合并假性Bartter綜合征的小兒囊性纖維化1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李冀，張巖，王薇，萬(wàn)偉琳，邱正慶

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京100730)

合并假性Bartter綜合征的小兒囊性纖維化1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李冀，張巖，王薇，萬(wàn)偉琳，邱正慶

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京100730)

目的 探討合并Bartter綜合征的小兒囊性纖維化的臨床表現(xiàn)、診斷和基因型特點(diǎn)。方法 回顧性分析華人中首例合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒的臨床表現(xiàn)、基因型特點(diǎn)等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 患兒女，16個(gè)月，臨床表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染伴發(fā)作性低鉀低鈉低氯性堿中毒。汗液氯離子(Cl-)左下肢為 108.4 mmol/L，右下肢為120.4 mmol/L。囊性纖維化穿膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因突變分析，發(fā)現(xiàn)2個(gè)已知基因突變，即R709X(母源)、G970D (父源)。結(jié)論 合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒主要表現(xiàn)為反復(fù)肺部感染、汗液Cl->60 mmol/L；突變基因?yàn)镽709X和G970D。

囊性纖維化；Bartter綜合征；囊性纖維化穿膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子；小兒

囊性纖維化是一種常染色體隱性遺傳病[1]，其致病基因位于第7號(hào)染色體上，被稱(chēng)為囊性纖維化穿膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)。CFTR編碼一種Cl-通道蛋白，其基因突變可導(dǎo)致此蛋白質(zhì)合成、翻譯異常和功能缺失，造成外分泌腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性下降，引起外分泌腺體功能異常，汗液中Na+、Cl-濃度異常增高[2]。囊性纖維化患兒嬰兒期多表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、脂肪瀉以及呼吸道癥狀[3]，部分患兒可出現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂；出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥和堿中毒時(shí)其臨床表現(xiàn)類(lèi)似Bartter綜合征，故稱(chēng)為假性Bartter綜合征[4]。迄今為止，英國(guó)、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、塞爾維亞等國(guó)家均報(bào)道過(guò)合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化病例，但國(guó)內(nèi)中尚無(wú)該病例報(bào)道。2014年5月7日本院收治1例合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒，現(xiàn)將診治經(jīng)過(guò)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患兒女，16個(gè)月，因“反復(fù)咳嗽10個(gè)月”于2014年5月28日入院?；純鹤?月齡起反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽，咳黃色黏痰。多次多家醫(yī)院痰培養(yǎng)提示“銅綠假單胞菌感染”，經(jīng)抗感染治療后肺部感染好轉(zhuǎn)，但反復(fù)發(fā)作。胸部CT示左肺上葉支氣管遠(yuǎn)端截?cái)?，肺組織過(guò)度充氣。支氣管鏡檢查未見(jiàn)明顯氣道畸形，但發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)較多膿性分泌物。T淋巴細(xì)胞亞群、淋巴細(xì)胞激發(fā)試驗(yàn)、免疫球蛋白等檢查均未見(jiàn)明顯異常。血電解質(zhì)：K+1.9 mmol/L，Na+118.5 mmol/L，Cl-64 mmol/L。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“Bartter綜合征”，但基因檢測(cè)結(jié)果不支持Bartter綜合征Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅳb型及Gitelman綜合征。外院考慮遺傳代謝性疾病，行尿代謝篩查，結(jié)果未見(jiàn)異常。2014年5月7日無(wú)誘因再次出現(xiàn)較頻繁咳嗽，我院急診以“反復(fù)咳嗽、發(fā)熱伴電解質(zhì)異常原因待查”收入院。患兒呼吸道感染發(fā)作時(shí)納差，呼吸道感染控制時(shí)食欲可；發(fā)病以來(lái)睡眠可，無(wú)多飲、多尿或腹瀉。既往史：7月齡起反復(fù)于頸部、腋下、外陰區(qū)等部位片狀紅色皮疹，質(zhì)地較硬；外院查過(guò)敏源示大豆、雞蛋、蛋黃過(guò)敏。個(gè)人史：3月抬頭，6月會(huì)坐，16月可扶站，不能獨(dú)站。家族史：父母體健。有一哥哥，2011年出生，生后外院診斷“腸道閉鎖”，已夭折。入院查體：體溫37.2 ℃，HR 108次/min，呼吸22次/min，血壓95/60 mmHg。體質(zhì)量8 kg(第三百分位)，身長(zhǎng)75 cm(第三百分位)。體型偏瘦。雙前臂、背部可見(jiàn)散在粟粒大小紅色斑丘疹；左側(cè)臀部1 cm×1 cm大小紅斑疹，高出皮面，表面粗糙。左側(cè)腹壁1 cm×1 cm大小血管痣。心臟、腹部查體未見(jiàn)明顯異常，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音。腦膜刺激征陰性，病理反射未引出。無(wú)杵狀指。血培養(yǎng)結(jié)果顯示表皮葡萄球菌陽(yáng)性，痰培養(yǎng)顯示銅綠假單胞菌陽(yáng)性，G試驗(yàn)、痰抗酸染色、痰真菌培養(yǎng)均陰性。胸部CT：雙側(cè)胸廓對(duì)稱(chēng)，雙肺紋理分布均勻，右肺上葉及小葉透過(guò)度減低。支氣管鏡、支氣管樹(shù)重建未見(jiàn)明顯異物及支氣管狹窄表現(xiàn)。血常規(guī)：WBC 30×109/L，N% 60%，Hb 136 g/L，PLT 393×109/L，CRP 50 mg/L。糞便蘇丹Ⅲ染色陰性。血電解質(zhì)：K+2.5 mmol/L，Na+134 mmol/L，Cl-70 mmol/L。汗液Cl-左下肢為108.4 mmol/L，右下肢 120.4 mmol/L(正常值Cl-≤60 mmol/L)。尿電解質(zhì)：K+1.7 mmol/24 h，Na+2 mmol/24 h，Cl-7 mmol/24 h。血?dú)夥治?末梢血)：pH 7.586，PCO243.1 mmHg，BE 16.4 mmol/L，cHCO340.1 mmol/L，SO2(c)97.7%。結(jié)合患兒反復(fù)感染病史、假性Bartter綜合征、胸部CT及家族史，考慮囊性纖維化可能大。進(jìn)一步完善基因?qū)W檢查，CFTR基因突變分析結(jié)果(插頁(yè)Ⅲ圖7)回報(bào)：發(fā)現(xiàn)2個(gè)已知致病性基因突變：R709X(母源)、G970D(父源)。依據(jù)囊性纖維化基因診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，該患兒存在典型肺囊性纖維化臨床表現(xiàn)、皮膚發(fā)汗試驗(yàn)陽(yáng)性(汗液Cl->60 mmol/L)、存在已知致病的CFTR基因突變[6]，故其合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化診斷明確。給予萬(wàn)古霉素及頭孢吡肟治療，咳嗽和發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，但仍有反復(fù)咳嗽。出院后多次隨診，仍有反復(fù)發(fā)作的咳嗽伴發(fā)熱，經(jīng)積極抗感染治療有效。

2 討論

囊性纖維化主要表現(xiàn)為內(nèi)、外分泌腺功能紊亂，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液NaCl含量增高，肺、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管等腺管被黏稠分泌物堵塞所引起的一系列癥狀，以肺部病癥最為嚴(yán)重且多見(jiàn)；肺部感染的主要致病菌是銅綠假單胞菌。汗液內(nèi)NaCl含量增加是囊性纖維化的特征，如兒童汗液中Na+、Cl-濃度均>60 mmol/L可作為診斷囊性纖維化的依據(jù)[1]。綜合目前已發(fā)表的文獻(xiàn)[4,7～18]，經(jīng)基因確診的合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒共報(bào)道46例，男26例、女20例，診斷年齡75天～15歲，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括咳嗽、反復(fù)呼吸道感染、脫水、嘔吐、納差、煩躁等。本病診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、汗液電解質(zhì)檢查及基因?qū)W診斷。本例患兒臨床表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染、納差，與既往國(guó)外報(bào)道相似[4,7～18]；診斷年齡16個(gè)月，亦符合國(guó)外已有報(bào)道[4,7～18]。迄今已正式發(fā)表的文獻(xiàn)中報(bào)道的合并假性Bartter綜合癥的囊性纖維化的突變基因有F508 del、2988+1G>A、IVS18+1G>A、2789+5G、621+1G>T、G542X、G126D、1677TA、C1529G、N1303k、W 1282、G3978A及4382delA[4,7～18]。本例突變基因?yàn)镽709X和G970D，在已知國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的囊性纖維化合并假性Bartter綜合征的基因突變中是首次報(bào)道。既往有研究認(rèn)為，不同種族CFTR基因突變存在差異[12]，因此推測(cè)華人合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化患兒突變基因可能有別于其他種族。

本例幼年起病，慢性病程，主要存在反復(fù)呼吸道感染及低鉀低氯性堿中毒兩方面問(wèn)題?；純河蟹磸?fù)呼吸道感染，結(jié)合其病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，可排除原發(fā)性免疫缺陷；其影像學(xué)檢查未見(jiàn)明顯氣管擴(kuò)張、肺血管發(fā)育異常、心臟異常等，結(jié)合其臨床表現(xiàn)可排除先天性肺實(shí)質(zhì)、肺血管發(fā)育異常及先天性心臟畸形、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙等疾??；患兒合并酸堿平衡紊亂及電解質(zhì)紊亂，需考慮到囊性纖維化的可能。本例患兒反復(fù)銅綠假單胞菌感染，汗液中Cl->60 mmol/L，CFTR基因存在已知致病突變，考慮患兒囊性纖維化診斷明確。對(duì)于反復(fù)呼吸道感染，應(yīng)在完善痰培養(yǎng)等病原學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥敏結(jié)果給予有針對(duì)性的抗感染治療。在病原學(xué)及藥敏結(jié)果尚未得出之前，建議經(jīng)驗(yàn)性給予三代頭孢、四代頭孢或碳青霉烯類(lèi)抗生素治療。

本例患兒存在低鉀低氯性堿中毒，但無(wú)頻發(fā)腹瀉、嘔吐病史，無(wú)藥物濫用史，因而可除外持續(xù)性嘔吐(如幽門(mén)狹窄)、先天性失氯性腹瀉、利尿劑濫用等原因?qū)е碌碾x子紊亂，其可能的致病原因有：① Bartter綜合征：Bartter綜合征可表現(xiàn)為低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥和代謝性堿中毒，Bartter綜合征患兒的Cl-主要通過(guò)尿液丟失。本例尿電解質(zhì)均正常，故Bartter綜合征的可能性不大。②合并假性Bartter綜合征：CFTR基因負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)人體汗液的產(chǎn)生和分泌。囊性纖維化患者汗液中Na+、Cl-水平異常增高，過(guò)量的Na+、Cl-丟失可導(dǎo)致低鈉血癥、低鉀血癥及代謝性堿中毒[1]；此外，氣溫高、氣候干燥、出汗多、嘔吐、腹瀉、感染等多種因素均促進(jìn)囊性纖維化患兒發(fā)生假性Bartter綜合征[6]。本例多次查血電解質(zhì)示低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒，飲食改善后未予補(bǔ)充電解質(zhì)治療血?dú)夥治鲋笜?biāo)及血電解質(zhì)即恢復(fù)正常，考慮為無(wú)腎性失鹽表現(xiàn)；其汗液Cl->60 mmol/L考慮為皮膚丟失過(guò)多鹽分所致，為假性Bartter綜合征。

綜上所述，華人中亦存在合并假性Bartter綜合征的囊性纖維化病例，對(duì)于存在反復(fù)肺部感染、汗液Cl->60 mmol/L、存在已知致病基因突變的患兒應(yīng)考慮合并假性Bartter綜合征的可能。

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