學(xué)層面，本文提出基于系統(tǒng)觀和整體觀的中藥QbD“四全”模式，即全局設(shè)計(jì)、全息分析、全面控制和全程優(yōu)化（圖4）。

31全局設(shè)計(jì)

中藥質(zhì)量設(shè)計(jì)要綜合考慮有用性、可用性、必要性、適當(dāng)性和平衡性，要包括各種系統(tǒng)，以利于創(chuàng)建更優(yōu)的解決方案。中藥質(zhì)量設(shè)計(jì)過(guò)程是啟發(fā)式的，當(dāng)質(zhì)量目標(biāo)確定時(shí)，在既往的經(jīng)驗(yàn)、通用的標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)驗(yàn)法則的基礎(chǔ)上，選擇、組織、整合各種可能的理解、方法、手段和框架，形成完整的貫穿中藥產(chǎn)品生命周期的全局解決方案，并對(duì)中藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行有效管理，指引設(shè)計(jì)過(guò)程進(jìn)入期望的方向。

在中藥研發(fā)和生產(chǎn)中實(shí)施QbD，設(shè)計(jì)成功的關(guān)鍵在于能否同時(shí)開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)問(wèn)題空間和解決方案空間（圖5）。在問(wèn)題空間中，設(shè)計(jì)者應(yīng)明晰中藥產(chǎn)品的臨床需求和定位，從整體上認(rèn)識(shí)中藥質(zhì)量的復(fù)雜性。中醫(yī)臨床強(qiáng)調(diào)辨證論治、以證為綱，其藥效評(píng)價(jià)也應(yīng)該建立在中醫(yī)證候分類的基礎(chǔ)上[6465]。中藥藥性理論是對(duì)中藥性質(zhì)與功能的高度概括，應(yīng)進(jìn)一步發(fā)掘傳統(tǒng)知識(shí)，研究中藥藥性與功效之間的關(guān)系規(guī)律[6669]。中藥質(zhì)量問(wèn)題的解決方案空間由彼此重疊的知識(shí)空間構(gòu)成，而不是一連串的步驟。圖5為筆者試圖從已知信息中提取一種廣泛的模式，該模式無(wú)法涵蓋所有情況，其中不同框架體系是相互兼容的，并可不斷完善，支持多樣性理解和創(chuàng)造性解決問(wèn)題的方式。

中藥質(zhì)量設(shè)計(jì)是一項(xiàng)復(fù)雜的活動(dòng)，其趨勢(shì)是關(guān)注整個(gè)系統(tǒng)，其形式不一而足。設(shè)計(jì)方法和路徑的選擇取決于具體項(xiàng)目的任務(wù)、目標(biāo)、環(huán)境、以及設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)的知識(shí)背景和經(jīng)驗(yàn)。只

有將設(shè)計(jì)方法與實(shí)際情況相結(jié)合，靈活應(yīng)變，在執(zhí)行的過(guò)程中精簡(jiǎn)各種可能性，才能在人財(cái)物和時(shí)間等資源有限的條件下，以及滿足合規(guī)性要求的前提下，盡可能找到最優(yōu)解。

32全息分析

分析的目標(biāo)是研究信息的產(chǎn)生、處理和評(píng)價(jià)，包括“分”和“析”兩部分?！胺帧奔窗褟?fù)雜的整體分解為簡(jiǎn)單的子系統(tǒng)或元素，分解得到的各部分信息之間是分離的、穩(wěn)定的線性關(guān)系，難以獲得對(duì)復(fù)雜體系和工藝系統(tǒng)的全面理解?！拔觥奔淳C合過(guò)程，是利用各種隱性和顯性知識(shí)來(lái)產(chǎn)生新的信息、知識(shí)和理解，辨別其中有意義的規(guī)律或進(jìn)行復(fù)雜技術(shù)創(chuàng)新，其特點(diǎn)是結(jié)合、集成，以及各子系統(tǒng)或元素之間的持續(xù)變化作用。

在中藥質(zhì)量設(shè)計(jì)過(guò)程中，大量理化、生物學(xué)量測(cè)工具的使用，以及自動(dòng)化、數(shù)字化制藥設(shè)備的應(yīng)用可積累匯聚大量的數(shù)據(jù)，全息分析代表了對(duì)這些物質(zhì)和能量交換過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和信息的過(guò)濾和設(shè)計(jì)整合能力。其種與“析”相關(guān)的方法和技術(shù)，如潛變量空間投影等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法，以及深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)、決策樹(shù)和模型融合等隨統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)發(fā)展而形成的新型模式識(shí)別和機(jī)器學(xué)習(xí)方法[7076]，可輔助判斷數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和相關(guān)性，闡明產(chǎn)品中藥復(fù)雜物質(zhì)系統(tǒng)的功能單元、界限和相互作用模式，具備更高層次的整合的能力，在中藥QbD中應(yīng)予以重視。

33全面控制

中藥質(zhì)量形成過(guò)程的每一個(gè)環(huán)節(jié)都是相互影響、相互制約的，是一個(gè)有機(jī)體，對(duì)影響中藥產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素應(yīng)從宏觀、微觀、人員、設(shè)備、物料、方法和環(huán)境等方面進(jìn)行全面控制，建立從藥材源頭到成品的質(zhì)量控制體系。全面控制的結(jié)果是讓設(shè)計(jì)質(zhì)量持續(xù)保持與目標(biāo)水平的一致，在中藥生產(chǎn)過(guò)程中達(dá)到物質(zhì)基礎(chǔ)、中藥藥性和方劑配伍功效的穩(wěn)定傳遞，維持中藥產(chǎn)品質(zhì)量的批間和批內(nèi)一致性。從中藥質(zhì)量控制方法學(xué)角度，全面控制包括以下4個(gè)層次。

331檢驗(yàn)質(zhì)量控制采用各種離線（offline）或在線（online）分析方法，分析CMAs和CQAs，對(duì)原料、中間體和產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)[7783]；在不同的質(zhì)量特性指標(biāo)之間進(jìn)行權(quán)衡，選擇最優(yōu)的質(zhì)量體系，建立產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及限度，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)判斷中藥產(chǎn)品質(zhì)量是否合格或進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)的分類。該層次對(duì)應(yīng)符合性質(zhì)量控制或QbT質(zhì)量控制模式。

332統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制針對(duì)中藥原料、制藥過(guò)程和產(chǎn)品質(zhì)量的多變量特點(diǎn)，在企業(yè)資源管理系統(tǒng)（ERP）、制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、分布式控制系統(tǒng)（DCS）、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIMS）、PAT系統(tǒng)、藥品質(zhì)量信息可追溯系統(tǒng)等數(shù)據(jù)源的基礎(chǔ)上，綜合運(yùn)用單變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（SPC）、多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（MSPC）和批次統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制（batch statistical process control，BSPC）方法[8487]，通過(guò)控制限和過(guò)程能力指數(shù)實(shí)時(shí)識(shí)別過(guò)程或產(chǎn)品是否受控，尋找造成不穩(wěn)定的原因，提出解決方案。如本課題組采用SPC方法建立了清開(kāi)靈注射液中間體（水解液總氮含量、板藍(lán)根提取液總氮含量、六混液總氮含量、八混液pH、八混液黃芩苷含量）、工藝用水（純化水電導(dǎo)率、純化水TOC、注射用水電導(dǎo)率、注射用水TOC）和成品（pH、黃芩苷含量、膽酸含量、梔子苷含量、總氮含量）關(guān)鍵質(zhì)量屬性監(jiān)控模型[85]?；跉v史工藝參數(shù)，建立了清開(kāi)靈注射液實(shí)際生產(chǎn)中梔子和金銀花多工序前處理工藝的整體MSPC監(jiān)控模型[8889]。

333預(yù)測(cè)質(zhì)量控制其核心是建立對(duì)質(zhì)量屬性進(jìn)行精確預(yù)測(cè)的模型。采用多塊分析、網(wǎng)絡(luò)分析等系統(tǒng)建模方法將各關(guān)鍵的過(guò)程步驟參數(shù)和原料數(shù)據(jù)組合起來(lái)，預(yù)測(cè)并判斷最終產(chǎn)品的質(zhì)量，從系統(tǒng)模型的因果關(guān)系中提取主要控制因素，對(duì)系統(tǒng)輸出進(jìn)行前饋或反饋干預(yù)，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行實(shí)時(shí)放行。如本課題組聯(lián)合運(yùn)用正交偏最小二乘（OPLS）和多模塊偏最小二乘（MBPLS）等多種工藝建模方法，通過(guò)三七總皂苷（PNS）片混合、濕法制粒、干燥、總混和壓片多工序工藝參數(shù)預(yù)測(cè)片劑抗拉強(qiáng)度和體外溶出度，在此基礎(chǔ)上辨識(shí)PNS片工藝系統(tǒng)關(guān)鍵控制點(diǎn)，并建立了基于跨工序工藝數(shù)據(jù)的PNS片COAs的實(shí)時(shí)放行測(cè)試（RTRT）模型[90]。

334智能質(zhì)量控制智能是應(yīng)付新情況和新問(wèn)題所需的能力，以及有效使用推理和推斷力的能力。實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量智能控制的過(guò)程是將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為信息，將信息抽象化建模后轉(zhuǎn)化為知識(shí)，然后利用知識(shí)去認(rèn)識(shí)、解決和避免產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題。如本課題組采用在線MEMS近紅外傳感器監(jiān)控中藥配方顆?；旌线^(guò)程，創(chuàng)新建立了批內(nèi)自適應(yīng)建模算法，避免了固定校正模型的定期重新校準(zhǔn)，有利于中藥配方顆粒多種類、輔料配比變化的混合操作；在均勻度分析過(guò)程中，自動(dòng)設(shè)置監(jiān)控限，避免人為干預(yù)并提高混合終點(diǎn)判斷的準(zhǔn)確性[91]。

上述4個(gè)層次質(zhì)量控制策略體現(xiàn)了中藥質(zhì)量控制由被動(dòng)檢驗(yàn)向主動(dòng)預(yù)防、由經(jīng)驗(yàn)控制向科學(xué)決策的轉(zhuǎn)變。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍是判斷中藥產(chǎn)品質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，子系統(tǒng)和整個(gè)技術(shù)系統(tǒng)的性能標(biāo)準(zhǔn)須整合在一起，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求。檢驗(yàn)質(zhì)量控制以事后檢驗(yàn)為主，存在漏檢、誤判等弊端，大批量生產(chǎn)條件下成本較高。統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制可在制造過(guò)程中保證產(chǎn)品質(zhì)量，有助于操作人員實(shí)施糾正措施和避免對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)的依賴，但只關(guān)注生產(chǎn)階段對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，忽略了產(chǎn)品質(zhì)量形成過(guò)程的全局意識(shí)。中藥生產(chǎn)工藝系統(tǒng)的復(fù)雜性使CMAs、CPPs和CQAs因果關(guān)系很難辨識(shí)或維持，是目前中藥實(shí)施預(yù)測(cè)控制和智能控制等先進(jìn)質(zhì)量控制策略的難點(diǎn)所在。

34全程優(yōu)化

中藥生產(chǎn)線由若干工藝單元（或工序）組成，各單元按照既定的工藝路線組合連接，構(gòu)成中藥制藥過(guò)程系統(tǒng)。過(guò)程質(zhì)量從原料藥材經(jīng)由一系列單元操作逐步傳遞到最終產(chǎn)品。以單元為主的常規(guī)優(yōu)化控制方法不考慮單元相互作用，無(wú)法達(dá)到全局最優(yōu)。中藥生產(chǎn)過(guò)程全程優(yōu)化，是突破單元界限，建立中藥制藥過(guò)程質(zhì)量傳遞模型，從整體角度表征中藥制藥過(guò)程系統(tǒng)的質(zhì)量累積效應(yīng)、時(shí)變效應(yīng)和耦合效應(yīng)，通過(guò)工藝參數(shù)的優(yōu)化調(diào)節(jié)操作精準(zhǔn)控制中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量軌跡，保證中藥生產(chǎn)過(guò)程朝著確定的方向發(fā)展，最終達(dá)到穩(wěn)定并提高終產(chǎn)品質(zhì)量的目的（圖6）。

本課題組在國(guó)內(nèi)率先提出中藥制劑生產(chǎn)工藝全程優(yōu)化的概念[92]，在清開(kāi)靈注射液多單元前處理工藝系統(tǒng)模型建立的基礎(chǔ)上，首次將遞進(jìn)PLS建模策略和Bayes優(yōu)化方法集成，建立了“目標(biāo)導(dǎo)向全程優(yōu)化策略（targetoriented overall process optimization，TOPO）”，并利用概率軌跡實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)過(guò)程系統(tǒng)的逐步優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)全程優(yōu)化可應(yīng)對(duì)原料變異和過(guò)程擾動(dòng)，從而提高中藥產(chǎn)品（中間體）質(zhì)量的一致性[9394]。在中藥工藝系統(tǒng)中，因素之間的相互作用越來(lái)越顯現(xiàn)出非線性特征，強(qiáng)調(diào)不斷從正反饋和負(fù)反饋中學(xué)習(xí)，強(qiáng)調(diào)控制過(guò)程的適應(yīng)，通過(guò)不斷對(duì)變化的、多樣的知識(shí)進(jìn)行綜合，可創(chuàng)造出前所未有的性能特點(diǎn)的產(chǎn)品和工藝?？煽啃允巧a(chǎn)系統(tǒng)的質(zhì)量屬性之一，用于描述過(guò)程能力在時(shí)間上的維持特性。全程優(yōu)化將質(zhì)量控制目標(biāo)和系統(tǒng)可靠性提升到一個(gè)更高的維度并加以實(shí)現(xiàn)，將優(yōu)化后的狀態(tài)加以維持和控制，可確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)。

4總結(jié)和展望

本文提出的中藥QbD的“四全”模式，與ICH QbD理念一脈相乘，但更具中藥特色。全局設(shè)計(jì)旨在系統(tǒng)整合多學(xué)科研究方法，深入認(rèn)識(shí)人體生命復(fù)雜系統(tǒng)與中藥復(fù)雜系統(tǒng)的交互作用，為中藥設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制指明方向；全息分析是從多個(gè)維度提高對(duì)中藥復(fù)雜體系不確定性的認(rèn)識(shí)，在此基礎(chǔ)上提出符合中藥特點(diǎn)的產(chǎn)品和工藝質(zhì)量評(píng)價(jià)模式；全面控制綜合應(yīng)用檢驗(yàn)質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制、預(yù)測(cè)質(zhì)量控制和智能質(zhì)量控制方法，為中藥產(chǎn)品質(zhì)量一致性提供保障；全程優(yōu)化將建模、控制和優(yōu)化方法集成，將預(yù)測(cè)、反饋、前饋結(jié)合，基于數(shù)據(jù)和知識(shí)，致力于提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝系統(tǒng)可靠性，以及生命周期內(nèi)的質(zhì)量改進(jìn)。

在中藥研發(fā)和生產(chǎn)的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)，任何單向技術(shù)的價(jià)值都依賴于是否存在可以與之連接或集成在一起的其他技術(shù)。系統(tǒng)的相互依賴型意味著一旦建立起技術(shù)與技術(shù)的相互聯(lián)系，這種關(guān)聯(lián)就成了轉(zhuǎn)向新技術(shù)路徑的障礙。QbD是為了應(yīng)對(duì)系統(tǒng)兼容性的需要，在QbD框架內(nèi)，設(shè)計(jì)的發(fā)展依靠新事物對(duì)已有模式進(jìn)行補(bǔ)充，進(jìn)而改變系統(tǒng)的功能和關(guān)系，它開(kāi)啟并界定了容納未來(lái)新理論、新方法和新技術(shù)的路徑。

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