首發(fā)原發(fā)性癲癇患者治療前后腦靜息態(tài)功能MRI對比研究

裴春梅， 高陽， 喬鵬飛， 牛廣明

·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

首發(fā)原發(fā)性癲癇患者治療前后腦靜息態(tài)功能MRI對比研究

裴春梅， 高陽， 喬鵬飛， 牛廣明

目的：應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像(rfMRI)的低頻振幅比率(fALFF)技術(shù)研究首發(fā)原發(fā)性復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇(CPSE)患者在治療前后的腦局部自發(fā)活動(dòng)特征及其與抗癲癇藥物臨床療效的關(guān)系。方法:14例CPSE患者和14例性別、年齡、利手、受教育程度相匹配的健康志愿者(對照組)進(jìn)行rfMRI檢查，隨后患者組規(guī)律用藥，治療12周后再次行MRI檢查。計(jì)算每例受試者的全腦fALFF值，對患者組治療前后的數(shù)據(jù)分別與對照組進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果:相比于治療前，CPS患者治療后發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦異常激活腦區(qū)消失，雙側(cè)扣帶回、左側(cè)角回異常激活腦區(qū)范圍減小，而左側(cè)頂下小葉激活腦區(qū)的范圍變大，另外發(fā)現(xiàn)于雙側(cè)額葉、楔前葉、左側(cè)楔葉有新的激活腦區(qū)(P<0.001，簇大小≥25個(gè)體素)。結(jié)論:fALFF技術(shù)rfMRI可觀察原發(fā)性癲癇患者治療前后的腦功能改變情況，為臨床客觀評價(jià)治療情況及抗癇藥物的療效提供新的見解，也可為本病的病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究開辟新思路。

原發(fā)性癲癇； 靜息態(tài)功能磁共振成像； 低頻振幅比率； 治療效果

原發(fā)性癲癇患者的腦部無明顯器質(zhì)性或代謝性異常表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素相關(guān)，是以不同程度的自主神經(jīng)癥狀、意識障礙和精神癥狀發(fā)作為主要表現(xiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]，以腦部神經(jīng)元超同步異常放電所引起的突發(fā)、短暫、反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征[2]。本病的病理生理機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣化，目前為止，藥物是其最常用及最主要的治療手段，運(yùn)用無創(chuàng)的磁共振檢查技術(shù)評估藥物療效及神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)展情況，可以對新藥的研發(fā)和臨床治療提供客觀的影像學(xué)證據(jù)。本研究運(yùn)用靜息態(tài)磁共振功能成像(resting state functional MRI，rs-fMRI)結(jié)合低頻振幅比率(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)算法，探討癲癇患者治療前后的腦功能改變情況及其與抗癲癇藥物臨床療效的關(guān)系。

材料與方法

1.研究對象

2015年6月-2016年6月在本院診斷為原發(fā)性復(fù)雜部分性發(fā)作(the complex partial seizures，CPS)癲癇患者14例，男8例，女6例，年齡8～40歲，平均25.0歲。選擇與患者組在年齡、性別、利手及受教育年限上相匹配的健康志愿者14例作為對照組。本研究得到了內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

按照國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)2007年制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)對癲癇患者進(jìn)行分型，僅將臨床判斷為典型的原發(fā)復(fù)雜部分發(fā)作癥狀、且為首次發(fā)作的患者納入本研究，排除病程和藥物等因素對數(shù)據(jù)的影響。所有病例均經(jīng)過臨床經(jīng)驗(yàn)豐富副主任以上醫(yī)師詳細(xì)的詢問病史，結(jié)合相應(yīng)的腦電圖改變情況，最后確診分型。所有研究對象神經(jīng)?？茩z查無異常，無嚴(yán)重軀體疾病及并發(fā)癥。常規(guī)腦MRI檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.實(shí)驗(yàn)過程

所有患者在治療前及12周規(guī)范用藥后分別行MRI檢查。所用藥物為臨床常規(guī)使用的一線抗癲癇藥物卡馬西平。

使用GE Discovery 750 3.0T磁共振掃描儀。受試者平臥于檢查床，佩戴防噪音耳機(jī)，保持安靜清醒、閉眼及頭部固定，盡量不進(jìn)行特定的認(rèn)知任務(wù)及思維活動(dòng)，待受試者適應(yīng)掃描環(huán)境后開始掃描。常規(guī)橫軸面T1WI和T2WI。T2WI掃描參數(shù)：TR 6280 ms，TE 104 ms，層厚5 mm，間隔1.5 mm。T1WI掃描參數(shù)：反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T1WI，TR 2825 ms，TE 24 ms，層厚5 mm，間隔1.5 mm。T1-3D BRAVO 序列，TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，層厚1 mm，間隔0，激勵(lì)次數(shù)0.5，層數(shù)176。靜息態(tài)血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)成像采用GRE-EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，層厚4 mm，間隔0 mm，層數(shù)38，采集時(shí)間點(diǎn)256個(gè)，共采集9728幀圖像。

本實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)采用DPARSFA軟件包進(jìn)行預(yù)處理，包括時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑(平滑核的全寬半高值為4 mm)、去線性漂移和去除協(xié)變量等，最后計(jì)算fALFF值。

3.統(tǒng)計(jì)分析

使用REST軟件，采用兩樣本t檢驗(yàn)對患者組治療前后fALFF值與對照組進(jìn)行比較，結(jié)果疊加在標(biāo)準(zhǔn)avg152 T1像上進(jìn)行顯示，取閾值P=0.001(未校正)，經(jīng)過Alphasim校正，去除少于25個(gè)體素的區(qū)域(校正后P<0.001)，得到兩組受試者的fALFF統(tǒng)計(jì)差異腦圖。

結(jié) 果

治療前患者組fALFF值較對照組顯著增高的腦區(qū)為雙側(cè)丘腦、后扣帶回及左側(cè)角回、頂下小葉，顯著降低的腦區(qū)為雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回。治療后與對照組比較，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦的異常激活腦區(qū)消失，雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回的異常激活腦區(qū)的范圍減小，而左側(cè)頂下小葉激活腦區(qū)的范圍變大，另外發(fā)現(xiàn)于雙側(cè)額葉、楔前葉和左側(cè)楔葉有新的激活腦區(qū)(表1～3，圖1～2)。

表1 治療前較健康對照組fALFF值增高的腦區(qū)

表2 治療前較健康對照組fALFF值降低的腦區(qū)

表3 治療后較健康對照組fALFF值增高的腦區(qū)

討 論

靜息態(tài)fMRI是近年來新發(fā)展起來的反映基礎(chǔ)狀態(tài)下自發(fā)性腦功能活動(dòng)的成像方法[3]，而低頻振幅分析方法是Zang等[4]首次開發(fā)并應(yīng)用于靜息態(tài)功能磁共振研究的數(shù)據(jù)處理方法，它反映的是大腦功能活動(dòng)BOLD信號相對基線變化的幅度，選取頻段在0.01～0.08 Hz的數(shù)據(jù)作為研究范圍，從能量角度反映靜息狀態(tài)下大腦各區(qū)域自發(fā)活動(dòng)水平的高低，神經(jīng)元興奮性及代謝性的強(qiáng)弱以ALFF振蕩幅度的高低來說明[5]，基于這一原理來確定癲癇患者腦功能區(qū)的變化。但ALFF對生理噪聲比較敏感，Zou等[6]在ALFF的基礎(chǔ)上提出fALFF，即頻段0.01～0.08 Hz的ALFF值與整個(gè)頻段ALFF值的比值，這樣可有效抑制大血管腔隙及腦室系統(tǒng)對測量結(jié)果的干擾，提高對自發(fā)性腦活動(dòng)檢測的特異性，能更好地反映大腦功能網(wǎng)絡(luò)特征。

圖1 癲癇患者治療前rs-fMRI，與對照組比較，fALFF值升高的腦區(qū)(暖色)主要位于雙側(cè)丘腦、后扣帶回及左側(cè)角回、頂下小葉，fALFF值降低的腦區(qū)(冷色)主要位于雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回。R：右側(cè)；L：左側(cè)。

本研究結(jié)果顯示，CPS患者治療前與健康對照組比較，fALFF顯著增高的腦區(qū)為雙側(cè)丘腦、后扣帶回及左側(cè)角回、頂下小葉，顯著降低的腦區(qū)為雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回。本組研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果基本一致[7-8]。這些區(qū)域基本呈對稱性分布，個(gè)別不一致的腦區(qū)可能與年齡因素、性別以及研究方法的不同有關(guān)。以上廣泛區(qū)域的大腦活動(dòng)異常，再次驗(yàn)證了癲癇活動(dòng)是在廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的基礎(chǔ)下起始和播散的。

本研究中癲癇患者治療后與對照組比較，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦異常激活腦區(qū)消失，后扣帶回、左側(cè)角回的異常激活腦區(qū)范圍減小。丘腦是大腦中最重要的感覺傳導(dǎo)接替站，它由不同的灰質(zhì)核團(tuán)組成，各核團(tuán)作用不同，有研究證明其對癇性活動(dòng)起到起始易化和擴(kuò)散的作用，當(dāng)癲癇源被誘發(fā)時(shí)其主要表現(xiàn)為對部分性發(fā)作的影響[9-10]。后扣帶回主要參與記憶活動(dòng)的調(diào)節(jié)[11]，也是構(gòu)成癲癇活動(dòng)顱內(nèi)傳播網(wǎng)絡(luò)的重要組成環(huán)節(jié)，當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)它的代謝活動(dòng)也會(huì)增強(qiáng)，此過程會(huì)影響其本身功能的發(fā)揮，這也很好地解釋了當(dāng)患者癲癇發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的意識模糊、中斷現(xiàn)象，長期反復(fù)發(fā)作后可逐步發(fā)展為健忘癥等精神疾患。語言障礙是癲癇的常見癥狀[12]，角回是人類視覺性語言中樞，又稱閱讀中樞[13]，此中樞受損與癲癇患者認(rèn)知語言功能障礙相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)治療前患者上述腦區(qū)明顯激活，神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，認(rèn)為癇樣放電的調(diào)節(jié)和傳播與這些腦區(qū)功能異常直接相關(guān)。治療后發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)的激活區(qū)域明顯減小或消失，提示這些腦區(qū)的異常激活已經(jīng)逆轉(zhuǎn)或正在轉(zhuǎn)歸，張靜等[14]在研究兒童良性癲癇腦電圖特點(diǎn)及其治療前后與認(rèn)知水平的相關(guān)性分析中顯示治療后的患兒放電較治療前明顯減少，治療后的腦電圖有明顯的好轉(zhuǎn)，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明經(jīng)抗癲癇治療后大腦異?；顒?dòng)確實(shí)會(huì)有實(shí)質(zhì)性的改善。

圖2 癲癇患者治療后，與對照組比較，fALFF值升高的腦區(qū)(暖色)主要位于左側(cè)角回、頂下小葉、雙側(cè)后扣帶回及雙側(cè)額葉、楔前葉和左側(cè)楔葉。R：右側(cè)；L：左側(cè)。

本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示在治療后仍有部分區(qū)域(雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)角回)可見到極小范圍的激活，我們認(rèn)為它未完全逆轉(zhuǎn)或仍有活動(dòng)。此外，與對照組比較，治療前患者的頂下小葉有明顯的異常激活區(qū)域，而經(jīng)過12周治療后，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂下小葉激活腦區(qū)有擴(kuò)大趨勢。頂下小葉損傷與記憶能力受限相關(guān)，張宗平等[15]報(bào)道頂下小葉損傷的患者有較明顯的記憶障礙，記憶商明顯低于對照組。綜合分析結(jié)果中的未逆轉(zhuǎn)區(qū)及左頂下小葉的異常擴(kuò)大區(qū)域，筆者猜測可能有兩方面原因：其一可能是長時(shí)間的癲癇發(fā)作導(dǎo)致腦細(xì)胞缺氧而使其出現(xiàn)不可逆的損傷，這也許是原發(fā)性癲癇的本質(zhì)性改變，也可能成為日后復(fù)發(fā)的神經(jīng)基礎(chǔ)；其二可能與長時(shí)間藥物治療的作用有關(guān)，其藥理學(xué)作用機(jī)制還需我們進(jìn)一步研究探討。

本組研究結(jié)果還顯示，CPS患者治療前與健康對照組比較，fALFF顯著降低的腦區(qū)為雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回，治療后發(fā)現(xiàn)上述異常腦區(qū)消失或范圍減少，而雙側(cè)額葉、楔前葉和楔葉出現(xiàn)新的激活腦區(qū)。Raichle等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)了“默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)”系統(tǒng)，而本研究顯示治療前癲癇患者的雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉和前扣帶回的活動(dòng)被抑制，而治療后上述抑制腦區(qū)恢復(fù)，反而雙側(cè)額葉、楔前葉和左側(cè)楔葉有新的激活腦區(qū)，這些腦區(qū)屬于或靠近DMN 腦區(qū)，筆者認(rèn)為癇性活動(dòng)作為一種大腦神經(jīng)元的異常放電活動(dòng)，當(dāng)其發(fā)生并擴(kuò)散傳播導(dǎo)致大腦活動(dòng)異常時(shí)，同樣可以對DMN的活動(dòng)產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致該網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的負(fù)激活，而當(dāng)其治療后處于正常狀態(tài)時(shí)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)保持其較高的活性，它們的激活可以理解為靜息時(shí)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的正常激活。這些結(jié)果進(jìn)一步說明大腦癇性活動(dòng)灶的減少或逆轉(zhuǎn)。

病例隨訪中也證實(shí)患者在經(jīng)過一段時(shí)間的治療后不再發(fā)作或偶有輕微的小發(fā)作。說明抗癲癇藥物的治療在改善癥狀的同時(shí)也部分逆轉(zhuǎn)了異常的腦功能。Jansen等[17]運(yùn)用功能磁共振成像對采用托吡酯治療癲癇所致認(rèn)知語言障礙的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示治療組較對照組于前額葉有明顯的激活區(qū)，表示藥物對患者大腦功能起到治療作用，與本研究結(jié)論一致。

目前運(yùn)用功能磁共振成像技術(shù)檢測癲癇治療前后的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的對比研究報(bào)道極少，為了避免藥物及病程對結(jié)果的影響，本組實(shí)驗(yàn)對象嚴(yán)格控制為癲癇首發(fā)患者，使用fALFF分析技術(shù)對整個(gè)大腦的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比對，這些是本實(shí)驗(yàn)的創(chuàng)新之處，這樣可以更好地揭示患者治療前后的腦功能改變，有助于臨床客觀地評價(jià)患者的治療情況及抗癲癇藥物的療效，更將有助于進(jìn)一步對癲癇的復(fù)雜病理生理機(jī)制進(jìn)行探索和研究。

本研究的不足之處是病例數(shù)較少，而且實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中也未對患者的年齡、性別和受教育程度等因素進(jìn)行分層分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可信度尚需進(jìn)一步分組重復(fù)研究來驗(yàn)證。此外，fALFF技術(shù)雖然檢測范圍可以覆蓋全腦，但其信息單一，特定腦區(qū)的功能特征有可能被忽視。今后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，采用多模態(tài)功能成像技術(shù)進(jìn)行綜合分析，使結(jié)果更具有可信度[18]，切實(shí)為臨床及科研服務(wù)。

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A comparative study in patients with first-episode idiopathic epilepsy before and after treatment using resting state magnetic resonance imaging

PEI Chun-mei,GAO Yang,QIAO Peng-fei,et al.

Department of MRI,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China

Objective:Using fractional amplitude of low frequency fluctuation (fALFF) technique in resting state functional MRI (rfMRI),to study the characteristics of local spontaneous brain activity in patients with primary complex partial seizures epilepsy (CPSE) before and after treatment and its relationship with the clinical curative effect of anti-epileptic medicines.Methods:Fourteen CPSE patients and fourteen gender-,age-,handedness- and education-matched healthy subjects as controls were enrolled.All underwent rfMRI examination.Then,the patients took antiepileptic medicines regularly,and underwent rfMRI again 12 weeks after.fALFF values of the whole brain in both patients group and control group were calculated,ttest was used to compared between the two groups as well as between before and after treatment in the patients group.Results:Compared with the CPSE patients before treatment,disappearance of the abnormal brain activation areas in bilateral thalamus or decrease of the abnormal brain activation areas in bilateral anterior cingulate gyrus and left angular gyrus could be revealed.However,the activation scope of left inferior parietal cortex was larger than before.Additionally,new brain activation area could be assessed in bilateral frontal lobe,precuneus and left cuneus (P<0.001，cluster size≥25 voxel).Conclusion:Brain functional changes in patients with primary epilepsy before and after treatment could be revealed with fALFF technique in fMRI,which provided new insights for the objective evaluation of the theraputic effect of anti-epileptic medicines in clinical practice,also provided new thinking for the patho-physiological mechanism of the disease.

Idiopathic epilepsy； Resting state functional magnetic resonance imaging； Fractional amplitude of low frequency fluctuation； Theraputic effect

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院磁共振室(裴春梅、高陽、喬鵬飛、牛廣明)；010050 巴彥淖爾，內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院影像科

裴春梅(1989-)，女，內(nèi)蒙古巴彥淖爾五原人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事腦功能成像技術(shù)的應(yīng)用研究工作。

牛廣明，E-mail：cjr.niuguangming@vip.163.com

2015年內(nèi)蒙古自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(20150032)；2016年內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2016MS0851)

R445.2； R742.1

A

1000-0313(2017)04-0360-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.014

2016-11-06

2017-01-20)