促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥的現(xiàn)狀

張延紅，歐陽(yáng)穎，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥的現(xiàn)狀

張延紅1，歐陽(yáng)穎1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

嬰兒痙攣癥(Infantile spasms，IS)是一種年齡依賴性難治性癲癇，常合并嚴(yán)重的智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，預(yù)后差，大部分會(huì)轉(zhuǎn)化為其他難以控制的癲癇發(fā)作形式。對(duì)于IS的治療，各國(guó)沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)為一線用藥之一。本文就ACTH在IS治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀做一綜述。

嬰兒痙攣癥；促腎上腺皮質(zhì)激素

嬰兒痙攣癥(Infantile spasms，IS)是一組年齡相關(guān)性難治性癲癇，發(fā)病率約為0.2‰～0.5‰[1]，占嬰兒癲癇的13%～45.5%[2]，發(fā)病高峰年齡為4～6個(gè)月，亦有出生或4～5歲發(fā)病的報(bào)道。其主要發(fā)病特點(diǎn)是年齡依賴性、成簇的痙攣發(fā)作。該病獨(dú)特的發(fā)作形式為點(diǎn)頭、擁抱、屈曲痙攣等，并伴有精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或倒退，腦電圖(EEG)表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂等。持續(xù)的痙攣和高峰節(jié)律紊亂對(duì)大腦發(fā)育和認(rèn)知發(fā)展有不利影響，痙攣時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)發(fā)育越差。如果痙攣不能有效控制，認(rèn)知預(yù)后會(huì)更差。早期及時(shí)、積極有效的治療可以改善患兒預(yù)后。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)為治療IS的一線用藥之一。本文就ACTH在IS治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀展開(kāi)綜述。

1 IS的治療現(xiàn)狀

對(duì)于IS的治療，各國(guó)沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，目前多以ACTH、氨己烯酸(VGB)、糖皮質(zhì)激素為一線用藥[3]，其中糖皮質(zhì)激素以潑尼松或潑尼松龍為代表。VGB為歐洲國(guó)家的一線用藥，多用于結(jié)節(jié)性硬化合并IS的患兒，但由于VGB不可逆的視野缺損副作用，其使用受到了限制。在美國(guó)，以ACTH作為一線用藥。國(guó)內(nèi)多以ACTH及糖皮質(zhì)激素作為一線用藥。由于天然ACTH市場(chǎng)供給限制，日本則把維生素B6、合成ACTH作為首選。雖然大多數(shù)IS患兒對(duì)抗癲癇藥物(AEDs)存在抵抗，但在一線治療無(wú)效或不能給予一線治療時(shí)，仍可采用有效性相對(duì)較高的AEDs，如托吡酯(TPM)、丙戊酸鈉(VPA)、唑尼沙胺(ZNS)、左乙拉西坦(LEV)等作為二線治療。在藥物難治性IS及不合并進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病或代謝性疾病者則考慮手術(shù)治療，方式多采用局部切除術(shù)、腦半球切除術(shù)或胼胝體切開(kāi)術(shù)等。在上述藥物治療無(wú)效或不佳時(shí)也可嘗試給予生酮飲食作為單獨(dú)或添加輔助治療的治療方案[4]。

2 ACTH治療IS的機(jī)制

ACTH治療IS的機(jī)制目前尚未明確，可能的原因有：①通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)直接和間接抑制可以誘導(dǎo)痙攣發(fā)作的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的分泌、釋放；②刺激腎上腺皮質(zhì)釋放有抗驚厥作用的糖皮質(zhì)激素、脫氧皮質(zhì)酮、孕酮和雄性激素；③ACTH作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)可直接和間接作用于GABA受體從而對(duì)抗驚厥；④刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接治療作用；⑤ACTH通過(guò)影響5-羥色胺、乳酸及丙酮酸的代謝途徑發(fā)揮抗驚厥作用。

3 ACTH治療IS的有效性

在Omar的研究中納入了36例新診斷IS患兒，隨機(jī)分為ACTH組與VGB組，兩組痙攣完全控制率分別為75% 與68.7%[5]。在2016年Hodgeman的回顧性研究中，給予新診斷IS患兒ACTH治療，4周后痙攣發(fā)作控制有效率為60%，所有的患兒EEG高峰節(jié)律紊亂均有改善[2]。相比Jones給予氨己烯酸治療，4周后臨床及EEG均緩解的患兒占30%[6]。

Jones在VGB作為初始治療失敗后，改用ACTH及潑尼松龍治療，有效率分別為80%及20%(P= 0.03)[7]。Chellamuthu等采用大、小兩種不同劑量潑尼松治療IS，2周后痙攣發(fā)作控制有效率分別為51.6%與25%，臨床及EEG均緩解的患兒占38.7%與21.9%[8]。對(duì)比前文Hodgeman的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，ACTH有效率高于潑尼松。但是在最近Wanigasinghe的研究報(bào)道中，ACTH與潑尼松龍痙攣發(fā)作控制有效率分別為36.7%和58.3%(P= 0.03)；痙攣發(fā)作控制和EEG高峰節(jié)律紊亂同時(shí)緩解的有效率分別為18.4%和43.75%(P= 0.007)[9]。與以往實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示潑尼松龍療效優(yōu)于ACTH。在該報(bào)道發(fā)表前，Hancock在Cochrane發(fā)表的meta分析中顯示ACTH在控制痙攣發(fā)作及EEG高峰節(jié)律紊亂方面均優(yōu)于潑尼松[10]。因此明確結(jié)論仍需進(jìn)一步的研究及評(píng)價(jià)。

在2016年Knupp等完成的一項(xiàng)前瞻性研究中，納入對(duì)象為選擇不同初始治療方案的230名IS患兒，初始治療方案分別為ACTH、VGB、糖皮質(zhì)激素及其他非一線治療(AEDs或生酮飲食)，隨訪3個(gè)月，其有效率分別為55%、36%、39%、9%，ACTH的有效率優(yōu)于VGB組(P= 0.038)及糖皮質(zhì)激素組(P= 0.06)，VGB組與糖皮質(zhì)激素組的有效率沒(méi)有差別[1]。

4 不同病因IS的療效差別

2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)采用了遺傳、結(jié)構(gòu)、代謝和不明原因等新的癲癇分類方法[11]。病因?qū)W診斷是必須的，因?yàn)椴煌牟∫驔Q定了不同的治療方法及預(yù)后。

ACTH治療不同原因的IS患兒療效不同。不明原因的患兒較基因或結(jié)構(gòu)性原因的患兒對(duì)ACTH的有效率更高[1，12]。ACTH可作為隱源性患兒的首選藥；亦可作為癥狀性的首選藥。在癥狀性IS組內(nèi)，不同的病因有效率沒(méi)有明顯的差別[12]。對(duì)于癥狀性IS患兒，ACTH治療IS并不會(huì)改善發(fā)育情況，其主要目的為控制痙攣及降低發(fā)展為其他癲癇類型的概率。

5 ACTH治療IS推薦方案

ACTH有天然和人工合成兩種制劑。美國(guó)采用天然制劑，歐洲及日本為合成ACTH。不同制劑療效相似[3]?？赡芘c藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)有關(guān)，大劑量合成衍生物較小劑量天然制劑副作用更大。

雖然早在1958年Sorel等就提出ACTH治療IS，但是目前關(guān)于ACTH對(duì)IS的治療，全球尚沒(méi)有理想、統(tǒng)一的方案。

美國(guó)食品藥物管理局(FDA)推薦ACTH起始劑量為150 IU/(m2·d)，肌肉注射方式，每天分2次連續(xù)使用2周，然后在2周內(nèi)逐漸減量至停藥[13]。2016年在Hodgeman發(fā)表的文章中使用劑量與FDA推薦劑量類似，但每天注射1次。與每天2次相比，注射次數(shù)的減少可以減輕患兒痛苦[2]。英國(guó)嬰兒痙攣癥研究所推薦合成ACTH(替可克肽)起始劑量0.5 mg/d，肌肉注射，隔日1次，如果1周內(nèi)痙攣沒(méi)有得到控制，則加至0.75 mg/d，連續(xù)治療2周，然后改用口服潑尼松龍維持[14]。國(guó)內(nèi)推薦治療方法為ACTH靜脈滴注，25 IU/d，觀察 2 周，若無(wú)效，則加量至 40 IU/d，再用 2 周；若有效，則維持原量再用 2 周。ACTH 總療程為4周，后改為潑尼松治療[15]。

ACTH不良反應(yīng)多與劑量、療程相關(guān)，因此劑量大小與療程長(zhǎng)短備受關(guān)注。2013年發(fā)表的關(guān)于評(píng)價(jià)ACTH高低劑量的Meta分析中，指出小劑量與大劑量效果相似，且副作用更小[10]。國(guó)內(nèi)束曉梅等給予起始劑量為0.4 IU/(kg·d)，肌肉注射，連用2周；如痙攣發(fā)作控制，在2周內(nèi)減量至停藥，即第3周隔日1次，第4周2次，然后停藥；如痙攣未控制，則加量至1 IU/(kg·d)，再肌肉注射2周(第3、4周)，第5周改為隔日1次，第6周2次，然后停藥[12]。ACTH 不良反應(yīng)發(fā)生率，小劑量組低于大劑量組(20%與93%)[12]。對(duì)于療程長(zhǎng)短(12周和4周)來(lái)說(shuō)，有效率及副作用均無(wú)明顯差別[16]。部分學(xué)者推薦短療程、低劑量的方案可以作為IS的一線治療[13，17]。

6 完成ACTH療程的后續(xù)治療

完成ACTH治療的后續(xù)治療，多采用潑尼松維持治療。ILAE的Kivity等納入發(fā)病年齡為3～9月齡的37例患兒，在停用替可克肽后，給予潑尼松10 mg/d，連續(xù)1月，在5月內(nèi)逐漸減量，或者一直使用到1歲[18]。國(guó)內(nèi)潑尼松使用方法：1.5～2 mg/(kg·d)，口服，2周后逐漸減量，總療程為2個(gè)月[17]。Hayashi等推薦使用AEDs為后續(xù)治療。ACTH治療IS后，進(jìn)行EEG監(jiān)測(cè)可以早期給予AEDs干預(yù)或者聯(lián)合使用，這樣可能會(huì)預(yù)防痙攣復(fù)發(fā)。一般多選擇有效率相對(duì)高的AEDs作為后續(xù)治療，例如TPM、VPA、ZNS、LEV等[19]。

ACTH治療IS，有很高的復(fù)發(fā)率30%～72%[20]。對(duì)于IS復(fù)發(fā)患兒可以給予第二輪的ACTH治療，Okanishi報(bào)道了3例癥狀性病因的難治性IS患兒，均為給予低劑量、短療程的合成ACTH治療后復(fù)發(fā)患兒，作者進(jìn)行第二輪治療：起始劑量為0.01～0.015 mg/(kg·d)治療2～3周，之后給予每周1次，持續(xù)7月至1年的治療。采用以上治療進(jìn)行為期15月的隨訪，3例患兒痙攣得到控制，EEG高峰節(jié)律紊亂消失，發(fā)育亦有改善，但未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。所以對(duì)于IS復(fù)發(fā)患兒，每周或每隔1周低劑量、長(zhǎng)時(shí)間的ACTH治療可能是有效和安全的[20]。雖然報(bào)道例數(shù)較少，但使臨床醫(yī)生對(duì)于ACTH治療后復(fù)發(fā)患兒有了新的認(rèn)識(shí)。另外考慮到IS的高復(fù)發(fā)率及難治性，目前有學(xué)者采用ACTH聯(lián)合左乙拉西坦、維生素B6、硫酸鎂、硝基安定等抗癲癇藥治療IS，但文獻(xiàn)質(zhì)量級(jí)別較低，仍需大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪來(lái)探討明確最佳的聯(lián)合治療方案。

7 ACTH的副作用

ACTH雖為一線用藥，但其嚴(yán)重副作用亦需要重視。主要的不良反應(yīng)：感染、高血壓、電解質(zhì)紊亂、腦萎縮、白內(nèi)障、庫(kù)欣綜合征、可逆的肥厚性心肌病、短暫的運(yùn)動(dòng)障礙等[3，7]；偶有死亡患兒，常見(jiàn)原因是感染[16]。

8 ACTH的替代治療

ACTH的臨床應(yīng)用限制很大原因與市場(chǎng)短缺、價(jià)格昂貴等因素有關(guān)，但目前市場(chǎng)上尚沒(méi)有可以完全取代ACTH的藥物。在一線藥物中，由于VGB的不可逆副作用，大多數(shù)臨床醫(yī)生考慮使用糖皮質(zhì)激素治療。其中，潑尼松龍與ACTH相比，副作用更小(53%與80%)，價(jià)格更便宜($200與接近$70 000)[21]，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素是否能取代ACTH，如上文所述，目前尚有爭(zhēng)議。所以，對(duì)于IS的治療，選擇藥物較局限，目前仍多首選ACTH。

9 總結(jié)

嬰兒痙攣癥患兒，隨著年齡的增長(zhǎng)，痙攣發(fā)作會(huì)有減少，多于5歲時(shí)停止發(fā)作，但大部分會(huì)轉(zhuǎn)化為其他難以控制的癲癇發(fā)作形式，如LGS、失神發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作等其他類型，如轉(zhuǎn)化為其他形式發(fā)作的癲癇應(yīng)采取相應(yīng)的AEDs治療。所以臨床醫(yī)生應(yīng)該早期積極、正規(guī)的治療，以減少痙攣發(fā)作、改善智力發(fā)育及改善預(yù)后?？傮w來(lái)講，雖然ACTH、VGB、糖皮質(zhì)激素為一線用藥，但綜合有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)考慮，ACTH仍為治療IS的首選用藥。在國(guó)內(nèi)對(duì)于不能給予ACTH或?qū)ζ湫Ч焕硐氲目蛇x用潑尼松治療。目前尚沒(méi)有ACTH治療IS的統(tǒng)一方案，需有更多大規(guī)?；螂S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，以幫助醫(yī)生更合理地判定ACTH治療IS的方案。

[1] Knupp KG，Coryell J，Nickels KC，et al.Response to treatment in a prospective national infantile spasms cohort[J].Ann Neurol，2016，79(3)：475-484.

[2] Hodgeman RM，Kapur K，Paris A，et al.Effectiveness of once-daily high-dose ACTH for infantile spasms[J].Epilepsy Behav，2016，59：4-8.

[3] Tibussek D，Klepper J，Korinthenberg R，et al.Treatment of Infantile Spasms：Report of the Interdisciplinary Guideline Committee Coordinated by the German-Speaking Society for Neuropediatrics[J].Neuropediatrics，2016，47(3)：139-150.

[4] Hirano Y，Oguni H，Shiota M，et al.Ketogenic diet therapy can improve ACTH-resistant West syndrome in Japan[J].Brain Dev，2015，37(1)：18-22.

[5] Omar FZ，Al-Abdulwahab NO，Ali BM，et al.Vigabatrin versus ACTH in the treatment of infantile spasms[J].Neurosciences (Riyadh)，2002，7(1)：18-21.

[6] Jones K，Go C，Boyd J，et al.Vigabatrin as first-line treatment for infantile spasms not related to tuberous sclerosis complex[J].Pediatr Neurol，2015，53(2)：141-145.

[7] Jones K，Snead OC，Boyd J，et al.Adrenocorticotropic hormone versus prednisolone in the treatment of infantile spasms post vigabatrin failure[J].J Child Neurol，2015，30(5)：595-600.

[8] Chellamuthu P，Sharma S，Jain P，et al.High dose (4 mg/kg/day) versus usual dose (2 mg/kg/day) oral prednisolone for treatment of infantile spasms：an open-label，randomized controlled trial[J].Epilepsy research，2014，108(8)：1378-1384.

[9] Wanigasinghe J，Arambepola C，Sri Ranganathan S，et al.Randomized，single-blind，parallel clinical trial on efficacy of oral prednisolone versus intramuscular corticotropin on immediate and continued spasm control in west syndrome[J].Pediatric neurology，2015，53(3)：193-199.

[10]Hancock EC，Osborne JP，Edwards SW.Treatment of infantile spasms[J].The Cochrane database of systematic reviews，2013，(6)：CD001770.

[11]Berg AT，Berkovic SF，Brodie MJ，et al.Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies：report of the ILAE Commission on Classification and Terminology，2005-2009[J].Epilepsia，2010，51(4)：676-685.

[12]Shu XM，Li J，Zhang GP，et al.A comparative study of conventional dose and low dose adrenocorticotrophic hormone therapy for West syndrome[J].Zhongguo dang dai er ke za zhi，2009，11(6)445-448.

[13]Shumiloff NA，Lam WM，Manasco KB.Adrenocorticotropic hormone for the treatment of West Syndrome in children[J].The Annals of pharmacotherapy，2013，47(5)：744-754.

[14]Lux AL，Edwards SW，Hancock E，et al.The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days：a multicentre，randomised controlled trial[J].Lancet，2004，364(9447)：1773-1778.

[15]陳靜，鄭幗，郭虎，等.促皮質(zhì)素治療前后嬰兒痙攣患兒視頻腦電圖變化及其與預(yù)后的關(guān)系[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27(1)：44-63.

[16]Mytinger JR，Weber A，Heyer GL.The response to ACTH is determined early in the treatment of infantile spasms[J].Epileptic Disord，2015，17(1)：52-57.

[17]王治靜，汪東，李霞.不同小劑量促皮質(zhì)素治療嬰兒痙攣癥療效評(píng)估及隨訪研究[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2014，29(21)：1661-1664.

[18]Kivity S，Lerman P，Ariel R，et al.Long-term cognitive outcomes of a cohort of children with cryptogenic infantile spasms treated with high-dose adrenocorticotropic[J].Epilepsia，2004，45(3)：255-262.

[19]Hayashi Y，Yoshinaga H，Akiyama T，et al.Predictive factors for relapse of epileptic spasms after adrenocorticotropic hormone therapy in West syndrome[J].Brain Dev，2016，38(1)：32-39.

[20]Okanishi T，Sugiura C，Saito Y，et al.Long-term weekly ACTH therapy for relapsed West syndrome[J].Pediatr Neurol，2008，38(6)：445-449.

[21]Kossoff EH，Hartman AL，Rubenstein JE，et al.High-dose oral prednisolone for infantile spasms：An effective and less expensive alternative to ACTH[J].Epilepsy & Behavior，2009，14(4)：674-676.

The current situation of adrenocorticotropic hormone in the treatment of infantile spasms

ZHANG Yan-hong，OUYANG Ying

四川省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：30305030157)

R748

B

1672-6170(2017)02-0123-03

2016-09-22；

2016-11-22)

△通訊作者