T細(xì)胞與免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳曉勇，陳廣雷，王云龍，曾強(qiáng)武，安仕剛

(1 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴陽(yáng) 550001；2 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院研究生院)

·綜述·

T細(xì)胞與免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳曉勇1，陳廣雷2，王云龍2，曾強(qiáng)武1，安仕剛1

(1 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，貴陽(yáng) 550001；2 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院研究生院)

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種獲得性自身免疫性出血疾病，其特點(diǎn)為血小板破壞增多和生成不足。ITP發(fā)病涉及復(fù)雜免疫失調(diào)，近年來(lái)研究表明T細(xì)胞亞群免疫異常在ITP免疫發(fā)病機(jī)制中起核心作用，包括Th細(xì)胞中Th1/Th2、Th17和Th22細(xì)胞亞群極化、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量及功能缺陷、濾泡輔助性T細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)血小板直接破壞等。深入理解ITP免疫異常的機(jī)制有助于發(fā)現(xiàn)恢復(fù)免疫平衡的新策略。

免疫性血小板減少癥；T細(xì)胞；發(fā)病機(jī)制；免疫異常

免疫性血小板減少癥(ITP) 既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多、生成減少而出現(xiàn)皮膚黏膜、內(nèi)臟出血為特征的自身免疫性疾病[1]，是臨床最為常見的出血性疾病，約占出血性疾病的1/3。其經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制是血小板自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞，即自身抗體通過脾臟巨噬細(xì)胞Fc受體介導(dǎo)吞噬，使血小板在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，使血小板減少，但其不能完全解釋其發(fā)病機(jī)制，不同T細(xì)胞亞群及相關(guān)細(xì)胞因子之間平衡紊亂在ITP發(fā)病中起重要作用。本文就T細(xì)胞亞群與ITP發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性作一綜述。

1 Th1/Th2細(xì)胞

免疫穩(wěn)態(tài)與Th1細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ、TNF-α、TNF-β)和Th2細(xì)胞分泌的抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13)保持平衡相關(guān)[2]。研究表明，Th1/Th2細(xì)胞的平衡紊亂在ITP發(fā)病中發(fā)揮重要作用，然而目前對(duì)于ITP傾向于Thl細(xì)胞反應(yīng)還是Th2細(xì)胞反應(yīng)尚存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外有研究表明，ITP患者表現(xiàn)為Th1細(xì)胞優(yōu)勢(shì)反應(yīng)[3]。Zhou等[4]研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者脾臟Th1/Th2細(xì)胞趨化因子失衡，Th1細(xì)胞趨化因子受體CXCR3和CCR5的表達(dá)增高，Th2細(xì)胞趨化因子受體CCR3的表達(dá)降低。Shan等[5]研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期ITP患者血漿IL-18升高參與了Th1/Th2細(xì)胞因子失衡的病理過程，內(nèi)源性IL-18結(jié)合蛋白(IL-18BP)與地塞米松治療可恢復(fù)Th1/Th2平衡，IL-18BP可作為ITP治療的潛在靶點(diǎn)。然而亦有與此相反的相關(guān)報(bào)道，Ma等[6]研究表明，ITP患者Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-10明顯高于正常人群，而Th1細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2低于正常人群。李文倩等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者Thl細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ、TNF-α)水平與正常對(duì)照組無(wú)顯著差異，而Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL4、IL-6在ITP患者中升高，提示ITP患者存在Thl/Th2失衡，但Thl優(yōu)勢(shì)并未反映出來(lái)，更傾向于Th2優(yōu)勢(shì)。以上研究提示，調(diào)控Th/Th2細(xì)胞因子平衡有可能成為治療ITP的一種有效方法。

2 Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞是近年來(lái)研究新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞群，為效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞，其主要分泌IL-17、IL-17F、IL-21和IL-22等細(xì)胞因子，Th17細(xì)胞及其效應(yīng)分子與自身免疫病和其他多種疾病相關(guān)[8]。Th17細(xì)胞及其效應(yīng)分子在ITP的發(fā)病中起重要作用，且Th17細(xì)胞在ITP患者呈高表達(dá)。Rocha等[9]發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子IL-17A、IL-6、IL-23等在ITP患者中的水平高于正常對(duì)照組，且產(chǎn)生IL-17A的CD4+細(xì)胞及中性粒細(xì)胞百分比增加。Ye等[10]研究表明，IL-23/Th17在ITP的發(fā)病中可能通過增加Th17反應(yīng)而起作用。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)人ITP患者IL-17A和IL-17F基因多態(tài)性的研究提示，IL-17A G197A與健康對(duì)照組無(wú)明顯差異，IL-17F A7488G基因AA型和AG型等位基因表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組，IL-17F A7488G AA和AG基因與ITP的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[11]，提示IL-17F基因多態(tài)性與中國(guó)人ITP發(fā)病相關(guān)。錢琤等[12]發(fā)現(xiàn)ITP患者外周血IL-23/IL-17軸基因及血清中IL-23、IL-17表達(dá)上調(diào)，且血清IL-23、IL-17增高水平與PLT有一定的相關(guān)性，反映了ITP的嚴(yán)重程度及出血狀況。IL-17參與ITP的發(fā)病機(jī)制深入的研究可能有助于為ITP提供新的治療策略。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[13]，CITP患者的活動(dòng)組、未緩解組和緩解組IL17+細(xì)胞百分率及血漿IL-17的表達(dá)與正常對(duì)照者無(wú)明顯差異。Ma等[14]發(fā)現(xiàn)ITP患者Th17細(xì)胞比例及相關(guān)細(xì)胞因子水平與正常對(duì)照無(wú)明顯差異，推測(cè)Th17細(xì)胞可能在ITP發(fā)病中無(wú)明顯作用。就目前的研究結(jié)果而言，Th17細(xì)胞在ITP發(fā)生、發(fā)展中的具體作用仍存在一定爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步的深入研究。

3 Th22細(xì)胞

Th22細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2及Th17細(xì)胞的新型CD4+Th細(xì)胞亞群，其主要分泌IL-22。有研究發(fā)現(xiàn)ITP患者Th22及血漿IL-22水平升高，Th22與Th17、Th1呈正相關(guān)，推測(cè)上調(diào)IL-22活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3/轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的器官受體RARC(STAT-3/RORC)通路可誘導(dǎo)分化為Th17細(xì)胞[15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[16]，ITP患者血漿IL-22水平及Th1和Th22細(xì)胞比例明顯高于正常對(duì)照組，但Th17細(xì)胞無(wú)明顯改變。IL-22與Th1、Th22細(xì)胞比例呈正相關(guān)，與Th17細(xì)胞比例無(wú)相關(guān)性。用大劑量地塞米松治療后可降低血漿IL-22水平，糾正Th1、Th22細(xì)胞平衡。

4 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

Treg是體內(nèi)一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的特殊T細(xì)胞亞群，對(duì)維持機(jī)體免疫平衡狀態(tài)起重要作用[17]。Treg主要有CD4+CD25+Treg、CD4+Treg、CD4+Treg和CD8+Treg等亞群，CD4+CD25+Treg為目前研究最多也是最主要的一群，根據(jù)其來(lái)源和作用機(jī)制分為天然型Treg(nTreg)和誘導(dǎo)型Treg(iTreg)[18]，其通過分泌細(xì)胞因子IL-10和TGF-β在免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明，ITP患者存在Treg數(shù)量及功能的異常[19,20]，與正常對(duì)照相比，ITP患者尤其是活動(dòng)性和(或)血小板特別低的患者，外周Treg數(shù)量明顯減少，治療有效或處于緩解期的患者Treg數(shù)量升高，尤其是通過地塞米松和利妥昔單抗治療后血小板恢復(fù)正常者；Treg明顯升高[21]及Treg數(shù)量上調(diào)可能是地塞米松和利妥昔單抗治療ITP的機(jī)制之一。Nishimoto[22]等研究表明，血小板減少癥在Treg功能缺陷的BALB/c小鼠身上是通過產(chǎn)生抗自身血小板的IgG抗體導(dǎo)致的，Treg的免疫抑制作用主要是在血小板減少癥發(fā)生的初始誘發(fā)階段，而不是在血小板減少癥的形成后。張萍等[23]研究表明ITP小鼠外周血及脾臟的Treg細(xì)胞比例均顯著下降，F(xiàn)oxp3、IL-10、TGF-βmRNA表達(dá)水平降低，提示Treg細(xì)胞數(shù)量及其功能下降可能參與了ITP的發(fā)病。最近有研究表明，Treg/Th17失衡在ITP的發(fā)病中亦起重要作用[24]，而IL-17A和IL-21通過Th17細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路誘導(dǎo)Th17細(xì)胞和抑制Treg細(xì)胞再分化[25]，IL-35抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖而促進(jìn)Treg的分化增殖[26]，CD16+單核細(xì)胞促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖，而對(duì)Treg和Th17細(xì)胞增殖呈負(fù)調(diào)控[27]。這些研究表明調(diào)節(jié)Th1/Th17/Treg之間的平衡可成為治療ITP的潛在靶點(diǎn)。

5 濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)

TFH細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的一類CD4+T細(xì)胞亞群，其分化依賴主要調(diào)控因子Bcl-6的表達(dá)，細(xì)胞表面高表達(dá)趨化因子受體CXCR5，并能分泌細(xì)胞因子IL-21[28]，TFH細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，對(duì)維持機(jī)體免疫平衡起重要作用，TFH細(xì)胞失調(diào)將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫性疾病[29]。有研究表明，TFH細(xì)胞標(biāo)志物(如CXCL13、IL-21等)miRNAs異常表達(dá)在ITP中發(fā)揮重要作用[30]。Xie等[31]研究表明，ITP患者外周血CXCR5+ CD4+TFH細(xì)胞ICOShigh(inducible T cell co-stimulator)或PD-1high(programmed death-1)及相關(guān)細(xì)胞因子IL-21、IL-6的表達(dá)在抗血小板抗體陽(yáng)性患者明顯高于抗血小板抗體陰性患者及正常對(duì)照組，CXCR5+CD4+TFH細(xì)胞ICOShigh或PD-1high表達(dá)與IL-21、IL-6正相關(guān)，IL-21、IL-6、Bcl-6、c-Maf的mRNA在抗血小板抗體陽(yáng)性的患者表達(dá)也顯著增高。張洋等[32]研究發(fā)現(xiàn)ITP初治患者骨髓CD4+CXCR5+/CD+細(xì)胞比例高于恢復(fù)期組和對(duì)照組，TFH細(xì)胞表面分子CXCR5、CD40L、ICOS表達(dá)及細(xì)胞質(zhì)IL-21的水平初治組和恢復(fù)期組高于對(duì)照組，TFH細(xì)胞數(shù)量與骨髓不產(chǎn)板巨核細(xì)胞比例、血清IgA水平及CD3+CD4+/CD3+CD8+細(xì)胞的比例均呈正相關(guān)，提示ITP患者TFH細(xì)胞與ITP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。以上研究提示，TFH細(xì)胞及其效應(yīng)分子異常表達(dá)參與了ITP的發(fā)病機(jī)制，抑制TFH細(xì)胞及其相關(guān)分子如IL-21、CD40、ICOS等的表達(dá)將有望成為ITP新的治療靶點(diǎn)。

6 CD8+ T細(xì)胞

CD8+細(xì)胞是抑制性T細(xì)胞(TS)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)的表面標(biāo)志物。研究表明，CD8+T細(xì)胞可直接溶解血小板及抑制巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板，體外培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞可顯著抑制體外巨核細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致巨核細(xì)胞數(shù)量增多，但功能下降，從而抑制血小板的生成。當(dāng)體外培養(yǎng)加入地塞米松時(shí)，可顯著改善對(duì)巨核細(xì)胞凋亡的抑制[23]。此外CD8+T細(xì)胞還可作用于巨核細(xì)胞，導(dǎo)致血小板減少[34]。另外有研究提示，IL-35抑制CD8+T細(xì)胞增殖[35]及IL-27抑制CTL細(xì)胞毒性可成為ITP針對(duì)CD8+T細(xì)胞的潛在治療靶點(diǎn)[36]。最新研究表明，CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)血小板去唾液酸并在肝臟清除[37]，血小板去唾液酸致血小板減少是ITP中新發(fā)現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制[38]，CTL介導(dǎo)的血小板裂解導(dǎo)致血小板凋亡和神經(jīng)氨酸酶易位，進(jìn)而導(dǎo)致血小板的去脫唾液酸增加。因此T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板和(或)巨核細(xì)胞裂解可能是ITP發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。

綜上所述，ITP是一種多種機(jī)制介導(dǎo)的自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病涉及復(fù)雜免疫失調(diào)，T細(xì)胞亞群及其相關(guān)細(xì)胞因子比例及功能失調(diào)在ITP免疫異常中起主導(dǎo)作用。深入研究ITP的發(fā)病機(jī)制，有助于發(fā)現(xiàn)恢復(fù)ITP免疫平衡的新策略，為ITP提供精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，這對(duì)提高ITP的診治效果具有重要價(jià)值。

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