先天性心臟病環(huán)境相關危險因素的研究進展

李婭妮，劉中梅，彭云珠

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，昆明650031)

先天性心臟病環(huán)境相關危險因素的研究進展

李婭妮，劉中梅，彭云珠

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，昆明650031)

先天性心臟病(CHD)是目前人類出生缺陷中最常見的畸形，是嬰幼兒非感染性疾病中最主要的死亡原因。以往認為，CHD主要是由遺傳因素引起的。目前認為， CHD是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結果。本文從生物、化學、物理、社會心理等環(huán)境相關危險因素對CHD的影響作一綜述，以期為CHD的預防提供幫助。

先天性心臟??；生物因素；化學因素；物理因素；社會心理因素

先天性心臟病(CHD)是指胚胎發(fā)育早期(孕8～12周)心臟及大血管形成障礙，或出生后應關閉的通道未能閉合而引起的心臟及大血管局部解剖結構異常，是5歲以下兒童死亡的首要原因。關于CHD的病因和發(fā)病機制至今尚未明確，以往認為，CHD主要是由遺傳因素引起的。目前普遍認為，CHD是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果，即在多基因遺傳的內在基礎上，受到外界環(huán)境致畸原所觸發(fā)才可致病。妊娠早期是胎兒心臟發(fā)育的關鍵時期，此期若接觸環(huán)境相關危險因素，會增加新生兒患CHD的風險。因此認為，環(huán)境因素對CHD的發(fā)生起著重要作用。環(huán)境相關危險因素包括生物因素、化學因素、物理因素、社會心理因素等，但究竟哪些因素可導致CHD尚無一致結論。本文結合文獻就環(huán)境相關危險因素與CHD的關系作一綜述。

1 CHD的流行病學特征

在活產新生兒中，CHD的發(fā)病率為4‰～50‰[1]。2014年全國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測數據顯示，自2005年起CHD的發(fā)病率一直居全國出生缺陷首位，每年新增CHD患兒超過13萬例，且發(fā)病率呈上升趨勢。CHD的病種多，病理類型及病情輕重不一，大多數患兒不能自然轉歸，如不及時手術治療，很可能因出現并發(fā)癥而死亡。近二十年來雖然內科介入治療及外科手術進步使得CHD患兒的生存率大大提高，但各種手術并發(fā)癥及后續(xù)的治療費用等給患兒及其家庭帶來了沉重負擔。

2 CHD的環(huán)境相關危險因素

目前認為，CHD發(fā)病必須具備3個條件：①個體具有心血管發(fā)育障礙的遺傳易感性；②遺傳素質；③環(huán)境因素對遺傳易感性的作用，如在心血管易損期接觸有致畸作用的環(huán)境因素。由于遺傳因素的不可控性，故探索環(huán)境致畸因素對預防CHD的發(fā)生至關重要。環(huán)境因素可分為自然因素和社會心理因素，自然因素包括生物因素(如母孕期病原微生物感染)、化學因素(如工業(yè)、生活、農業(yè)中的環(huán)境污染物，天然或人工合成的有機和無機化學物質)、物理因素(如噪聲、振動、輻射等)等；社會心理因素包括經濟、文化、風俗習慣、精神及心理狀態(tài)、心身疾病等。

2.1 自然因素

2.1.1 生物因素 ①發(fā)熱：有研究表明，孕早期發(fā)熱可能為胎兒心臟缺陷的危險因素[2]。引起發(fā)熱的最常見疾病為呼吸系統(tǒng)感染，其次為泌尿生殖系統(tǒng)感染[3]。Botto等[4]研究發(fā)現，孕婦泌尿生殖系統(tǒng)感染引起的發(fā)熱與右側梗阻性缺陷有關。與CHD相關的呼吸系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)感染多為病毒感染，如鼻病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒等。其致病機制與病毒影響細胞凋亡或經胎盤進入胎兒體內引起心血管畸形有關。由于引起發(fā)熱的病因多種多樣，各類研究結論亦不一致，其與CHD的關系尚需進一步研究。②TORCH等病原體感染：T指弓形蟲(TOX)，R指風疹病毒(RV)，C指巨細胞病毒(CMV)，H指單純皰疹病毒Ⅰ型或Ⅱ型(HSV Ⅰ或HSV Ⅱ)，O指其他病原體，如衣原體，這些病原體均可導致胎兒宮內及圍產期感染，繼而引起CHD。國內有研究發(fā)現，CHD患者心肌組織存在TORCH等病原體基因，表明孕期TORCH等病原體感染可誘發(fā)CHD。與CMV、RV、HSV IgM陽性相關的CHD為動脈導管未閉(PDA)、房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)、肺動脈狹窄及法樂四聯癥。van Beynum等[5]研究發(fā)現，CHD的發(fā)生與孕早期感染TOX、RV有關。孕早期感染TORCH等病原體可通過胎盤或產道感染胎兒或新生兒，繼而造成多系統(tǒng)、多器官損害。③HIV與梅毒感染：近年來與HIV、梅毒螺旋體感染相關的出生缺陷受到越來越多的關注[6]。感染HIV的孕婦可通過胎盤垂直感染胎兒，其胎兒CHD的發(fā)病率比正常孕婦高5～10倍。梅毒螺旋體有嚴重的致畸作用及胚胎毒性，可引起流產、死胎、先天畸形及新生兒死亡。國外已有研究證實，梅毒可通過胎盤感染胎兒，產生心臟毒性及致畸作用。由于缺乏大樣本人群研究，其致畸機制還有待進一步研究。

2.1.2 化學因素 ①職業(yè)化學污染：流行病學調查發(fā)現，母親孕早期暴露于農業(yè)生產中的除草劑、滅鼠劑或殺蟲劑，其胎兒發(fā)生大動脈轉位的風險明顯增加。荷蘭的一項病例對照研究發(fā)現，父親暴露于工業(yè)生產中的鄰苯二甲酸鹽或烷基酚酸類化合物亦可增加后代CHD的發(fā)病風險，如VSD、房室隔缺損及主動脈縮窄[7]。目前已證實，有機氯農藥(殺蟲劑、滅鼠劑)、有機溶劑(燃料、油漆、涂料)、房屋裝修有關的室內空氣污染物(甲醛、氨氣、苯及其化合物)均與CHD的發(fā)生有關[8～10]。這些研究均表明，職業(yè)化學污染可增加CHD的發(fā)生風險。②飲水污染：研究發(fā)現，飲水中有機污染物與心臟畸形呈正相關，如三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷、苯等。Nieuwenhuijsen等[11]研究證實，飲水中的三氯乙酸、三鹵甲烷可增加VSD的發(fā)生風險。二氯乙烯是合成聚氯乙烯和塑料的化學物質，其揮發(fā)性強，極易污染地下水，并可持續(xù)存在多年，是水源性胎兒心血管畸形的主要原因。飲水中的化學物質可影響分裂期的血管內皮細胞代謝，使其功能改變，繼而導致心血管畸形。孕期飲用有化學污染的水源，其胎兒CHD的發(fā)生風險明顯增加，進一步說明水中化學污染物與CHD的發(fā)生有關。③大氣污染：孕期暴露于大氣污染中，可致其胎兒早產、胎兒生長受限、低出生體重兒等不良妊娠結局[12～14]。Strickland等[15]研究發(fā)現，生活在空氣質量Ⅲ級及以上的妊娠3～7周孕婦，其胎兒CHD的發(fā)生風險明顯升高，如ASD、VSD、圓錐動脈干畸形及流出道狹窄，并且CHD的發(fā)生風險隨著空氣質量指數增加而增加。大氣污染致畸機制可能與氧化應激、毒素等直接作用有關。④環(huán)境重金屬污染：孕早期母體暴露于鉛、汞、鎘等重金屬污染物與胎兒心臟發(fā)育不全呈正相關[16]。嚴雙琴等[17]研究發(fā)現，我國重要鋼鐵生產基地的CHD患兒發(fā)病率明顯升高，其父母孕前半年多有鉛暴露史。其他重金屬亦有致畸作用，如砷等。重金屬致畸的機制可能與影響精子數量和質量有關。⑤吸煙與飲酒：Kuciene等[18]研究表明，母親孕期吸煙或被動吸煙可增加胎兒CHD的發(fā)生風險。吸煙可引起孕婦血中碳氧血紅蛋白升高，血紅蛋白攜帶及運輸氧氣的能力下降，可導致胎兒缺氧。孕期每日吸煙>25支者，其子代右側梗阻性畸形的發(fā)生風險明顯增加[19]。孕期定期飲酒可增加永存動脈干發(fā)生的風險，且其發(fā)生風險與飲酒頻率及飲酒量有關。Mateja等[20]研究發(fā)現，懷孕前3個月酗酒者可明顯增加胎兒心臟出生缺陷的風險，而當孕早期酗酒與吸煙同時存在時，胎兒心臟畸形的風險明顯增加[21]。

2.1.3 物理因素 ①噪聲：母親長期生活于嘈雜環(huán)境中，其胎兒CHD的發(fā)生風險明顯增加[3]。工作或生活環(huán)境的噪聲多為低頻噪聲，其頻率與人體內臟相近可引起內臟的共振，長期可造成慢性損傷使整個機體的狀態(tài)下降，這可能是子代CHD發(fā)病的主要原因。②輻射：Galloway等[21]研究證實，CHD的發(fā)生與放射線接觸有關。郭彥孜等[22]研究亦發(fā)現，孕早期接觸放射線為CHD發(fā)生的主要危險因素。③缺氧：國內有學者發(fā)現，隨著海拔升高，CHD的發(fā)病率明顯增加，以PDA為主。隨著海拔升高，孕婦低氧程度逐漸加重，動脈血氧含量降低，低氧肺動脈高壓持續(xù)存在，使得右心內壓力增加，這可能是高海拔地區(qū)PDA高發(fā)的主要原因[23]。

2.2 社會心理因素 ①不良的經濟生活條件：WHO估計，全球低收入國家、中等收入國家及高收入國家的出生缺陷發(fā)生率分別為6.42%、5.57%、4.72%。國內有學者調查發(fā)現，農村及偏遠地區(qū)CHD患者占69.57%，城市患者占30.43%。Patel等[24]研究表明，低收入母親的子代患CHD的風險為高收入母親的3.4倍，父親或母親失業(yè)均可增加CHD的發(fā)生風險。②文化程度：國外有學者研究發(fā)現，母親受教育程度與CHD的發(fā)病呈正相關，母親文化程度低者胎兒心臟出生缺陷的發(fā)生風險較高[25]。曲艷吉等[14]研究發(fā)現，孕婦教育程度低為左向右分流類CHD、肺動脈流出道梗阻類CHD及大動脈轉位發(fā)生的危險因素。而Patel等[24]研究認為，父母任何一方教育水平低均可增加子代CHD的發(fā)生風險。這與文化程度低的父母保健知識淡薄，很少進行孕前檢查和圍產咨詢有關。③近親婚配：WHO估計，人群中每個人攜帶6種左右隱性遺傳病的致病基因。在近親婚配時，夫婦兩人攜帶相同隱性致病基因的可能性很大，故其后代遺傳病的發(fā)病率明顯升高。UI Haq等[26]研究顯示，近親結婚者子代CHD的發(fā)生風險為非近親結婚者的2.3倍。Shieh等[27]等研究亦證實，親表兄妹結婚其CHD患兒的發(fā)病率明顯升高。④心理因素：Bolton等[28]研究表明，孕母精神心理狀況異常與后代心臟缺陷關系密切。孕期負性生活事件刺激對子代出生缺陷(如先天性唇、腭裂等)影響較大，且孕期負性生活事件數量越多，子代CHD的發(fā)生風險越高[22]。孕期負性事件可導致孕母植物神經和內分泌功能紊亂，釋放出某些神經介質及內分泌激素，影響胎兒某些組織和器官的發(fā)育，繼而影響胎兒的出生結局。

2.3 其他相關因素 ①疾?。耗壳耙炎C實，與CHD相關的疾病有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、超重和肥胖等[24,29]。糖尿病增加CHD的發(fā)生風險可能與糖尿病血管病變可影響胎盤血液循環(huán)，也可能與代謝過程中產生自由基及氧化應激有關。高同型半胱氨酸血癥對胚心有致畸作用，其機制可能為高濃度同型半胱氨酸使細胞處于高氧化應激狀態(tài)，損傷線粒體及核DNA，使基因表達產物發(fā)生改變、損害細胞膜、影響信號轉導通路、抑制DNA甲基化及改變基因表達引起多器官畸形。超重和肥胖為妊娠期糖尿病最重要的原因之一，可增加ASD、主動脈瓣及肺動脈瓣狹窄、左心發(fā)育不良綜合征等CHD的發(fā)生風險。此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎及苯丙酮尿癥等亦可能與CHD的發(fā)生有關。②藥物：抗生素(如紅霉素類、甲硝唑、磺胺類等)、神經精神病類藥物(如帕羅西汀)、抗癲癇和驚厥藥(如丙戊酸、苯妥英鈉、苯巴比妥等)均有致心臟畸形的報道[30～32]。近年研究發(fā)現，抗高血壓藥——β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑可能與子代CHD發(fā)生有關，但亦有研究認為其風險的增加與潛在的高血壓有關而非藥物，具體原因尚需進一步研究[33]。此外，非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥、口服抗凝劑以及一些避孕藥均與子代CHD的發(fā)生相關。③年齡因素：Csermely等[34]研究發(fā)現，孕母年齡<20歲或≥35歲均為CHD發(fā)生的危險因素，與母親高齡相關的心臟畸形為ASD、VSD、法樂四聯癥等，而三尖瓣閉鎖、完全性肺靜脈異位引流等與母親低齡有關。④不良生育史：主要指孕婦既往有自然流產、死胎、死產、生育出生缺陷兒等病史。與不良生育史相關的心臟畸形主要為左向右分流類CHD、先天性二尖瓣關閉不全或狹窄、單心室等[14]。⑤其他。如母親不孕癥史、運用輔助生殖技術等可能均與CHD的發(fā)病有關[35]。

綜上所述，CHD的病因錯綜復雜，涉及遺傳因素、環(huán)境因素及遺傳因素-環(huán)境因素相互作用，特別是環(huán)境相關因素眾多，并且隨著社會的發(fā)展，環(huán)境相關因素亦隨之變化。今后應開展大規(guī)模人群前瞻性調查及民族文化背景、醫(yī)療保健差異下CHD的危險因素研究，對一些暴露指標進行量化及對體內暴露水平進行檢測分析，并對具體的某種類型CHD相關因素進行研究，多學科不斷深入探討，從而發(fā)現新的病因及危險因素，提出針對性的預防措施。

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云南省衛(wèi)生科技計劃項目(2014NS135)。

彭云珠(E-mail: pengyunzhu0308@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.036

R541.1

A

1002-266X(2017)08-0109-04

2016-10-12)