大蒜素的生物學(xué)活性及應(yīng)用研究現(xiàn)況*

姚靜文 趙景鵬 王德才

(1．泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 泰安 271016； 2．山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，山東 泰安 271018)

大蒜素的生物學(xué)活性及應(yīng)用研究現(xiàn)況*

姚靜文1趙景鵬2王德才1

(1．泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 泰安 271016； 2．山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院，山東 泰安 271018)

大蒜素；生物合成；抗菌；保??；谷胱甘肽

人們對大蒜烹調(diào)、藥用甚至精神價值的認(rèn)識由來已久，可以追溯到公元前[1]。不過，直到1944年，Cavallito和Bailey[2]分離并描述了大蒜素的特性，業(yè)界才開始對大蒜的功能機制有更深入的了解。本研究綜述了大蒜素的生物合成及其對微生物、植物和動物細(xì)胞的生理活性，以期為大蒜素在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)中的合理應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 大蒜素的合成

大蒜素是一種硫代亞磺酸酯，Stoll和Seebeck[3]測定了它的結(jié)構(gòu)。在自然狀態(tài)下，它由破損的植物組織經(jīng)酶促反應(yīng)生成。大蒜素的前體是一種非蛋白氨基酸-蒜氨酸，即S-烯丙基-L-半胱氨酸亞砜。蒜氨酸和其他S-烷(烴)基-L-半胱氨酸亞砜可被蒜氨酸酶水解[4]，其中，蒜氨酸的分解產(chǎn)物是脫氫丙氨酸和烯丙基次磺酸，兩分子烯丙基次磺酸能自動縮合成一分子大蒜素[5]。蒜氨酸存在于大蒜和熊蔥中[3]，而洋蔥不能合成蒜氨酸，但能生成其異構(gòu)體-異蒜氨酸(反式-(+)-S-(1-丙稀基)-L-半胱氨酸亞砜)。目前關(guān)于蒜氨酸的生物合成途徑尚不明了，Granroth[4]采用放射性標(biāo)記的方法研究報道，絲氨酸和谷胱甘肽可能是S-烯丙基-半胱氨酸的合成底物。

在大蒜素的化學(xué)合成方面，已有關(guān)于其酶法(離體法)制備工藝的報道[6]。它的底物蒜氨酸既可從大蒜中提取，也可由半胱氨酸經(jīng)溴丙烯烷化、過氧化氫氧化而成[3]。因為大蒜素的反應(yīng)活性高，熱穩(wěn)定性差，所以，很難獲得和儲存無大蒜烯、乙烯基二噻烯或聚硫烷等相關(guān)污染物的純大蒜素。不過，據(jù)悉[1]，大蒜素可在稀釋的水溶液中-70 ℃穩(wěn)定保存數(shù)年(2年內(nèi)無損失)。

2 大蒜素的抗菌作用及應(yīng)用

根據(jù)合成方式，植物抗生素被分成兩類。一種來自現(xiàn)有底物，不需要細(xì)胞額外耗能(被動合成)，被稱作組成型抗菌化合物。另一種由植物從頭合成，需要細(xì)胞耗能(主動合成)，被稱為誘導(dǎo)型抗菌化合物。大蒜素屬于前者，由新鮮破損組織經(jīng)蒜氨酸/蒜氨酸酶系統(tǒng)生成，是防御外來生物侵害的化學(xué)武器。

2.1 大蒜素的抗菌活性

從大蒜中分離有機硫化合物并檢測其抗菌活性的研究見于20世紀(jì)40年代[2]，無論是大蒜素分解形成的二烯丙基二硫醚(DADS)還是二烯丙基聚砜，都無任何明顯的抗菌活性，除非很高的應(yīng)用劑量。Koch和Lawson[1]測定了碎蒜中存在的有機硫化合物要抑制大腸桿菌和金黃色葡萄球菌生長所需的最低濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DADS的有效濃度(6.15mM)大約是大蒜素(0.17 mM)的36倍。

作為大蒜素分解的直接產(chǎn)物之一，DADS的抗菌活性顯著降低，說明硫代亞磺酸基團(tuán)具有重要作用，因為它在大蒜素還原生成DADS的過程中被失去。Small等[7]化學(xué)合成了包括大蒜素在內(nèi)的不同硫代亞磺酸酯，它們的區(qū)別在于與硫代亞磺酸基團(tuán)相連的烷(烴)基結(jié)構(gòu)是直鏈的還是分支的。研究者檢測了這些衍生物對20種不同的細(xì)菌分離株的抑制效果，有兩個發(fā)現(xiàn)：第一，烷(烴)基的分支越多，抗菌活性越低；第二，碳鏈越長，硫代亞磺酸酯對革蘭氏陽性菌的抑制效果越強，同時對革蘭氏陰性菌的抑制效果越差。

基于所研究的微生物和抗生素，以摩爾比為基礎(chǔ)，傳統(tǒng)抗生素像β-內(nèi)酰胺類(青霉素及其衍生物如氨芐青霉素)和糖苷類抗生素如卡那霉素的抗菌功效與大蒜素相當(dāng)[2-8]。不過，相比大多數(shù)常用抗生素，大蒜素的抑菌譜更廣。例如，大蒜素能有效抑制革蘭氏陽性菌和陰性菌，而青霉素對后者幾乎無效[2]。大蒜素也能抑制對特定抗生素耐受的人類病原體，一個明顯的例子是對甲氧西林耐受的金黃色葡萄球菌。

在某些探討大蒜素抗菌活性的研究中，所用材料為大蒜提取物而非純大蒜素。通常，大蒜提取物的抗菌活性與大蒜素濃度相關(guān)；如果在提取過程中，大蒜素的形成被抑制或大蒜素被去除，提取物就會失去抗菌活性。不過，F(xiàn)ujisawa等[8]證實，以摩爾比為基礎(chǔ)，含大蒜素的大蒜提取物對金黃色葡萄球菌的抑制功效是合成大蒜素的2倍，表明大蒜素與提取物中其他成分的協(xié)同作用或與其他抗菌成分的疊加效應(yīng)。

2.2 大蒜素的抗菌機制

通常，一種化合物具有抗菌活性基于兩個重要特征。第一，它必須能夠到達(dá)潛在的作用靶點，如果目標(biāo)位于細(xì)胞內(nèi)的話，就意味著它必須進(jìn)入微生物細(xì)胞內(nèi)部。就細(xì)菌而言，抗菌素必須穿透細(xì)胞壁和細(xì)胞膜。除了這兩個結(jié)構(gòu)，某些細(xì)菌外圍還包裹粘液或莢膜。第二，抗菌素進(jìn)入細(xì)胞后，必須要有一個可以導(dǎo)致細(xì)菌失活或死亡的攻擊靶點。Miron等[9]研究了人造和天然磷脂膜對大蒜素的通透性，證實大蒜素很容易穿過它們。

在大蒜素進(jìn)入細(xì)胞后，它的抗菌功效取決于其與作用靶點的反應(yīng)以及這些靶點對于細(xì)胞的重要性。Cavallito等[10]研究報道，一些植物源抗菌劑如大蒜素和一些非植物源抗菌劑如青霉素都與半胱氨酸反應(yīng)，使用半胱氨酸預(yù)處理會使它們的抗菌活性完全消失。這些抗菌劑與半胱氨酸殘基的反應(yīng)性因后者所處的化學(xué)微環(huán)境而異。不管相鄰基團(tuán)如何，只要巰基(-SH)游離，一些抗菌劑如大蒜素就能與每一個半胱氨酸殘基反應(yīng)。另有一些抗菌劑如青霉素，只有當(dāng)其他氨基鄰近半胱氨酸殘基時，與半胱氨酸的反應(yīng)性才增加，否則反應(yīng)速率就大大減緩。還有一些抗菌劑如綠膿菌素，與半胱氨酸的反應(yīng)性介于兩者之間。因為大蒜素易與所有游離的半胱氨酸殘基反應(yīng)，所以，它的抗菌力會被一些對維持細(xì)胞活性并不重要的蛋白質(zhì)和低分子量的硫醇中和。另一方面，青霉素對鄰近氨基的半胱氨酸殘基具有高度的親和性，這使其抗菌力不會浪費在無關(guān)緊要的靶點上，故比大蒜素更高效。

有研究[11-12]報道了大蒜素與某些含有硫醇的酶的反應(yīng)性，如Wills[13]在離體條件下，使用大蒜素抑制一些參與初級代謝的重要酶類，包括琥珀酸脫氫酶、己糖激酶、磷酸丙糖脫氫酶和乙醇脫氫酶。值得一提的是，盡管有些酶含有硫醇基團(tuán)，但不會被大蒜素滅活。這可能與酶蛋白內(nèi)部結(jié)構(gòu)的微環(huán)境有關(guān)[24]，即半胱氨酸的離解度不當(dāng)，與大蒜素的反應(yīng)性很差。還有一些酶不含硫醇基團(tuán)也會被大蒜素抑制，表明半胱氨酸并不是大蒜素作用的唯一靶點。Rabinkov等[12]運用反相高效液相色譜(RP-HPLC)和核磁共振(NMR)技術(shù)分析產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)大蒜素與半胱氨酸巰基之間的作用是一種二硫鍵交換反應(yīng)。

1988年，F(xiàn)eldberg等[14]研究了大蒜素對鼠傷寒沙門氏菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的影響。大蒜素抑制鼠傷寒沙門氏菌生長所需的最低濃度為0.3 mM，該劑量并不致死，在經(jīng)歷大約50 min的停滯期后，鼠傷寒沙門氏菌就會復(fù)蘇，繼續(xù)以較慢的速度生長。研究發(fā)現(xiàn)，在大蒜素處理幾分鐘后，[3H]-胸苷、[3H]-尿嘧啶和[3H]-亮氨酸的攝取率明顯下降，最高幅度可達(dá)68%、100%和65%，提示大蒜素可能抑制細(xì)菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。不過，這并不排除是這些前體物的轉(zhuǎn)運蛋白受抑所致。例如，如果這些轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)中含有暴露的半胱氨酸基團(tuán)的話，大蒜素對其就有直接破壞作用。另一種可能性是，大蒜素處理影響了細(xì)菌代謝通路中的某些酶，使這些轉(zhuǎn)運蛋白的能量供應(yīng)不足。

2.3 大蒜素對真菌的影響及應(yīng)用

大蒜素對真菌細(xì)胞也具有殺傷作用，在活體和離體條件下都能抑制孢子萌發(fā)和菌絲生長[15]。例如，使用接種孢子的瓊脂進(jìn)行平板擴散試驗，葡萄孢菌、瓜織球殼菌、甘藍(lán)鏈格孢菌和稻瘟病菌都能被新鮮蒜汁中的大蒜素顯著抑制。再者，大蒜汁對感染鏈格孢菌的胡蘿卜種子具有與商業(yè)消毒劑媲美的效果。使用大蒜汁處理感染病原菌的小麥種子，其發(fā)芽率和幼苗發(fā)育明顯改善[16]。因此，在生態(tài)農(nóng)業(yè)建設(shè)中，大蒜素可被考慮用于種子消毒。在人類和動物醫(yī)學(xué)中，大蒜素可被用于治療肺曲霉菌病，因為它易揮發(fā)，能夠吸入肺中[17]。大蒜素也可被用于治療皮膚真菌感染[18]，如念珠菌病，其效果與常用抗真菌藥氟康唑相當(dāng)。

關(guān)于大蒜素的抗真菌機制，很多在面包酵母上的研究表明，它與其他已知的抗真菌物如銅具有協(xié)同作用[19]。其中，大蒜素與兩性霉素B的協(xié)同抗性提示[20-21]，它可能影響真菌細(xì)胞膜。很多研究[22]證實，大蒜素破壞氧化還原平衡(還原型谷胱甘肽被氧化)，導(dǎo)致酵母細(xì)胞凋亡。Yu等[23]利用基因芯片技術(shù)，檢測了大蒜素對酵母細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜素通過抑制不同的轉(zhuǎn)錄因子(YAP1、MSN2/4、RPN4和SKN7等)，降低一些重要酶類的基因表達(dá)，包括氨基酸代謝(尤其是蛋氨酸)、鐵攝取、呼吸鏈、硫胺素代謝和蛋白酶體的蛋白質(zhì)降解過程。

3 大蒜素對動物和人類健康的影響及應(yīng)用

3.1 大蒜素與心血管疾病

心血管疾病的成因非常復(fù)雜，其中，氧化應(yīng)激如低密度脂蛋白(LDL)的氧化與動脈粥樣硬化關(guān)系密切。盡管大蒜素在化學(xué)組成上是一種氧化劑，但是，在生理條件下，低劑量的大蒜素具有抗氧化作用[24]，因為輕度氧化應(yīng)激可以激活對氧化還原平衡敏感的轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)所謂II相解毒酶的基因表達(dá)，保護(hù)機體免受進(jìn)一步的氧化損傷。大蒜素是一種親電體，許多研究[25-26]證實，它能激活Nrf2/Keap1系統(tǒng)，調(diào)節(jié)各種抗氧化酶的表達(dá)，尤其是谷胱甘肽的生物合成。值得一提的是，除心血管疾病外，大蒜素活化Nrf2對其它疾病如神經(jīng)退行性疾病也有益。據(jù)報道[26]，大蒜素通過活化Nrf2，緩解與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙和記憶衰退。

根據(jù)所謂的“LDL受體”假說，膽固醇是動脈粥樣硬化的主因，可能的機制是巨噬細(xì)胞被氧化型LDL吸附和活化，進(jìn)而引起血小板在動脈內(nèi)聚集，故膽固醇也是缺血性疾病如心絞痛、心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險因素。通常，臨床使用他汀類藥物，競爭性抑制3-羥基-3-甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶，減少內(nèi)源膽固醇的合成。大蒜素通過抑制角鯊烯單加氧酶和乙酰CoA合成酶，也能控制膽固醇的生物合成。此外，因為CoA含有硫醇基團(tuán)，所以大蒜素還可與未乙?；腃oA直接反應(yīng)，使CoA依賴的膽固醇合成途徑受阻。

血小板聚集是導(dǎo)致心血管疾病、心臟和大腦缺血的另一個重要因素，它的形成過程比較復(fù)雜，前提條件是凝血噁烷激活GPIIb/IIIa受體，使纖維蛋白原被結(jié)合。臨床常用乙酰水楊酸(阿司匹林)抑制內(nèi)源凝血噁烷的生物合成，阻止GPIIb/IIIa受體的活化。像大蒜素等硫代亞磺酸酯也具有類似功效，據(jù)報道[27]，0.4 mM大蒜素對血小板聚集的抑制率高達(dá)90%，而0.36 mM阿司匹林的功效不及此一半，抑制率僅為35%。

高血壓也是心血管疾病的誘因之一，大蒜素的分解產(chǎn)物可與硫醇(尤其是谷胱甘肽)發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，生成硫化氫(H2S)。H2S是一種氣體信號分子，通過舒張血管平滑肌，降低血壓[56]。

3.2 大蒜素的免疫調(diào)節(jié)作用

初步研究表明，大蒜素抑制嗜中性粒細(xì)胞跨上皮遷移，這是炎性反應(yīng)的一個重要過程。再者，大蒜素通過抑制SDF1α誘導(dǎo)的趨化反應(yīng)，影響T淋巴細(xì)胞遷移，而這與肌動蛋白細(xì)胞骨架的動力學(xué)變化有關(guān)。在不同生物系統(tǒng)中均已證實，大蒜素影響細(xì)胞骨架。例如，在小鼠成纖維細(xì)胞(NIH-3T3)中，低濃度大蒜素(2 μM)作用幾分鐘就能使微管蛋白細(xì)胞骨架解聚[28]，但不影響肌動蛋白細(xì)胞骨架。調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化的一個關(guān)鍵蛋白分子是p21ras，它通過提高自身酶活使RAS-GTP酶鈍化。p21ras可與大蒜素直接發(fā)生硫醇化反應(yīng)而被激活，進(jìn)而引起ERK1/2的磷酸化。

調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的另一個重要因子是TNF-α，有研究[29]報道，在腸道上皮細(xì)胞內(nèi)，大蒜素抑制TNF-α依賴的促炎性因子釋放，提示大蒜素對TNF-α下游通路的影響。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌，經(jīng)大蒜素預(yù)孵育后，脂多糖(LPS)刺激提高了巨噬細(xì)胞TNF-α啟動子活性，表明大蒜素在LPS處理模型中誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)[30]。此外，大蒜素抑制與ERK1/2磷酸化有關(guān)的磷酸酶活性，降低LPS刺激的巨噬細(xì)胞活性氮(RNS)釋放[30]。

3.3 大蒜素與癌癥

免疫系統(tǒng)功能與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，在早期一項研究[31]中，使用大蒜素孵育腫瘤外植體，移入健康小鼠體內(nèi)后，生長停滯。大蒜素的抗癌功效源于對細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，它改變氧化還原電位，分別通過半胱天冬酶依賴途徑和非半胱天冬酶依賴途徑(如凋亡誘導(dǎo)因子AIF)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Bat-Chen等[32]研究報道，Nrf2參與大蒜素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，揭示了Nrf2的兩面性。在大多數(shù)情況下，Nrf2是一種抗凋亡因子，調(diào)控Bcl-2家族蛋白如Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)[33-34]，不過，在特定條件下，它也具有促凋亡功能。在免疫細(xì)胞中，大蒜素也通過影響ERK1/2[35]，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

4 結(jié) 語

大蒜素是一種活性硫(RSS)，對細(xì)胞內(nèi)的硫醇如蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基具有氧化作用，它的抗菌、抗癌功效在很大程度上來自對氧化還原平衡的調(diào)控。研究[12-13]證實，谷胱甘肽是防止大蒜素氧化損傷最為重要的緩沖劑。一方面，谷胱甘肽能將大蒜素氧化生成的二硫化物還原回硫醇，另一方面，巰基的谷胱甘肽化可以防止其被大蒜素過度氧化，生成磺酸和亞磺酸。

限制大蒜素臨床應(yīng)用的一個主要問題是它的化學(xué)不穩(wěn)定性，一旦被攝入體內(nèi)，最遲在進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)以后，它就會與游離的巰基尤其是高濃度的谷胱甘肽反應(yīng)，進(jìn)而被降解為其他化合物，這使其目前只能被用作營養(yǎng)滋補藥。要克服這一問題，一個可行的方案是將蒜氨酸酶耦聯(lián)到傳輸系統(tǒng)上，然后供應(yīng)穩(wěn)定的底物-蒜氨酸，使大蒜素在特定的表位就地生成?，F(xiàn)在，已有利用細(xì)胞表面抗原的抗體耦聯(lián)蒜氨酸酶抑制腫瘤的成功嘗試[36]。

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十三五國家重點研發(fā)計劃(2016YFD0500510)，國家自然科學(xué)基金(31672442)。

姚靜文(1987—)，女，碩士研究生，研究方向：中藥藥理學(xué)。

王德才(1962—)，男，碩士，教授，研究方向：藥理學(xué)。

R96

A

1004-7115(2017)05-0597-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.05.048

2016-10-16)