NF-κB信號介導(dǎo)的慢性炎癥與癌癥形成的關(guān)系

劉 華，楊春娟，吳高松，王秋紅，楊炳友，王知斌，匡海學(xué)*

NF-κB信號介導(dǎo)的慢性炎癥與癌癥形成的關(guān)系

劉 華1，楊春娟2，吳高松1，王秋紅1，楊炳友1，王知斌1，匡海學(xué)1*

潛在的炎癥或炎癥形成中微環(huán)境的惡性發(fā)展致使NF-κB通路激活，激活的NF-κB能夠促進(jìn)細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-22、TNF-α、iNOS、COX-2)表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌等腫瘤形成，表明NF-κB通路在炎癥和癌癥之間起到了重要的橋梁作用。為明確NF-κB通路在炎癥和癌癥之間的關(guān)系，筆者對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

NF-κB；慢性炎癥；癌癥

0 引言

NF-κB是一個真核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白家族，包括5種亞基：p65、Re1B、c-Re1、NF-κB1、NF-κB2。NF-κB可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，對免疫系統(tǒng)有監(jiān)管作用[1]，其在炎癥和癌癥的聯(lián)系中十分重要[2]。癌癥的發(fā)生機制復(fù)雜，受多種因素的影響。本文針對NF-κB信號在不同途徑介導(dǎo)慢性炎癥與結(jié)腸癌、前列腺癌、肝癌、淋巴癌的形成進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，以明確NF-κB信號在慢性炎癥和癌癥聯(lián)系中發(fā)揮的重要作用。

1 NF-κB信號介導(dǎo)慢性炎癥與結(jié)腸癌形成

結(jié)腸癌是世界常見的惡性腫瘤，其病死率居惡性腫瘤死因的第2位，結(jié)腸癌的發(fā)生與飲食、環(huán)境、遺傳等密切相關(guān)，是多種基因協(xié)同作用的結(jié)果[3]?；加新源竽c炎的患者，極易誘發(fā)為相關(guān)的癌癥。有研究者給小鼠注射化學(xué)藥物誘發(fā)了大腸炎癥反應(yīng)，繼續(xù)刺激導(dǎo)致小鼠結(jié)腸癌發(fā)生。NF-κB作為調(diào)節(jié)細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵，通過促進(jìn)炎癥因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-15表達(dá)，引發(fā)結(jié)腸癌的發(fā)生。

IL-6作為前炎癥細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)過程發(fā)揮重要作用。研究表明，IL-6不僅與腫瘤的大小有關(guān)，還影響腫瘤患者的存活率，抑制IL-6的表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的增長[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與血管細(xì)胞生成密切相關(guān)，EGCG(表沒食子兒茶素沒食子酸酯)通過抑制IL-6誘導(dǎo)的腫瘤血管生成，減少了腫瘤的發(fā)生[6]。食用過量Fe3+會引發(fā)小鼠結(jié)腸炎，提高IL-6/IL-11-STAT3信號表達(dá)，從而增加腫瘤發(fā)生率[7]。

IL-15作為前炎癥細(xì)胞因子，在結(jié)腸癌的發(fā)生中也起到了重要作用。IL-15可以減弱人體對腫瘤的免疫作用，引發(fā)結(jié)腸炎促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生[8]。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，IL-15的表達(dá)促進(jìn)了癌細(xì)胞的生長、浸入、黏膜增生及轉(zhuǎn)移，促進(jìn)了癌細(xì)胞活力。此外，IL-15還具有促血管生成的作用，是促進(jìn)腫瘤生長的原因之一[9]。

2 NF-κB信號介導(dǎo)慢性炎癥與前列腺癌形成

前列腺癌是西方國家發(fā)病率排第2位的腫瘤，近年來，隨著生活方式的改變及人口的老齡化，我國前列腺癌發(fā)病率明顯上升[10]。NF-κB通過促進(jìn)IL-17、IL-8、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，致使前列腺癌發(fā)生。

IL-17由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌。通過對老齡鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，老齡鼠T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17水平上升，刺激NF-κB通路在前列腺上皮細(xì)胞上表達(dá)，增加了細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，并引發(fā)前列腺癌[11]。在腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，IL-17可以選擇性增強促血管生成趨化因子的活性，在纖維細(xì)胞中，IL-17可減弱抑制血管生成趨化因子的作用。即IL-17可促進(jìn)腫瘤血管生成和浸潤，增加前列腺癌的發(fā)生率[12]。

IL-8又稱嗜中性粒細(xì)胞因子，是炎癥性疾病的重要介質(zhì)。前列腺細(xì)胞分泌IL-8與前列腺癌密切相關(guān)[13]，IL-8可通過腫瘤及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的CXCR-2受體(細(xì)胞表面趨化因子受體2抗體)，直接或間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增生和新生血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[14]。不同濃度的外源性IL-8能促進(jìn)PC-3細(xì)胞增殖，隨著濃度的增加，細(xì)胞增殖效應(yīng)也隨之增加，證實了IL-8通過促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長、遷移而參與前列腺癌發(fā)生[15]。

TNF-α是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。前列腺癌組織中存在高表達(dá)的TNF-α，即TNF-α在前列腺癌臨床病理特征與前列腺癌的血管生成和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[16]。此外，TNF-α可刺激生物體產(chǎn)生損傷細(xì)胞DNA的分子產(chǎn)物，影響前列腺細(xì)胞的癌變，加速前列腺癌的發(fā)展[17]。

3 NF-κB信號介導(dǎo)慢性炎癥與肝癌形成

肝癌是危害人類健康的常見惡性腫瘤。2010年中國肝癌發(fā)病與死亡人數(shù)分別為35.88萬與31.24萬，在各類惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率中分別排在第4位與第2位[18]。其中，慢性炎癥和抑癌基因的缺失是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要原因。激活的NF-κB通過促進(jìn)炎癥因子IL-22、TNF-α、iNOS等表達(dá)，引發(fā)肝癌發(fā)生。

IL-22是IL-10細(xì)胞因子家族的成員，IL-22可以誘導(dǎo)各種抗細(xì)胞凋亡蛋白和促有絲分裂蛋白的表達(dá)[19]，促進(jìn)肝細(xì)胞存活和增殖。IL-22在肝癌組織中主要在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)且在腫瘤組織中IL-22受體的表達(dá)高于正常肝組織。將肝癌細(xì)胞系與表達(dá)IL-22的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞共同免疫小鼠，可加快腫瘤的生長、侵襲。同時，IL-22可以通過活化STAT3信號通路，促進(jìn)腫瘤生長，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。

肝癌患者血清中TNF-α水平明顯高于肝硬化患者，且隨肝癌的有效治療，血清中的TNF-α水平逐漸下降，而病情惡化者血清中TNF-α水平明顯上升[21]。NF-κB激活的TNF-α在肝癌的發(fā)生過程中具有重要作用，其機制可能為TNF-α誘導(dǎo)多種趨化因子和黏附因子的表達(dá)，誘發(fā)并擴大炎癥反應(yīng)，并通過TNF-α/IKK信號通路，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和腫瘤生長[22]。

iNOS催化產(chǎn)生的NO是一種腫瘤啟動劑，可通過多種機制導(dǎo)致DNA損傷而表現(xiàn)遺傳毒性。高濃度的NO可導(dǎo)致氧自由基的形成，氧化DNA，造成鏈斷裂、交叉聯(lián)結(jié)等多種DNA損傷；通過氧化應(yīng)激形成過氧化亞硝酸鹽造成DNA損傷，從而引起基因突變，造成遺傳物質(zhì)的損傷，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[23]。

4 NF-κB信號介導(dǎo)慢性炎癥與淋巴癌形成

淋巴癌早期臨床癥狀非常隱匿，確診時已是晚期。淋巴癌雖然發(fā)病率低于肺癌、肝癌等，但已經(jīng)進(jìn)入十大癌癥的行列。其中，慢性炎癥激活的NF-κB通過促進(jìn)IL-6、炎癥細(xì)胞因子環(huán)氧合酶-2(COX-2)細(xì)胞因子表達(dá)，引發(fā)淋巴癌的發(fā)生。

IL-6是活化T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，其與集落刺激因子協(xié)同，能促進(jìn)原始骨髓源細(xì)胞的生長和分化，增強自然殺傷細(xì)胞的裂解功能。此外，IL-6對淋巴癌的發(fā)生產(chǎn)生作用。白藜蘆醇通過抑制IL-6調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路誘導(dǎo)伯基特淋巴瘤細(xì)胞凋亡[24]。在伯基特淋巴瘤中，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞(RES)可能通過下調(diào)由IL-6引起的p-JAK2、p-STAT3的表達(dá)，提高促凋亡因子的表達(dá)，降低抗凋亡因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

COX-2促進(jìn)淋巴瘤的產(chǎn)生主要是通過促進(jìn)腫瘤血管形成，即參與腫瘤血管發(fā)生的內(nèi)皮細(xì)胞都高表達(dá)COX-2。COX-2促進(jìn)腫瘤血管生成的可能機制是：COX-2誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維母細(xì)胞生成因子(bFGF)等促血管生成因子的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管的生成；VEGF表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)COX-2表達(dá)，從而形成一個正反饋網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同刺激腫瘤血管生成；COX-2還可通過抑制凋亡等方式促進(jìn)血管生成[25]。

5 展望

本文系統(tǒng)闡述了前列腺癌、肝癌、淋巴癌形成與NF-κB通路的關(guān)系，即慢性炎癥很可能通過NF-κB信號介導(dǎo)癌癥的形成。有待開發(fā)高效低毒的抑制NF-κB的途徑和控制炎癥的藥物或保健食品，有效地控制癌癥的發(fā)病率，提高癌癥的治愈率。

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Relationship between chronic inflammation and cancer intervened by NF-κB pathway

LIU Hua1,YANG Chun-juan2,WU Gao-song1,WANG Qiu-hong1,YANG Bing-you1,WANG Zhi-bin1,KUANG Hai-xue1*

(1.Key Laboratory of Chinese Materia Medica,Ministry of Education,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China;2.Department of Pharmaceutical Analysis and Analytical Chemistry,School of Pharmacy,Harbin Medical University,Harbin 150081,China)

Potential inflammation or malignant development of the microenvironment in the formation of inflammation causes the activation of NF-κB pathway,thus promoting the expression of cytokines (included IL-6,IL-8,IL-12,IL-17,IL-22,TNF-α,iNOS and COX-2) and causing the formation of tumors,such as,colon cancer,prostate cancer,liver cancer and lymphoid cancer.It shows that NF-κB pathway plays an important role in the process from inflammation to cancer.The related articles about the relation of NF-κB pathway with the process of inflammation to cancer were reviewed to make clear the relationship.

NF-κB;Chronic inflammation;Cancer

2016-08-04

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點實驗室/黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點實驗室，哈爾濱 150040；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物分析與分析化學(xué)教研室，哈爾濱 150081

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973)項目(2013CB531800)；國家自然科學(xué)基金資助項目(81573551)

10.14053/j.cnki.ppcr.201702026

*通信作者