RSNA2016分子影像學(xué)

穆可濤， 陳小偉， 趙旭， 張巨， 蘇昌亮， 朱文珍

RSNA2016分子影像學(xué)

穆可濤， 陳小偉， 趙旭， 張巨， 蘇昌亮， 朱文珍

RSNA2016 分子影像學(xué)研究進(jìn)展主要包括以下幾個(gè)方面：①膠質(zhì)瘤的多模態(tài)成像對(duì)比劑、免疫治療的監(jiān)測(cè)、腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)等；②金納米顆粒的體內(nèi)分布、外周動(dòng)脈疾病的分子成像和MRA對(duì)比劑的優(yōu)化；③前列腺癌患者的PET診斷價(jià)值；④不典型肝癌、卵巢癌和非小細(xì)胞癌的特異性分子探針；⑤分子影像學(xué)的新方法。

分子影像學(xué)； 磁共振成像； 納米顆粒； 對(duì)比劑； 免疫治療

2016年RSNA年會(huì)上分子影像學(xué)方面的科學(xué)報(bào)告有50余篇，本文主要按照不同的系統(tǒng)分別進(jìn)行綜述。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

血管生成在腫瘤增殖和侵襲中有重要作用，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存預(yù)后欠佳顯著相關(guān)。通過(guò)對(duì)41例初診為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者[平均年齡(62.32±12.09)歲]進(jìn)行研究，將分子及基因組學(xué)生物標(biāo)志物(TP53、Ki67、IDH、mTOR和EGFR等)與MR灌注成像參數(shù)值進(jìn)行相關(guān)性分析，灌注參數(shù)包括腫瘤強(qiáng)化區(qū)的rCBV均值和最大值以及15%、25%、50%、75%、85%百分位數(shù)和四分位數(shù)間距，腫瘤強(qiáng)化周?chē)鷧^(qū)域的rCBV最大值。結(jié)果顯示，腫瘤強(qiáng)化區(qū)rCBVmax、50%、75%和85%百分位數(shù)及四分位間距與mTOR之間有顯著相關(guān)性(P=0.047)。瘤周rCBV值與mTOR和EGFR顯著相關(guān)(P=0.0183和0.0047)；Cox回歸分析顯示，瘤周rCBV值和年齡是對(duì)患者總生存期最有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)(風(fēng)險(xiǎn)比=1.290和1.063)。ROC曲線(xiàn)分析顯示，瘤周rCBV值比分子基因組學(xué)生物標(biāo)志物的預(yù)后價(jià)值更好。腫瘤強(qiáng)化區(qū)以及周?chē)鷧^(qū)域在放射基因組學(xué)關(guān)聯(lián)上的差異，提示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能通過(guò)mTOR-EGFR通路調(diào)控血管發(fā)生的差異，且瘤周rCBV預(yù)后價(jià)值更好，有助于指導(dǎo)臨床針對(duì)腫瘤增殖和血管浸潤(rùn)進(jìn)行靶向治療。

構(gòu)建一種基于T1-MRI的超小型多模態(tài)納米顆粒(TAT/FITC-NaGdF4)，它具有很高的縱向弛豫效應(yīng)和熒光特性，采用CCK-8、ELISA酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)及流式細(xì)胞術(shù)分析測(cè)量其對(duì)過(guò)繼T細(xì)胞的活性、增殖性及功能方面的作用，并將標(biāo)記T細(xì)胞靜脈輸注入經(jīng)原位接種GL261膠質(zhì)瘤C57/BL6荷瘤鼠，在不同時(shí)間點(diǎn)掃描小鼠大腦的T1WI。結(jié)果顯示，TAT/FITC-NaGdF4對(duì)過(guò)繼T細(xì)胞的標(biāo)記效能超過(guò)95%，且對(duì)過(guò)繼T細(xì)胞短時(shí)及長(zhǎng)期的活性、增殖能力、產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力及表面受體表達(dá)水平之間并沒(méi)有顯著影響。24h內(nèi)C57/BL6小鼠原位膠質(zhì)瘤中的標(biāo)記T細(xì)胞能夠通過(guò)MR-T1WI被敏感地檢測(cè)到。研究表明，TAT/FITC-NaGdF4能夠有效標(biāo)記過(guò)繼T細(xì)胞而不改變其特性，并且能夠在活體原位膠質(zhì)瘤中被MR-T1WI敏感地檢測(cè)到，可作為一種新的、高性能的基于MR-T1WI的多模態(tài)對(duì)比劑。

基于T細(xì)胞的免疫治療法為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了一種極有前景的方法，但腫瘤的治療效果難以進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。利用嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)技術(shù)將健康志愿者外周血內(nèi)分離出來(lái)的T細(xì)胞經(jīng)EGFRⅧ-CAR特異性人類(lèi)嵌合抗原受體進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，并用USPIO標(biāo)記EGFRvIII-CAR T細(xì)胞來(lái)構(gòu)建USPIO-CAR T細(xì)胞，將該細(xì)胞移植到U87-EGFRvIII膠質(zhì)瘤裸鼠上，進(jìn)行MRI和免疫組化檢測(cè)。7.0T MRI和免疫組化結(jié)果顯示，USPIO-CAR T細(xì)胞聚集到膠質(zhì)瘤中，并對(duì)荷瘤裸鼠具有顯著的治療作用。這項(xiàng)研究表明，MRI可用于無(wú)創(chuàng)性、活體示蹤C(jī)AR-T細(xì)胞分布和監(jiān)控其治療效果，對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T免疫治療的發(fā)展具有重要意義。

新型的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)激活的光學(xué)成像探針能在活體內(nèi)可視化MMP的活性。通過(guò)高脂飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素建立2型糖尿病模型。在光動(dòng)力血栓法卒中發(fā)作后3～6h分別對(duì)野生型鼠和糖尿病鼠進(jìn)行CD28腹腔注射，以促進(jìn)內(nèi)源性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的表達(dá)，在中風(fēng)后第7天進(jìn)行明膠酶譜分析、免疫熒光染色、T2WI和近紅外熒光色譜(NIRF)成像。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，CD28治療的實(shí)驗(yàn)組表現(xiàn)出更小的梗死體積，在糖尿病鼠中尤為明顯。明膠酶譜分析、免疫熒光染色顯示MMP-9的表達(dá)在CD28治療的實(shí)驗(yàn)組中下降。NIRF顯示在糖尿病卒中鼠中平均熒光信號(hào)強(qiáng)度比(TBR)增加，并在CD28治療后顯著下調(diào) (糖尿病卒中組2.05 vs 1.57；野生卒中組1.78 vs 1.40)。研究表明，用CD28擴(kuò)增調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可改善糖尿病卒中的預(yù)后。并且，通過(guò)非侵入性的金屬蛋白酶激活的光學(xué)探針成功顯示MMP活性和卒中結(jié)局。

AuNCs-MnO2-SubMBs由陽(yáng)離子型聚合電解質(zhì)(PAH-MnO2NPs)、陰離子白蛋白模板化金納米晶簇(BSA-AuNCs)和帶負(fù)電荷的亞微米微氣泡(SubMBs)組裝制備，AuNCs具有強(qiáng)烈的紅色熒光(Ex/Em=520/710nm)和良好的CT增強(qiáng)能力。熒光可以被MnO2有效地猝滅并在細(xì)胞中分解成Mn2+，而產(chǎn)生的Mn2+可用于對(duì)比增強(qiáng)MRI。SubMBs可用作聚焦超聲(FUS)顯像。AuNCs-MnO2-SubMBs具有MRI/NIRF/CT/ FUS多模態(tài)成像的能力。注射AuNCs-MnO2-SubMBs并進(jìn)行聚焦超聲介導(dǎo)BBB開(kāi)放之后，MRI/NIRF/CT多模態(tài)成像中腫瘤區(qū)域均有顯著強(qiáng)化。此外，Mn2+的產(chǎn)生伴隨著原位腫瘤中O2和PH值的顯著上升，可有效緩解腫瘤缺氧狀態(tài)從而減輕酸化、抑制血管發(fā)生。成熟的AuNCs-MnO2-SubMBs技術(shù)在診斷膠質(zhì)瘤、綜合調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境方面具有極大的潛能。

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(APT)成像是一種基于組織內(nèi)源性細(xì)胞蛋白產(chǎn)生MRI對(duì)比的分子成像技術(shù)。對(duì)未確診膠質(zhì)瘤的24例患者進(jìn)行APT掃描。在神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)中將APT成像中預(yù)設(shè)的感興趣區(qū)標(biāo)記到配準(zhǔn)的臨床MR圖像上。24例患者共計(jì)進(jìn)行70次APT成像引導(dǎo)下的立體定向活檢，對(duì)腫瘤級(jí)別、細(xì)胞密度、壞死程度以及增殖性等病理指標(biāo)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高級(jí)別樣本活檢部位在APT成像上的信號(hào)強(qiáng)度(2.65%±0.96%)顯著高于低級(jí)別樣本(1.82%±0.54%；P<0.001)?；顧z部位的APT信號(hào)強(qiáng)度與細(xì)胞密度及增殖性具有高度相關(guān)關(guān)系。這項(xiàng)研究表明， APT成像能顯示不均質(zhì)膠質(zhì)瘤中最活躍及最具侵襲性的部分，有利于提高膠質(zhì)瘤活檢的采樣精準(zhǔn)性，尤其是在Gd對(duì)比劑增強(qiáng)圖像上無(wú)明顯強(qiáng)化的病變中。

心血管系統(tǒng)

納米顆粒可以通過(guò)高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)被動(dòng)積聚在缺血組織中。由于外周動(dòng)脈疾病(PAD)導(dǎo)致肌肉缺血和新血管形成，納米顆粒積聚，從而可進(jìn)行PAD分子成像。一項(xiàng)使用后肢缺血大鼠模型的研究表明，64Cu-RGO-IONP-PEG通過(guò)EPR效應(yīng)被動(dòng)地積聚在缺血組織中，且隨著局部血流灌注恢復(fù)正常而減少。該納米顆?？梢宰鳛槲磥?lái)的治療靶點(diǎn)，應(yīng)用于PAD疾病的臨床診斷和治療。

目前臨床用于MRA的對(duì)比劑存在循環(huán)時(shí)間短、T1馳豫強(qiáng)度低和高滲漏率的缺點(diǎn)。通過(guò)兩步熱解法合成具有核/殼結(jié)構(gòu)(NaYF4：Yb / Er @ NaGdF4)的UCNPs，再用PEG修飾制備PEG-UCNPs顆粒。將PEG-UCNPs顆粒用于大鼠MRA。結(jié)果顯示，PEG-UCNPs具有較好的分散性和穩(wěn)定性，具有優(yōu)越的MRI優(yōu)勢(shì)，如較高的松弛度(r1=12.01mM-1s-1)，較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間(t1/2=79.8min)以及較低的滲漏率，保證了更好的成像質(zhì)量。此項(xiàng)研究表明，PEG-UCNP是一種高性能轉(zhuǎn)換納米探針，使用5mgGd/kg的小劑量應(yīng)用于MRA時(shí)，與臨床常規(guī)MR對(duì)比劑的成像效果相比，靶血管系統(tǒng)顯示更清晰。

利用PET研究超小金納米顆粒(Au)的體內(nèi)動(dòng)態(tài)分布過(guò)程。64Cu-NOTA-Au-GSH具有良好的穩(wěn)定性和高放射性，在注射24h后，具有>75%ID的64Cu-NOTA-Au-GSH納米顆粒被清除，64Cu-NOTA-Au-GSH的清除半衰期小于6min。動(dòng)態(tài)PET成像能更準(zhǔn)確地提供關(guān)于器官(例如心臟，腎臟和肝臟)中納米顆?？焖偾宄乃幋鷦?dòng)力學(xué)的相關(guān)信息。研究表明，64Cu-NOTA-Au-GSH的動(dòng)態(tài)PET成像解決了目前在準(zhǔn)確和非侵入性器官動(dòng)力學(xué)成像方面的挑戰(zhàn)，并且為研究其他超小納米顆粒的腎清除機(jī)制提供了非常有用的工具。

光譜光子計(jì)數(shù)計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPCCT)可量化金納米粒子在體內(nèi)的器官生物分布動(dòng)力學(xué)。將兔子靜脈注射金納米顆粒(250mgAu/kg)。在3s、30min、1w和1m四個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行SPECT掃描，測(cè)量主動(dòng)脈、肝臟、脾臟、腎臟和骨髓內(nèi)的金粒子的濃度。結(jié)果表明，金納米顆粒在注射后30min內(nèi)在血液內(nèi)保持高濃度[(4.9±0.5)mg/mL]，隨后濃度降低，并在1周[(1.8±0.6)mg/mL]至1個(gè)月[(1.9±0.5)mg/mL]時(shí)保持相同的水平。肝臟和脾臟的攝取與血液的金納米顆粒濃度相關(guān)，骨髓的早期攝取相對(duì)延遲。SPCCT能夠評(píng)估金納米顆粒的分布和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征。

泌尿系統(tǒng)

68Ga-RM2是一種合成的鈴蟾肽受體拮抗劑，靶向位點(diǎn)是胃泌素釋放肽受體(GRPr)。 GRPr在前列腺癌(PC)中高度過(guò)表達(dá)，而它們?cè)诹夹郧傲邢僭錾?BPH)和前列腺炎癥組織中低表達(dá)。對(duì)27例生化復(fù)發(fā)性前列腺癌(BCR PC)的男性，注射68Ga-RM2后行PET-MRI掃描。結(jié)果顯示，19例有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)；MRI上8例有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。68Ga-RM2可產(chǎn)生高質(zhì)量PET圖像用于評(píng)估BCR PC患者的GRPr表達(dá)，68Ga-RM2可作為定位診斷前列腺疾病的有前景的PET放射性藥物。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)已經(jīng)成為復(fù)發(fā)性前列腺癌(PCa)患者的PET成像的有希望的靶標(biāo)，其具有更高的腫瘤檢測(cè)效能。共有8項(xiàng)針對(duì)68Ga -PSMA-配體的PET-CT研究，包括850例患者(788例疑似復(fù)發(fā)，62例新診斷的PCa)。至少在52%的PSA<0.5ng/mL(n=89)、58%的PSA 0.5～1.0ng/mL(n=82)、80%(71%～86%)的PSA 1.0～2.0ng/mL(n=149)和91%(88%～93%)的PSA>2.0ng/mL(n=535)患者中，在68Ga-PSMA-配體PET-CT上檢測(cè)到一個(gè)病變。三項(xiàng)研究提供了基于病變的準(zhǔn)確性信息(967個(gè)病變)，合并的精度分析顯示敏感度為0.84(0.71～0.91)，特異性為0.98(0.90～1.00)，陰性預(yù)測(cè)值為0.96(0.89～0.99)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.92(0.64～0.98)。研究表明，68Ga-PSMA PET-CT是一種有價(jià)值的檢查方法，具有較高的診斷效能和腫瘤檢測(cè)率，尤其對(duì)PSA水平低(PSA <0.5ng/dl)的疑似Pca患者的診斷具有重要意義。

腫瘤檢測(cè)

肝臟可以清除大部分的對(duì)比劑，肝惡性腫瘤的分子成像受到挑戰(zhàn)。肝癌過(guò)度表達(dá)CD146且與其侵襲性及轉(zhuǎn)移性相關(guān)。89Zr-Df-YY146-ZW800是一種抗CD146的雙標(biāo)記單克隆抗體，可用于PET和NIRF成像。PET和NIRF的圖像顯示CD146-陽(yáng)性的HepG2腫瘤對(duì)該抗體的持續(xù)明顯攝取。而CD146-陰性的Huh7和CD146陰性的HepG2腫瘤沒(méi)有對(duì)該抗體的攝取增加。研究表明，89Zr-Df-YY146-ZW800具有用于PET和NIRF檢查CD146特異性肝癌的良好性能。

在CT和MRI對(duì)比增強(qiáng)圖像上表現(xiàn)不典型的肝細(xì)胞癌中約45%的患者需要病理證實(shí)。對(duì)2014-2016年同時(shí)進(jìn)行CT/MRI和11C醋酸鹽和18F的雙標(biāo)PET(DT)成像并經(jīng)病理證實(shí)的HCC患者進(jìn)行回顧性分析。通過(guò)CT/MRI對(duì)病灶進(jìn)行典型和不典型表現(xiàn)的分析，通過(guò)DT對(duì)病灶進(jìn)行陽(yáng)性和非陽(yáng)性的判斷。結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)的CT和MRI，DT結(jié)合CT及MRI可以增加HCC檢查的敏感度(達(dá)100%)，對(duì)于不典型肝癌的診斷效果非常顯著。

派姆單抗是臨床應(yīng)用的人源性單克隆抗體，靶目標(biāo)是活化T細(xì)胞和B細(xì)胞表面的細(xì)胞凋亡程序蛋白-1(PD-1)。通過(guò)PET檢測(cè)89Zr標(biāo)記的派姆單抗在活體內(nèi)的藥物代謝、生物分布及劑量學(xué)。結(jié)果顯示，所有試驗(yàn)組中均可觀測(cè)到89Zr標(biāo)記的派姆單抗在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)停留，在肝及脾內(nèi)明顯聚集，且派姆單抗對(duì)人類(lèi)T細(xì)胞有特異性。派姆單抗的應(yīng)用具有全身低劑量和重要器官內(nèi)的高聚集，表明符合臨床指征的患者可使用派姆單抗在抗PD-1治療中受益。

催乳素受體(PRLR)作為卵巢癌的高特異度的生物標(biāo)記。通過(guò)耦合釓螯合物、近紅外熒光探針到人胎盤(pán)催乳素來(lái)對(duì)移植人卵巢癌細(xì)胞的大鼠進(jìn)行MRI和近紅外熒光成像。結(jié)果顯示，該偶合物在區(qū)分PRLR陽(yáng)性和陰性的卵巢癌具有高度特異性。由于98%卵巢癌表達(dá)PRLR受體，該方法提供了一種新的對(duì)于卵巢癌的成像方法，可用于檢測(cè)那些體積小，局限于盆腔的可治愈卵巢癌，并鑒別腫瘤的良惡性。

通過(guò)釓螯合物、環(huán)磷酰胺和葉酸(FA)來(lái)修飾的末端為氨基的第五代聚酰胺胺樹(shù)狀大分子作為納米復(fù)合物在體外和體內(nèi)對(duì)人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞(NCI-H460)進(jìn)行成像。結(jié)果顯示Cy5.5-Gd-Au DENPs-FA復(fù)合物可以是一種有潛力的可應(yīng)用于CT、MRI和光學(xué)成像的對(duì)人非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行檢測(cè)的復(fù)合物，同時(shí)可對(duì)其它表達(dá)葉酸受體的腫瘤進(jìn)行成像。

CD146可以作為癌細(xì)胞從上皮到間葉組織轉(zhuǎn)移的一種生物標(biāo)記。通過(guò)一種抗CD146(YY146)的抗體對(duì)肺癌進(jìn)行成像。制備64Cu-NOTA-YY146復(fù)合物，并定于表達(dá)CD146的H460和H23細(xì)胞成像。結(jié)果顯示，H460和H23細(xì)胞對(duì)復(fù)合物的攝取明顯增加。表明64Cu-NOTA-YY146可用于CD146過(guò)表達(dá)的腫瘤的靶向分子成像。

分子影像新方法

用YFP-Ec-DHFR融合基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的HCT116細(xì)胞，在免疫缺陷小鼠體內(nèi)進(jìn)行活性測(cè)定，腫瘤生長(zhǎng)前2周注射18F-FPTMP，用PET-CT進(jìn)行影像檢查，發(fā)現(xiàn)18F-FPTMP具有高度特異性的活性及攝取率，其放射合成和體內(nèi)應(yīng)用給PET報(bào)道基因影像提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的定量敏感的解決方案，并可以用于人體細(xì)胞治療的影像研究。

銪納米顆粒具有強(qiáng)烈的可視紅光光譜。單分散Gd202S：銪納米顆粒具有豐富的氧原子，可以作為親氧性同位素89Zr標(biāo)記的放射示蹤劑。利用PET成像研究體內(nèi)單分散Gd202S：銪納米顆粒的放射穩(wěn)定性，闡述了它的合成及體內(nèi)外輻射發(fā)光納米顆粒的應(yīng)用，具有良好的放射穩(wěn)定性。輻射發(fā)光影像(RLI)克服了傳統(tǒng)可是發(fā)光影像組織的穿透能力的局限性。

普流尼克是一種新的非離子型表面活化劑，作為一種控制大小，產(chǎn)生100nm范圍內(nèi)的納米球，具有臨床可用的微氣泡產(chǎn)生穩(wěn)定的回聲。這種穩(wěn)定的普流尼克納米球表現(xiàn)出最大限度增加峰值并減慢了腫瘤清除時(shí)間。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)納米球攝取的增加及最大限度保留于腫瘤組織內(nèi)。研究表明這種介質(zhì)具有在超聲分子成像和腫瘤藥物脈管分布中的潛在強(qiáng)化能力。

建立了一個(gè)雙模PET/NIRF 納米顆粒為基礎(chǔ)的影像介質(zhì)在體外標(biāo)記人類(lèi)CAR T細(xì)胞，應(yīng)用PET和紅外線(xiàn)熒光介質(zhì)成像研究CEA靶向人類(lèi)T淋巴細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移中的藥代動(dòng)力學(xué)，并檢測(cè)其卵巢癌小鼠模型中的治療效果，從而解決在腫瘤治療中非侵襲性的追蹤C(jī)AR T細(xì)胞，有助于評(píng)估患者對(duì)腫瘤治療反應(yīng)及個(gè)體化方案的制定。

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科

穆可濤(1987-)，男，安徽潁上人，博士，主治醫(yī)師，主要從事分子影像學(xué)研究工作。

朱文珍，E-mail：zhuwenzhen@hotmail.com

R445.2；R739.41；735.7；R961

A

1000-0313(2017)04-0317-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.003