腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展

梁偉時，康佳麗，孟徐兵，薛寧，楊靜博，韓淑英，王建行

(1華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院)

腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的研究進(jìn)展

梁偉時1，康佳麗1，孟徐兵1，薛寧1，楊靜博1，韓淑英1，王建行2

(1華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山063000；2華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院)

2型糖尿病并發(fā)癥屬于一類慢性代謝病，涉及到全身各器官系統(tǒng)，其對患者身體造成的損傷通過藥物治療很難逆轉(zhuǎn)。腸道菌群通過參與機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、有害物質(zhì)的分解、生物拮抗和免疫等重要生理過程，影響2型糖尿病并發(fā)癥患者病情的發(fā)展方向。腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，通過補(bǔ)充含益生菌的微生態(tài)制劑改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，能明顯減輕2型糖尿病及其并發(fā)癥。此外，腸道菌群失調(diào)也為監(jiān)測和預(yù)防2型糖尿病患者的早期并發(fā)癥提供了參考。

2型糖尿??；糖尿病并發(fā)癥；腸道菌群；益生菌

2型糖尿病患者身體各器官系統(tǒng)長期處于高血糖環(huán)境中，不僅心血管系統(tǒng)中的微血管、大血管和心臟受損，其肝、腎、腦、眼、周圍神經(jīng)等都均有不同程度并發(fā)癥出現(xiàn)，且糖尿病并發(fā)癥具有高致殘率和高致死率的特點(diǎn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病患者患病10年后，50%以上的患者會發(fā)生一種乃至多種并發(fā)癥。研究顯示，改善2型糖尿病并發(fā)癥患者腸道菌群結(jié)構(gòu)可改善其胰島素抵抗、氧化應(yīng)激以及糖脂代謝紊亂等，并提高生活質(zhì)量。本文就腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病并發(fā)癥中常見的心血管疾病、肝病和腎病發(fā)病機(jī)制及病情發(fā)展的關(guān)系作一綜述。

1 腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是2型糖尿病患者常伴有的一種肝臟病變，其在2型糖尿病肥胖患者中患病率更高，接近100%，同時也是與腸道菌群聯(lián)系最緊密的一種肝病，可逐漸演變?yōu)槁愿窝?、肝硬化和肝癌?/p>

1.1 腸道菌群失調(diào)對肝臟脂肪積累的促進(jìn)作用 當(dāng)2型糖尿病患者菌群失調(diào)時，含有脂多糖(LPS)的革蘭陰性桿菌數(shù)量增加，LPS可以促進(jìn)肝臟中脂肪的積累，為NAFLD的發(fā)生提供了條件。張霖等[1]將醫(yī)院收治的80例患者均分為對照組和觀察組，并讓觀察組患者口服三聯(lián)活菌膠囊，結(jié)果觀察組患者酵母樣真菌的菌落數(shù)較治療前下降，腸球菌屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬菌落較治療前增加，腸道菌群狀況顯著好轉(zhuǎn)，肝臟脂肪化程度減輕，證明了腸道菌群的分布經(jīng)微生態(tài)制劑改善后，血漿內(nèi)LPS水平降低，肝臟細(xì)胞脂肪積累受到抑制，在一定程度上減輕了2型糖尿病患者NAFLD和慢性肝衰竭。袁桂林等[2]研究發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)制劑可通過改善腸道菌群狀況來抑制肝細(xì)胞的脂肪積累、減輕胰島素抵抗、降低機(jī)體血脂水平和炎性細(xì)胞因子水平，輔助2型糖尿病患者NAFLD的治療。

1.2 腸道菌群對膽汁酸代謝的影響 腸道菌群在參與2型糖尿病患者體內(nèi)膽汁酸代謝的過程中利用法尼酯衍生物X受體(FXR)和跨膜G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)改變了膽汁酸成分，對2型糖尿病并發(fā)NAFLD、肝臟的炎癥和肝臟的纖維化有著一定的緩解作用[3]。FXR和TGR5作為膽汁酸受體可反饋性地抑制膽汁酸合成酶的活性，使膽汁酸的合成量減少，然后通過上調(diào)回腸表達(dá)的膽汁酸結(jié)合蛋白水平，促進(jìn)膽汁酸的肝腸循環(huán)。除了維持膽汁酸代謝，F(xiàn)XR和TGR5還可以調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的脂質(zhì)代謝，維持血糖平衡，增加能量消耗，改善肝臟炎癥，遏制2型糖尿病患者NAFLD的發(fā)生發(fā)展[4]。

1.3 腸道菌群失調(diào)對胰島素抵抗的促進(jìn)作用 胰島素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中，它是2型糖尿病并發(fā)NAFLD的重要病因之一，通常表現(xiàn)為肝臟及各大器官系統(tǒng)對胰島素的敏感性降低，并且胰島素抵抗可以導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和肝臟慢性炎癥加重。Cani等[5]發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸源性內(nèi)毒素血癥可促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生。Backhed等[6]向無菌小鼠(無菌小鼠具有糖耐性較高，在髙脂飲食下不易發(fā)生胰島素抵抗和體質(zhì)量增加的特點(diǎn))的腸道內(nèi)移入普通小鼠腸道菌群后，在同樣的髙脂飲食飼養(yǎng)狀態(tài)下，無菌小鼠出現(xiàn)了明顯的胰島素抵抗。以上現(xiàn)象說明腸道菌群失調(diào)可引起2糖尿病患者胰島素抵抗，從而引發(fā)肝細(xì)胞損傷和肝臟的慢性炎癥，并最終導(dǎo)致2型糖尿病患者NAFLD的發(fā)生。

2 腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化

2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯高于正常人，其作為一種炎癥性疾病，具有出現(xiàn)早、進(jìn)展快、預(yù)后較差的特點(diǎn)，腸道菌群可通過促進(jìn)營養(yǎng)成分吸收、誘發(fā)慢性低度炎癥以及調(diào)節(jié)脂肪酸代謝等方面影響硬化斑塊的形成與擴(kuò)展，從而進(jìn)一步影響2型糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化患者的病情[7]。

2.1 腸道菌群失調(diào)對氧化三甲胺合成的促進(jìn)作用 2型糖尿病患者體內(nèi)的腸道菌群主要是通過代謝食物中營養(yǎng)成分來合成氧化三甲胺，從而直接影響動脈粥樣硬化形成與發(fā)展。有研究[8]表明，腸道菌群可通過代謝膳食中的卵磷脂產(chǎn)生三甲胺，三甲胺經(jīng)肝臟黃素單加氧酶催化生成氧化三甲胺，從而誘導(dǎo)動脈粥樣硬化發(fā)生。Koeth等[9]研究發(fā)現(xiàn)，患糖尿病的人或其他動物的動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生受食物中L-肉堿含量的影響，日常食用的食物含有L-肉堿量多的糖尿病患者動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生率高，而L-肉堿又是通過代謝為氧化三甲胺后發(fā)揮作用的，所以2型糖尿病患者體內(nèi)長時間高濃度氧化三甲胺會導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生。

2.2 腸道益生菌對體內(nèi)膽固醇水平的降低作用 2型糖尿病患者體內(nèi)的膽固醇以膽汁酸的形式排入腸道，隨后腸道菌群中的一些益生菌可將其水解為游離膽汁酸，降低體內(nèi)膽固醇水平。2型糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化患者動脈粥樣斑塊中的膽固醇可轉(zhuǎn)移到高密度脂蛋白上，從而使斑塊體積減少，這一過程是通過ABCA1和 ABCG1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同完成的，然后膽固醇在肝臟經(jīng)過多步分解代謝，生成膽汁酸鹽[10]。膽汁酸鹽經(jīng)膽總管分泌到小腸中，其中90%～95% 的膽汁酸鹽又通過肝腸循環(huán)重吸收入肝，腸道菌群中如雙歧桿菌、腸球菌等益生菌可分泌膽汁酸鹽水解酶將其余5%～10% 膽汁酸鹽水解掉，釋放游離的膽汁酸，并隨糞便排出。孫兆男等[11]研究發(fā)現(xiàn)，益生菌干預(yù)后的糖尿病肥胖小鼠血清中膽固醇含量與正常小鼠差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腸道菌群比例也接近正常水平，而未加干預(yù)的糖尿病肥胖小鼠在腸道菌群失調(diào)的同時，血清總膽固醇含量較正常小鼠明顯升高。所以，2型糖尿病患者可通過攝入一定量的益生菌改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，降低體內(nèi)膽固醇含量、減小斑塊體積、提高硬化斑塊的穩(wěn)定性，進(jìn)而減輕動脈粥樣硬化。

3 腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病合并高血壓

近年研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并高血壓不僅與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化和不健康的生活方式有關(guān)，還與腸道菌群失調(diào)有緊密聯(lián)系。2型糖尿病合并高血壓患者存在腸道菌群失調(diào)狀況，與正常人腸道中有害菌和有益菌的數(shù)量比例明顯不同，腸道菌群的變異和失衡與糖尿病患者高血壓的發(fā)生關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)[12]。此外，腸道的一些有益菌及其活性成分在降低血壓上也發(fā)揮著越來越重要的作用。

3.1 腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病患者合并高血壓的相互影響 2型糖尿病患者的高血壓癥狀和腸道菌群失調(diào)是相互影響的。對于腸道菌群來說，寄主長期非常態(tài)的高血壓環(huán)境，會使其比例失調(diào)和功能紊亂，菌群的惡化則進(jìn)一步加重高血壓病情。陳珍珍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓組雙歧桿菌屬和乳酸菌數(shù)量明顯減少，腸道菌群比例嚴(yán)重失調(diào)，內(nèi)毒素過量釋放，誘導(dǎo)了血管炎癥發(fā)生，加重了高血壓病情，提示2型糖尿病合并高血壓導(dǎo)致的腸道菌群比例失調(diào)如得不到及時治療，二者會相互影響，共同惡化。

3.2 腸道益生菌代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸對2型糖尿病合并高血壓的緩解作用 短鏈脂肪酸作為乳酸菌和雙歧桿菌等腸道益生菌的主要代謝產(chǎn)物，近年被發(fā)現(xiàn)其具有降低2型糖尿病患者血壓的作用。在針對短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)血壓的信號途徑的研究中，人們發(fā)現(xiàn)了Gpr41和Olfr78這一對血壓緩沖受體，前者在血漿短鏈脂肪酸為0.1～0.9 mmol/L時被激活，從而起降壓作用，但血漿短鏈脂肪酸濃度超過0.9 mmol/L時Olfr78受體被激活而升高血壓，并能拮抗Gpr41受體的作用，使血壓不至于降得過低[14]。Pluznick等[15]研究發(fā)現(xiàn)，向 Olfr78基因敲除小鼠注射外丙酸酯后，與相同注射量的正常小鼠相比，其血壓下降幅度更大。對于2型糖尿病合并高血壓患者來說，短鏈脂肪酸激活的一對血壓緩沖受體中Gpr41受體所表現(xiàn)出來的降壓作用是主要的，腸道益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在一定程度上緩解了2型糖尿病患者的高血壓癥狀。

3.3 腸道乳酸菌對血管緊張素Ⅱ合成的干擾作用 血管緊張素Ⅱ是在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)催化作用下生成的，ACE2作為人體調(diào)控血壓的關(guān)鍵酶，其活性的強(qiáng)弱在一定程度上影響著2型糖尿病合并高血壓的病情，而腸道菌群中的乳酸菌可通過影響ACE2的活性來降低2型糖尿病患者的血壓。Hashimoto等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群穩(wěn)態(tài)、自然免疫和氨基酸平衡與ACE2緊密聯(lián)系，人們飲用的乳酸菌可進(jìn)入腸道并參與到自身的腸道菌群中，從乳酸菌上酶切下來的活性片段，能結(jié)合ACE2上的活性中心，抑制ACE2的活性，從而使血管緊張素Ⅱ的生成量減少、血壓下降，因此2型糖尿病合并高血壓患者應(yīng)適量補(bǔ)充腸道菌群中的乳酸菌來降低自身血壓。

4 腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病腎病

2型糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的并發(fā)癥。在我國流行病學(xué)調(diào)查中，其在慢性腎衰發(fā)病原因中位居首位[17]?？蒲腥藛T通過分析最近幾年糖尿病腎病動物試驗(yàn)和臨床患者的病情發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎病患者對自身腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響作用通常表現(xiàn)為多種致病菌比例增加，益生菌數(shù)量減少，小腸形成了以真性厭氧菌為主的非常態(tài)菌落結(jié)構(gòu)。

4.1 腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的體內(nèi)微炎癥狀態(tài)對2型糖尿病腎病發(fā)生的促進(jìn)作用 2型糖尿病腎病腸道菌群失調(diào)和益生菌數(shù)量減少促進(jìn)體內(nèi)微炎癥形成。2型糖尿病腎病在終末期時腸道優(yōu)勢菌群會發(fā)生顯著的比例失調(diào)，終末期腎病患者和無腎病者的腸道菌群對比后發(fā)現(xiàn)，菌群總數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腸道內(nèi)有益菌群如雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和糞桿菌屬細(xì)菌數(shù)量明顯減少，而有害菌如腸桿菌科細(xì)菌和腸球菌屬細(xì)菌數(shù)量明顯增加，致病菌群增加導(dǎo)致腎病患者血液炎癥因子大量增多，促進(jìn)了體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)。孫劦義等[18]也在腎病晚期患者中發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌與嗜酸乳桿菌等有益菌數(shù)量減少、糞腸球菌等致病菌數(shù)量增加、炎癥因子也增加，表明2型糖尿病患者處于腎病晚期時腸道菌群比例失調(diào)已經(jīng)非常明顯，有益菌的減少和致病菌的增加導(dǎo)致體內(nèi)炎癥狀態(tài)惡化，推動了2型糖尿病腎病的發(fā)展。

4.2 2型糖尿病腎病患者的代謝障礙對腸道菌群失調(diào)的促進(jìn)作用 在2型糖尿病腎病的發(fā)展進(jìn)程中，患者機(jī)體代謝產(chǎn)生的廢物不能由腎臟完全排出而大量留在體內(nèi)，導(dǎo)致部分代謝廢物透過腸壁血管進(jìn)入腸腔，腸道菌群便受到嚴(yán)重影響發(fā)生結(jié)構(gòu)失調(diào)。病原菌和毒素進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，激活全身免疫系統(tǒng)，促進(jìn)其釋放炎癥因子等有毒物質(zhì)，形成了以腸道菌群為中間載體的惡性循環(huán)，從而進(jìn)一步惡化了2型糖尿病腎病的病情。2型糖尿病腎病的病情惡化伴隨著腸道菌群的失調(diào)程度增加，腸道中190種腸道菌群水平明顯發(fā)生了改變，如糞球菌屬和腸桿菌科等明顯增加，雙歧桿菌和乳桿菌明顯減少，大部分的有益菌都受到了腎臟代謝廢物的毒害，腸道菌群的失調(diào)在一定程度上加速了2型糖尿病患者腎病的發(fā)展，同時腎病的加重也導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)的進(jìn)一步惡化。

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王建行(E-mail:wangjianxing-83@163.com)

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2017-04-07)